Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Direktor: Prof. Dr. A. Paul
Fuat H. Saner
Pathophysiologie der Cholangiopathie des Kritisch Kranken Patienten
Titel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Patient mit rezidivierenden septischen Episoden
Bilirubin: 8 mg/dl
GGT: 300 U/L
AP: 350
ALT/AST: 104/120 U/L
Titel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Ursache für Cholestase (stationäre Patienten, 33% Intensivpat.)
0
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22 %
Whitehead, Gut 2001, 48: 409
Titel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Leberdysfunktion und Überleben
Kramer, Crit Care Med 2007; 35: 1099-1104)
Früher Anstieg des Bilirubins ist ein unabhängiger Risikofaktor für Mortalität
Titel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Cholestatic parameters
Bile duct
Cholangiocyte/ Hepatocyt
N
Enzyme location
AP
g-GT
Bilirubin
Transaminases
AST ALT
Synthesis parameter
PT (Factors II,VII,IX, X)
Albumin ChE
GLDH
GS
Mikroskopie der Leber
Anatomie sowie Lokalisation der Leberenzyme
Titel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Leberversagen ist nicht gleich Leberversagen
Leberdysfunktion
Akutes Leberversagen
Paracetamol
Akute HAV/HBV/HEV
Pilzintox.
CholestatischeLeberdysfunktion
Acute-on-chronicLeberversagen
DekompensierteLeberzirrhose
Titel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Hepatobiliäres Transportsystem physiologisch
Galle
MDR1
MRP2
MDR3
NTCP
OATP
BSEP
MRP3 MRP4Port
ale
Zirkula
tion
Systemische Zirkulation
HepatozytHepatozyt
CYP7A1
Neusynthese
Gallensäuren
NTCP: Na+ Taurocholate co-transporting polypeptide
OATP: Organic anion transporting polypeptide
MDR: Multi-drug resistant protein
BSEP: Bile salt export pump
MRP: Multidrug resistance-associated protein
VDRRXRPXRαFXR
Regulation Galleproduktion
Zellkern
CAR
Trauner et al. J Clin Gastroenterol, 39, S111-S124
Trauner et al. , NEJM, 337, 1998, 1217-1227
FXR: Farnesoid X receptor
RXR: Retinoid receptor alpha
PXR: Pregnane X receptor
CAS: Consitutive androne receptor
VDR: vitamin D receptor
Titel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Verändertes Hepatobiliäres Transportsystem während der Intensivtherapie
Galle
MDR1
MRP2
MDR3
NTCP
OATP
BSEP
Port
ale
Zirkula
tion
Systemische Zirkulation
HepatozytHepatozyt
CYP7A1
Neusynthese
Gallensäuren
NTCP: Na+ Taurocholate co-transporting polypeptide
OATP: Organic anion transporting polypeptide
MDR: Multi-drug resistant protein
BSEP: Bile salt export pump
MRP: Multidrug resistance-associated protein
VDR
RXRPXRαFXR
Modifizierte Galleregulation bei Intensivpat.
Zellkern
CAR
Trauner et al. J Clin Gastroenterol, 39, 2005, S111-S124
Trauner et al. , NEJM, 337, 1998, 1217-1227
MRP3 MRP4
Bilirubinstase - Anschoppung PMN Granulozyten - Hypoperfusion
FXR: Farnesoid X receptor
RXR: Retinoid receptor alpha
PXR: Pregnane X receptor
CAS: Consitutive androne receptor
VDR: vitamin D receptor
Titel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Sepsis assoziierte Cholestase: mögliche Pathomechanismen
Inflamm. Cholestase
Zytokine/Inflammation
Sepsis
Intrahep.
Kleine Gallenwege
GallenwegsveränderungDuktopenie (VBDS)
Intra- und extrahep.
GallenwegeRezidivierende Sepsis
=> Sec. Scleros. Cholangitis
Whitehead, Gut, 2001, 48:409/Trauner J Clin Gastro 2005; 39:S111
•Herunterregulation des Transportsystems
•Verlust der tight junction
•Einschränkung der Signalkaskaden
•Verlust der Zytoskeleton
TNF
IL-6
IL-8
NO
GS
BSEP
MRP3
GS
V. centralis
Titel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Leberdysfunktion und Phospatidylinositol-3-Kinase
Signalkaskade in der frühen Phase der Sepsis
Bauer et al. Curr. Opin Crit Care, 2013, 19 , 123-127
Titel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Leberdysfunktion und Phospatidylinositol-3-Kinase
Signalkaskade in der frühen Phase der Sepsis
Vergleich: wilde-type Mäuse vs. PIK3-Y depletierte Knock-out Mäuse
Narkose, Anlage eine ZVK/arteriellen Katheters => Erlangen Bewusstsein
Induktion einer kotigen Peritonitis 24 h später
Recknagel, Bauer Plos Medicine 2012 e1001338, doi10.1371
Titel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Sepsis und Cholestase
Titel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Triggermechanismen für die sek. sleros. Cholangitis
Leonhardt, Crit Care 2015, 19:131
N = 2633 Patienten
N = 16 Pat SSCAnalyse von 19
potenziellen Risikofaktoren
alle in Berlin Charité zur LTX von 11/1990-5/2011
gelisteten Patienten
Titel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Sepsis, Leber und Mikrozirkulation
Hiltebrand, Crit Care Med 2000, 28: 3233
Titel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Sepsis, Leber und Mikrozirkulation
Hiltebrand, Crit Care Med 2000, 28: 3233
Blutversorgung der Gallenwege
ausschließlich über die A. Hepatica
=> anfällig für Ischämie/Reperfusion
Titel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Sekundär Sklerosierende Cholangitis
Histologische Bilder
Ruemmele, Nat Rev Gastro 2009
Titel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Ikterus auf der ICU
(Bilirubin 5- 10 mg/dL)
Bilirubin isoliert
Nicht-konjugiertes Bili
Cholestatisch
Konj. Bili, AP>ALT
Hepatisch
ALT > AP
Chronische Lebererkrankung?
Hautzeichen?
Hämolyse
Hämatom in Res.
M. Gilbert
Bakt. Infektion
Sepsis
TPE
medikamentös
Steine
Cholangitis
Cholecystitis
Pancreatits
Ultraschall
mechanisch
Ischämie
Viral
Hep. A,B;C,E
EBV, HSV,CMV
Nicht-mechanisch
Akut-auf-chronisch
Bilirubin
AST/ALT
AP/γ GT
Titel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Verlauf der Laborwerte bei Urosepsis
0
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100
150
200
250
300
350
400
450
1 5 10 15 20 30
Tage nach Sepsisbeginn
Bilirubin (µmol/L)
AP (U/L)
ALT (U/L)
Pirovino, Gastroenterology 1989;96:1589
Begin
n d
er
Sepsis
Erf
olg
reic
he T
hera
pie
Titel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Ischämische Hepatitis (Herzinsuffizienz)
• Exzessiver Anstieg von AST/ALT
• Rasche Besserung nach
Hämodynamischer Stabilisierung
• Bilirubin initial nur minimal
verändert
• Sofortige
Syntheseverschlechterung
(Quick)
• Histologie: Zone 3 Nekrosen
•Kardiogener Schock
•Rascher Enzymanstieg auf 20-fache innerhalb 1 Tag
Titel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Ursachen der Cholestase
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mb
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22 %
Whitehead, Gut 2001, 48: 409
Meier, Eur Clin Pharmacol 2005, 129: 512
Chalasani, Gastroenterology, 2008, 135: 1924
6 %
Med.-induz. Cholestase
selten: 1:10.000 –
100.000
Meist reversibel
N = 4209 => 57 DILI (0.14%)
Titel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Schädigung meist Hepatozellulär oder gemischt
N = 4209 => 57 DILI (0.14%)
Meier et al. Eur Clin Pharmacol 2005: 129, 512
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Zah
l d
er
Fälle
Cholestatisch
Gemischt
Hepatozellulär
Titel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Zusammenfassung
Ko
nze
ntr
ation
Bili
rub
in/G
alle
säu
re im
Se
rum
Intensivaufenthalt
Titel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Acute liver failure (5%)
chronic liver failure (95%)
inpatient
Time
Live
r fu
nct
ion
Acute decompensation
Intensive care
livercoma
LeberversagenLive
r reco
very
Multi-organ failure
cirrhosis
Courtesy Prof. Dr. H.H. Schmidt
Titel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Laborwerte bei Sepsis-assozierter Cholestase
Trauner et al., NEJM, 339. 17: 1217
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6
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8
9
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Bilirubin AP ALT AST
Increasefrombaselin
e
Titel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
Cholestase
Cholestase and extrahepatische
Bakterielle Infektionen
Sepsistherapie assoziierter Leberschaden
Divertikulitis
Peritonitis
Pneumonie
Urosepsis
Endokarditis
Haut- und
Weichteilinfektionen
TPN
Medikamente
Transfusion
Ischämie, Rechtsherzversagen
Sepsis-assoziierte Cholestase
Trauner, J Clin Gastro 2005, 39: S 111