Elisabeth Binder
Max Planck Institute of Psychiatry
Department of Translational Research in Psychiatry
Epigenetik, Prävention und frühe Risikoerkennung
Angaben über Beziehungen zur Industrie und
gewinnorientierten InstitutionenIch erkläre hiermit, dass ich geschäftliche, persönliche und/oder
materielle Interessenbeziehungen zu den folgenden
Industrieunternehmen, privaten gewinnorientierten Institutionen (wie
Privatkliniken, Verlage, Psychotherapieinstitute u.a.m.) unterhalten
habe oder gegenwärtig unterhalte, welche bezüglich dem von mir
hier vorgetragenen Thema relevant sind:
None
Renseignements concernant les relations avec
l'industrieJe déclare par la présente avoir entretenu ou entretenir
actuellement des relations commerciales, personnelles et
matérielles susceptibles de compromettre mon indépendance par
rapport au sujet que je m’apprête à traiter ici.
Nom de l’entreprise // type de relation: None
Information on relations to companies and
privately owned institutionsI hereby declare, that I have the following business or personal
relations to (industrial) companies or privately owned institutions,
who are relevant to the content of the presentation presented today:
Name of company // Relation type: None
Risiko Faktoren für psychiatrische
Erkrankungen
Genetik Gen x Umwelt
Interaktionen
Umwelt
Depression
PTSD
PGC MDD Molecular Psychiatry 2012
• Mega-Analyse von Genom-weiten Assozationsstudien– 9,240 MDD Fälle und 9,519 Kontrollen
• Kein Single Nucleotide Polymorphismus (SNP) mitGenom-weiter Signifikanz
Genomweite Assoziationsstudien?
Mehr Fälle oder andere Strategie?
Adapted from Visscher et al., Am J Hum Genetics 2012
# o
f G
WA
S h
its
# of cases
100
1
10
1000 10,000 100,000
Schizophrenia
38,000 cases
128 hits
Major depression
?17,000 cases
0 hits
Mehr Fälle oder andere Strategie?
Adapted from Visscher et al., Am J Hum Genetics 2012
# o
f G
WA
S h
its
# of cases
100
1
10
1000 10,000 100,000
Schizophrenia
38,000 cases
128 hits
Major depression
120,000 cases
17 hitsHyde et al., 2016
25
F(3,472)=37, p<.00001
0
5
10
15
20
1 2 3 4
Level of Childhood Abuse
Be
ck
Dep
ress
ion
In
ve
nto
ry
Child abuse and depression
Starker Risikofaktor:
Trauma in Kindheit
0
5
10
15
20
25
1st quartile 2nd quartile 3rd quartile 4st quartile
number of adult trauma
Be
ck
Dep
ress
ion
In
ve
nto
ry
no childabuse
child abuse
adult trauma: p < 0.0001child abuse: p < 0.0001
Child abuse, adult trauma and depression
Bradley&Binder Arch. Gen. Psych. 2008
disorder
Zeit
Sym
pto
me
Trauma Kindheit
Langzeit Einbettung von Risiko
Frühe Erfahrung und Epigenetik
DNA Methylierung
Histon Veränderungen
Non-coding RNAs
groups.mcr.umcutrecht.nl
- Erfahrung/Umwelt
– Ändert Gentranskription
– Langzeit Effekte via Epigenetik
Tomazou et al., 2010
Individuelle Unterschiede im Risiko
Early trauma
Genetisch/epigenetische Faktoren beeinflussen Langzeit
Effekte von Trauma
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
no child abuse 1 type 2 types 3 types
% lif
eti
me M
DD
Lifetime MDD Yes
Lifetime MDD No
11
Systeme die die Antwort auf die Umwelt vermitteln
= Stress Hormon System
Negative
feedback
Genetische und epigenetische Faktoren die die Antwort auf Stress verändern
Faktoren die das Risiko für psychiatrische Erkrankungen verändern?
12
Molekulare Verknüfung von Genetik und
Umwelt
STRESS
GRE
enhancer promoter
GRE
Cofactors
GR
GRE
enhancer promoter
GRE
interaction
Genetic variation
Genetic variation
GR
SNPs Effekte von GR
GR abhängige DNA Demethylierung
Nadine Provençal 13
Stress und Krankheits Risiko
G x E
E x E
Health
Disease
Stress
3‘5‘
GRE GREGRE GREGRE
Glucocorticoid response elements in FKBP5
AAAAA
Ultrashort
negative
feedback on GR
sensitivity
GR GR
hsp90
GR GR
hsp90
FKBP4
cortisol
dynein
GR GR
hsp90
rs1360780 T allele increases
TATA-Box BP binding
GR stimulated FKBP5 transcription
Binder et al,. 2004, Klengel et al,. 2013, Menke et al,. 2013
Genvarianten ändern FKBP5/GR Interaktion
rs1360780 und die negative Rückkopplung der
Stress Hormone Achse
adrenal gland
CRH
ACTH
cortisol
CRH
Mehr FKBP5 Induktion = mehr GR Resistenz = weniger negatives Feedback =
höhere Kortisol Spiegel
Binder Nat. Genet. 2004, Binder JAMA 2008, Klengel et a., Nat Neurosc. 2013, Ising 2008, Luijk 2010
baseline stimulation feedback
rs1360780 GA/AA
FK
BP
5 levels
cort
isol
FK
BP
5 levels
cort
isol
STRESSOR
rs1360780 GG
FKBP5 und Psychosozialer Stress
Genotyp mit starker mRNA Induktion = längeren Kortisol Antwort
Buchmann et al., Eur. Neuropsychopharmacology 2014
GR GR
hsp90
GR GR
hsp90
FKBP5 SNP and Bias für Bedrohung
Fani et al,. JAMA Psychiatry 2013
rs1360780 A/T = Bias für Bedrohung rs1360780 A/T = vermehrte
Hippocampus Aktivität
• FKBP5 SNPs
– ändern mRNA Induktion nach Stress
– Stresshormonantwort
– Wahrnehmung und Erinnerung von
Bedrohung/negativen Stimuli
• Effekte auf Risiko für psychiatrische
Erkankungen nach Kindheitstrauma?
FKBP5 Genotyp ändert Risiko für psychiatrische
Erkrankungen nach Trauma in der Kindheit
Binder&Bradley Jama 2008, Klengel et al., Nat.Neuroscience 2013.
Sym
pto
mau
sprä
gun
g
GR GR
hsp90
GR GR
hsp90
Kein
Trauma
Ein
Trauma
Zwei
Traumata
0
10
20
30
40
No Abuse 1 Type Child
Abuse
2 Types
Child Abuse
AA
AG
GG
Sym
pto
mau
sprä
gun
g
Kein
Trauma
Ein
Trauma
Zwei
Traumata
Kein genetischer Haupteffekt aber Interaktion mit
Trauma in der Kindheit
FKBP5 und Interaktion mit Trauma in Kindheit: N > 14,000
+ (adult) + (child) -
Depression 6 studies
N = 5551
3 studies
N = 1584
1 study
N = 1037
Appel et al,. 2011, Zimmermann et
al., 2011, Dackis et al.,2012;
VanZomeren-Dohm et al. 2015;
Kohrt et al,. 2015, Scheuer et al,.
2015, Comasco et l., 2015,
VanZomeren-Dohm et al, 2015
PTSD 4 studies
N = 4800
3 studies
(dissociation),
N =1083
PTG
N = 204
Binder et al,. 2008,
Xie et el., 2010; Klengel et al., 2013,
Boscarino et al,., 2012; Dunn et el,.
2014, Koenen et al,. 2005, Comasco
et al., 2015
Suicide attempts 1 study/N = 427 Roy et al,. 2010
Psychosis 1 study/N = 410 Collip et al,. 2013
Aggression 1 study/N = 411 Bevilacqua et al, 2012
Physical health 1 study/N = 527 Lessard et al, 2014
Drug abuse 1 study/N = 326 Handley et al., 2015
Working memory 1 study/N = 250 Lovallo et al., 2015
Keine Interaktion mit Trauma im
Erwachsenen Alter
0
10
20
30
40
no
adult trauma
one
adult trauma
Two
or more
PT
SD
sym
pto
m s
everity
(m
PS
S)
TTTCCC
Aber Genotyp verändert Kortisol Antwort
GR GR
hsp90
GR GR
hsp90
Molekulare Verknüpfung von Genetik und
Umwelt
GRE
MM M
mRNA
M
GR GR
hsp90
DNA De-methylierung
FKBP5 SNPs x Trauma Kindheit
DNA Demethylierung von FKBP5 GRE
Blut
Trauma + FKBP5 Risiko=
Demethylierung von GRE
No trauma - FKBP5 protective alleleNo trauma - FKBP5 risk alleleTrauma - FKBP5 protective alleleTrauma - FKBP5 risk allele
0
20
40
60
80
100
% D
NA
me
thyla
tio
n
**
** *
Intron 7 GRE CpGs
untreatedvehicledexamethason
e
0
20
40
60
80
100
% D
NA
me
thly
atio
n
**
***
Intron 7 GRE CpGs
Humanen Hippocampus
Progenitor Zelen
GR Aktivierung=
Demethylierung von GRE
Klengel et al,. Nature Neurosciences. 2013
genetic
Klengel & Binder NPP 2014
Klengel et al. Nature NS 2013
Yehuda et al, Biol. Psych. 2015
resilience risk
enviro
nm
ent
Genetische und epigenetische Enthemmung von
FKBP5
„FKBP5 disinhibition disorder“
time
sym
pto
ms
FKBP5
genotype
Adversity
Hippocampus
amygdala
FKBP5 Antagonist
Gassen et al. 2014 PlosMed; Gassen et al. 2015 MolPsych; Gassen et al,. 2015 Science Sign.; Blair et al 2013 JCI; Klengel et al,. 2013 Nature
Neuroscience; Fani et al., JAMA Psych. 2013; NPP 2014; Kohrt et al., 2015; Gaali et al,. 2015 Nature Chemical Biology; etc...
FKBP5 Antagonisten?
Neue Psychopharmaka?
Felix Hausch
Gaali und Kirschner et al Nat. Biol Chem 2015
FKBP5 Antagonisten im Tiermodell
Hemmung von FKBP5 führt zu weniger Angst und erhöht die Fähigkeit
mit Stress umzugehen
Neue Behandlungsstrategien?
GR GR
hsp90
Biomarker
Stress beeinflusst die Gesundheit
ein Leben lang
Maternal stressMaternal depressionExposure to GC
Child abuse trauma Chronic stress
Psychiatrische Erkrankung
Internistische Erkrankung
Veränderter Tonus Glucokortikoide
Hippocampus und Stress
Scharf, PLoS One. 2011
VEH
DEX
Fani et al., 2014 and 2013;
Pagliaccio et al., 2013 ; Grabe et al., 2016
FKBP5 höchste Expression
im HippocampusFKBP5 SNPs assoziiert mit
Hippocampus Volumen und
Konnektivität
Nadine Provençal 31
• Model:
• Human
• Neuronal
Zell Model für langanhaltende Effekte von
Glucokortikoiden im Hippocampus
Multipotent human hippocampal
progenitor cells (HPCs)
Anacker et al., Neuropsychopharmacology, 2011
Supplementary Figure 3
TuJ1/SYP/Hoechst
TuJ1/SYP/Hoechst
SYP/Hoechst
Homer1/Hoechst MAP2/Homer1/Hoechst
a. b.
c.
d.
e.
f.
TuJ1/SYP/Hoechst
Prox1/HoechstProx1
g. h.
Supplementary Figure 3
TuJ1/SYP/Hoechst
TuJ1/SYP/Hoechst
SYP/Hoechst
Homer1/Hoechst MAP2/Homer1/Hoechst
a. b.
c.
d.
e.
f.
TuJ1/SYP/Hoechst
Prox1/HoechstProx1
g. h.
HPCs differenzieren in
hippocampale Neuronen
und exprimieren
synaptische Marker
Nadine Provencal
Nadine Provençal 32
• Model:
• Neuronal
• Human
• Glucokortikoid Effekte
• HPCs Genexpressions
Profil wie Expression in
Schwangerschaftswoche
16-21
Multipotent human hippocampal
progenitor cells (HPCs)
Zell Model für langanhaltende Effekte von
Glucokortikoiden im Hippocampus
33
Glucokortikoid Behandlung in humanen
hippocampalen Progenitor Zellen (HPCs)
Proliferation and differentiation
Proliferation and differentiation
+ 20 days of washout
10 days post pro. and diff.
+ 20 days of washout
Proliferation
+ bFGF, + EGF and + 4-OHTpro
3d
pro
3d
diff
7d
pro
3d
diff
7d
post-
pro/diff
10d
Dexamethasone
Harvest and extract DNA
and RNA
Illumina 450k methylation
Illumina HT12v4 gene expression
34
Lang-anhaltenden GR-induzierte Demethylierung
pro
Pro
pro diff
Pro/diff
pro diff
Pro/diff, 20d washout
229018239125
CpGs methylation
2555
6423
292
Closest gene
name
Regulatory
region Location MethylationSMOX Enhancer intronic
CLUAP1 NA UTR3
MRPS28/HEY1 Enhancer intergenic
SNORD116-2 NA upstream (TSS)
NR1D2 Enhancer exonic
LOC644838, MEIS1 Enhancer intergenic
LINC00704, KLF6 Enhancer intergenic
RGMA, MCTP2 Enhancer intergenic
FAM73A Enhancer intronic
ELK3 NA intronic
DKFZp686O1327 Enhancer ncRNA_intronic
RNU6-66P DHS ncRNA_intronic
ANAPC16, DDIT4 Enhancer intergenic
ATP2B4, OPTC Enhancer intergenic
FKBP5 Enhancer exonic
TPD52L1 Enhancer intronic
TEAD1 Enhancer intronic
LRP1 Enhancer intronic
RAMP1 NA intronic
LINC00330, NUFIP1 Enhancer intergenic
FAM150B, TMEM18 NA intergenic
TM4SF1 DHS upstream (TSS)
KIAA1217 Enhancer intronic (TSS)
LTBR, SCNN1A Enhancer intronic (TSS)
STAC3 Enhancer intronic FC > 5%
35
FKBP5 Genexpression und Methylierung
Vehicle
Dexamethasone
0
2
4
6
8
10
12
14
Prol Pro/diff Pro/diff+20D
washout
Postpro/diff
+20Dwashout
Gene expression
No
rmal
ize
d p
rob
e in
ten
sity
******
*** q<0.001, ** q<0.01, * q<0.05, # q<0.1
DNA Methylierung in FKBP5 programiert zukünftige Stressantwort?
0
10
20
30
40
50
60 cg14284211
***
#
Methylation Intron 5
#
***
% M
eth
ylat
ion
Prol Pro/diff Pro/diff
+20D
washout
Post pro/
diff +20D
washout
GRE
450K
CpG
Intron 7 Intron 5Intron 6Chr6
Nadine Provençal 36
Priming der zellulären Stressantwort
GREGRE
GREGRE
Stress
GRE
cStress
Stress
Früher Stress verändert zelluläre Antwort
auf Stress
Risiko - Resilienz
Stress beeinflusst die Gesundheit
ein Leben lang
Maternal stressMaternal depressionExposure to GC
Child abuse trauma Chronic stress
Psychiatrische Erkrankung
Internistische Erkrankung
Veränderter Tonus Glucokortikoide
38
Trauma der Eltern beeinflusst FKBP5
Methylierung in Kindern
Offspring of stress- or
trauma-exposed parents
may be at greater risk for
physical, behavioral, and
cognitive problems, as well
as psychopathologyBowers and Yehuda NPP 2016
Stress beeinflusst die Gesundheit
ein Leben lang
Maternal stressMaternal depressionExposure to GC
Child abuse trauma Chronic stress
Psychiatrische Erkrankung
Internistische Erkrankung
Veränderter Tonus Glucokortikoide
Expression von FKBP5 steigt mit Alter
(Präfrontaler Cortex)
http://braincloud.jhmi.edu/
r = -0.42
p < 2 x 10-16
Average methylation of
age-related sites (2 CpGs)
% D
NA
me
thyla
tio
n
Age
Illumina 450k Array
in peripheral blood
Cohort 1: N = 411
Cohort 2: N = 1727
Cohort 3: N = 538
Zannas et al., in preparation
Tau processing
Alzheimer’s
Blair et al., JCI 2013
FKBP5 Methylierung und Alter
Average methylation of
intron 7 GRE (6 CpGs)
Alter und Depression regulieren FKBP5
epigenetisch
Non-
depressed
Depressed
Interaction p < 0.01
Re
sid
ua
ls %
DN
A
me
thyla
tio
n
Age
Zannas et al., in preparation
Depression und
Altersabhängige De-
methylierung
Low
methylation
High
methylation
r1 = 0.53
r2 = 0.24
Interaction
p = 2.2 x 10-4Baseline cortisol
FK
BP
5m
RN
A
Methylierung und
FKBP5 mRNA
Altern und Depression/Trauma sind mit De-methylierung
von FKBP5 assoziiert
Stress/cortisol
FKBP5 FKBP5
Stress/cortisol
Younger Older
FKBP5 – Stress und Altern
FKBP5 methylation
Genetisches und epigenetisches Priming
Risiko
Neue Behandlungsstrategien?
Molekularer Mechanismus
Biomarker
Longitudinale Studien in der Psychiatrie
Time
sy
mp
tom
s
Gene und Umwelt (GxE)
Cofactors
GR
GRE
enhancer promoter
GRE
interaction
Genetic variation
Acknowledgements
Janine Arloth, Darina Czamara, Tania
Carillo Roa, Stella Iurato, Lilia Pabst,
Julius Pape, Nadine Provencal, Monika
Rex-Haffner, Simone Röh, Peter Weber,
Tobias Wiechmann, Anthony Zannas
Funding:
Bertram Müller-Myhsok, Felix Hausch,
Theo Rein and Nils Gassen
Charité Berlin
Christine Heim
Kings College London
Carmine Pariante
Christoph AnnackerUniversity of Miami
Charles Nemeroff
Grady Trauma project
Kerry Ressler
Tanja Jovanovic
Negar Fani
Lynnn Almli
Kristie Mercer
Alicia Smith
Karen Conneely
Bekh Bradley
Torsten Klengel
Helmholtz Center
Andreas Ruepp
Wolfgang Wurst
Duke University
Ahmad Hariri
Washington University
Ryan Bogdan
University of Queensland
Divya Mehta
University of Würzburg
Andreas Menke
Mathias Schmidt and Jakob Hartmann