II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Gastroenterologie 2014 / 2015
Roland M. Schmid, II. Med. Klinik & Poliklinik, Klinikum rechts der IsarTU München
Bayerischer Internisten Kongress 18.10.2015
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
GERD
Hepatitis C
Pankreaskarzinom
Checkpoint Inhibition
Gastroenterologie
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
GERD
Hepatitis C
Pankreaskarzinom
Checkpoint Inhibition
Gastroenterologie
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Therapie der GERD
Wie häufig ist Therapieversagen ?
Therapeutische Lücke
Antireflux-OP
guter PPI-Effekt
65 – 70 % 5 %25 – 30 %
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
kein Ansprechen(Symptome u./od.
Endoskopie)
Definition
Therapierefraktäre Refluxbeschwerden
PPI-Therapie(4)-8 Wo
Beschwerde-freiheit
Symptom-durchbrüche
PPI-refraktäre GERD
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Effektivität der PPI-Therapie in kontrollierten Studien
Kahrilas PJ et al Neurogastroenterol Motil 2015
30 %40 %
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Verlängerung der Therapiedauer
Dosissteigerung des PPI
Wechsel des PPI
Verbesserung des Einnahmemodus/Compliance
Modifikation der PPI-Therapie
Koop et al, S2k-Leitlinie Gastroösophageale Refluxkrankheit, Z Gaastroenterol 2014
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Anamnese
Stufenbiopsie Ösophagus
Manometrie
Langzeit-pH-Metrie (24 oder 48 h)
pH-Impedanz-Messung
Weiterführende Diagnostik bei therapierefraktärenRefluxbeschwerden
Koop et al, S2k-Leitlinie Gastroösophageale Refluxkrankheit, Z Gaastroenterol 2014
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Persistierende Refluxbeschwerden: Algorithmus
Komorbidität?(Psyche, RDS)
persistierendes Sodbrennennach 4-8 Wo. PPI 1x tgl.
weitereDiagnostik
Verbesserung ComplianceOptimierte Einnahme
Doppeldosis PPI (1-0-1)8 Wo.
empirischeTherapie
Impedanz-pHMonitoring
GERDnicht gesichertGERD gesichert
Versagenanderer PPI
8 Wo.
Versagen
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Nicht saurer Reflux
pH-Impedanzmessung bei PPI-refraktären NERD-Patienten(n=60)
Khan et al J Neurogastroenterol Motil 2014
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Persistierende Refluxbeschwerden: Algorithmus
Impedanz-pHMonitoring
EmpirischeTherapie
Sodbrennen
OptimierungPPI-Therapie
dominatesSymptom
TADSSRI
Antireflux-OP
OptimierungPPI-Therapie
Regurgitation
+ H2-Blockerzur Nacht
TADSSRI
+ H2-Blockerzur Nacht
negativ
schwachSaurerReflux
Säure-reflux
TAD: trizyklische AntidepressivaSSRI: Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Postprandialer Reflux “Acid Pocket”
Reflux bei axialerHiatushernie
Kahrilas PJ et al Am J Gastroenterol 2015
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Postprandialer Reflux “Acid Pocket”
Ösophagus
Magen
Ösophagus
Magen
pH 2
pH 4
pH 6
pH 8
Kahrilas PJ et al Am J Gastroenterol 2015
Acid Pocket
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Antacida versus Alginat bei postprandialem Reflux
doppelblind, cross-over, n=14
De Ruigh A et al Aliment Pharmacol Ther 2014
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
25 bis 30 % der Patienten mit GERD sprechen nur unzureichend
auf PPIs an.
Zunächst sollte die PPI Therapie optimiert werden.
Die Mehrzahl der PPI-refraktären NERD-Patienten haben einen
nicht sauren Reflux.
Bei nicht saurem Reflux kann eine empirische Therapie erfolgen.
Der postprandiale Reflux wird durch das “Acid Pocket”
vermittelt und kann mit Alginat behandelt werden.
Fazit – GERD
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
GERD
Hepatitis C
Pankreaskarzinom
Checkpoint Inhibition
Gastroenterologie
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Esteban JI et al 2008
Hepatitis C – Inzidenz in Europa
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
alle Patienten mit Hepatitis C
alle Patienten mit fortgeschrittenen Lebererkrankungen
alle Patienten mit Leberzirrhose (dringlich!)
auch Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose
Genotyp ?
Fibrose-/Zirrhose-Stadium ?
Viral load ?
Hepatitis C – Indikation zur antiviralen Therapie
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Hepatitis C Genotyp 1 - Ledipasvir + Sofosbuvir für
12 oder 24 Wo. bei nicht vorbehandelter Hepatitis C (ION-1)
hohe SVR Raten bei G1 ohne Zirrhose nach 8 Wo.
kein zusätzlicher Benefit durch RBV oder 12 Wo.
99 % 97 % 98 % 99 %
12 Wo 12 Wo 24 Wo 24 Wo
Afdhal N et al NEJM 2014
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Hepatitis C Genotyp 1 - Ledipasvir + Sofosbuvir für
12 oder 24 Wo. bei vorbehandelter Hepatitis C (ION-2)
hohe SVR Raten bei G1 bei vorbehandelten Patienten
(PegIFN+RBV vs. PI+PegIFN+RBV)
94 % 96 % 99 % 99 %
12 Wo 12 Wo 24 Wo 24 Wo
Afdhal N et al NEJM 2014
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Hepatitis C Genotyp 1 - Ledipasvir + Sofosbuvir für
8 oder 12 Wo. bei Hepatitis C ohne Zirrhose (ION-3)
hohe SVR Raten bei G1 ohne Zirrhose nach 8 Wo.
kein zusätzlicher Benefit durch RBV oder 12 Wo. Therapiedauer
94 % 93 % 95 %
8 Wo 8 Wo 12 Wo
Kowdley KV et al NEJM 2014
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Hepatitis C Genotyp 3
12 Wochen Kombination Daclatasvir + Sofosbovir
DCV + SOF für 12 Wo in G3 ist Therapie der Wahl ohne Zirrhose
63 % SVR bei Zirrhose ist unzureichend
Nelson DR et al Hepatology 2015
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Bei allen Patienten mit Hepatitis C sollte eine antivirale Therapie
erwogen werden.
Die SVR Raten liegen bis auf Genotyp 3 mit Zirrhose bei weit
über 90%.
Nebenwirkungen Grad 3 und 4 werden nicht beobachtet.
Die Wahl der Kombinationstherapie richtet sich nach dem
Genotyp.
Die Dauer der Therapie richtet sich nach dem Fibrose-
/Zirrhosegrad (24 Wo).
Fazit – Hepatitis C
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
GERD
Hepatitis C
Pankreaskarzinom
Checkpoint Inhibition
Gastroenterologie
II. Medizinische Klinik und PoliklinikII. Medizinische Klinik und Poliklinik
Pancreatic Cancer Action Network Report 2012 & Rahib et al. 2014
#2
Krebs-bedingte Todesfälle im Jahr 2030
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Katz et al Ann Surg Oncol 2013
SMV > 180o SMA < 180o
CHAcircumferentialinterface
Resektabiliät beim Pankreaskarzinom
II. Medizinische Klinik und PoliklinikII. Medizinische Klinik und Poliklinik
Gemcitabine
RR PFS OS
5-10% 2-3 months 6 months
FOLFIRINOX 11 months6 months30%
Gemcitabine+
nab-paclitaxel8.5 months5.5 months23%
Burris et al., 1997
Conroy et al., 2011
von Hoff et al., 2013
Ansprechen auf Chemotherapie
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Petrelli et al Pancreas 44: 515-521, 2015
FOLFIRINOX neoadjuvant – Meta-Analyse
n=253, 43 % reseziert und davon 85% R0; grenzwertigresektabel: 63,5 % RO; local irresektabel: 22,5 % R0
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Komplettes Ansprechen auf FOLFIRINOX
Waddell, N. et al Nature 518: 495-501, 2015
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Globale Genveränderungen beim Pankeaskarzinom
Waddell, N. et al Nature 518: 495-501, 2015
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
BRCA-1/2 Mutationen in instabilem Genom beimPankreaskarzinom
Waddell, N. et al Nature 518: 495-501, 2015
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Biomarker für Defekte für DNA Instabilität
instabilesGenom
biallelischeBRCA-1/2 Inaktivierung
Mutations-Signaturfür BRCA-1/2
Waddell, N. et al Nature 518: 495-501, 2015
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
”informativer Patient”
Waddell, N. et al Nature 518: 495-501, 2015
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Präklinische Testung
genomisch instabil genomisch stabil
Waddell, N. et al Nature 518: 495-501, 2015
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Keine dominanten Zielstrukturen für “targeted Therapie”beim Pankreaskarzinom (KRAS, p16, p53, SMAD4 sind nichtdruggable)
Cowley MJ et al J Hepatobiliary Pancreat Sci 2013 May 10. [Epub ahead of print]
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Durch Mutationsanalysen wurden keine singulären
therapeutischen Zielstrukturen beim Pankreaskarzinom
identifiziert.
Unter FOLFIRINOX gibt es „komplette Responder“.
Ansprechen auf Platin-haltige Therapie ist assoziiert mit
instabilem Genom, einer BRACA1/2 Mutations-Signatur und
BRACA1/2 Mutationen.
Präklinische Modelle (PDX) korrelieren mit klinischen
Ansprechen auf Platin-haltige Therapie .
Fazit – Pankreaskarzinom
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
GERD
Hepatitis C
Pankreaskarzinom
Checkpoint Inhibition
Gastroenterologie
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Lynch Syndrom (HNPCC) – erblicher Darmkrebs ohne Polyposis
autosomal-dominant deutlich erhöhtes Risiko für verschiedene
Tumoren (Kolon- und Endometriumkarzinome) jeder 500. Bürger trägt eine pathogene
Mutation etwa 2 bis 3 Prozent aller Kolonkarzinome
Aldred Warthin 1895
Henry Lynch 1962
Family G, Archives of Internal Medicine in 1966
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Mismatch Reparatur Defekt – Mikrosatelliten Instabilität (MSI)
hypermethyliert beisporadischem Mismatch Reparatur Defekt
Boland, C.R. and Goel, A. Gastroenterology 138:2073-2087, 2010; Kinzler, K.W. and Vogelstein, B. Cell 87: 159-170, 1996
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Mikrosatellitenstabilität in ca. 15 % der Fälle der KRK-Fälle
SporadischesKolonkarzinom 70-80%
erhöhtes familiäresRisiko 10 – 30%
Hamartöse PolyposisSyndrome <0,1%
HNPCC 2% - 3%
FAP <1%
Mismatch Reparatur Defekt – Mikrosatelliten Instabilität (MSI)
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Kolonkarzinom – MSI
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Immune-Checkpoint-Inhibitor Therapie (CTLA-4 Blockade)bei hypermutierten Tumoren mit Neoantigenen (Melanom)
Snyder, A. New Engl. J. Med. 371: 2189-2199, 2014
﹥100 Mutationen
100 Mutationen
anti-PD-1
anti-CTLA-4
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Le et al, NEJM, 2015
Genomische Instabilität – MSI
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Le et al, NEJM, 2015
Immune Checkpoint Inhibition bei MMR Defizienz
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Le et al, NEJM, 2015
Immune Checkpoint Inhibition bei MMR Defizienz
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Subtypen des Magenkarzinoms nach Lokalisation
The Cancer Genome Atlas Research Network Nature 513: 202-209, 2014
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
EBV-CIMP(hypermethyliert) – MSI(hypermutiert) –GS(stabil) – CIN (chromosomale Instabilität)
The Cancer Genome Atlas Research Network Nature 513: 202-209, 2014
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Subtypisierung des MagenkarzinomsLauren-Klassifikation – Lokalisation – Geschlecht – Alter
The Cancer Genome Atlas Research Network Nature 513: 202-209, 2014
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Genomische Instabilität und Mutationen in Malignomen
The Cancer Genome Atlas Network, Nature 2012
Neoantigene
hä
ufig
Magen Kolon/Rektum
ÖsophagusPankreas Leber
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Mikrosatelliteninstabilität ist Ausdruck eines MMR-Defekts.
MMR-Defekt führt zur Expressionen von Neoantigenen.
Mikrosatelliteninstabilität in Kolonkarzinomen erhöht die
Immunogenität im Tumor.
Checkpoint Inhibitoren steigern sehr wahrscheinlich die
tumorspezifische Immunantwort.
Mikrosatelliten-instabile Tumoren sind im besonderen Maße
geeignet für Checkpoint-Inhibitoren.
Möglicherweise sind Subtypen des Magenkarzinoms geeignet
für die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren.
Künftige Studien müssen die Heterogenität des Malignome
prospektiv evaluieren.
Fazit – Checkpoint Inhibition
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!