Das Harnblasenkarzinom
M. D. Sachs
Klinik für Urologie, Charité Campus Mitte, Berlin
-Epidemiologie
-Ätiologische Faktoren
-Klinik
-Prognostische Faktoren
-Diagnostik (Marker, Zytologie, Zystoskopie, Fluoreszenz, Radiologie)
-Stadienabhängige Therapie
Epidemiologie
• Inzidenz 15.000/Jahr (Deutschland)
• 7. häufigster Tumor insgesamt
• 2. Häufigster urologischer Tumor
• männl. : weibl. = 3 : 1
• 90 % Urothelkarzinome
Ätiologische Faktoren
– Rauchen– Bilharziose– Aromatische Amine (Gummi-Industrie)– Naphthylamine (Textilfärberei)– Benzidine (Farbstoffindustrie)– Phenacetin, Arsen, Cyclophosphamid
(oberflächlich/tief)
Urothel
Basalmembran
Lamina propria
Muskel
Fettgewebe
Cis Ta T1 T2a T2b T3 T4
Pathologie Klinisches Verhalten
- 75-85% sind primär superfizell
- Rezidivhäufigkeit ca. 75%
- in ca. 20% Tumorprogression (Muskelinvasion oder Metastasierung)
Prognostische FaktorenT-Stadium, Cis, Multifokalität,Differenzierungsgrad,molekulare Marker (p53, Rb, CD44, etc.)
3-Jahresrate Rezidivierung Progression
Ta 50% <10%T1 >70% >30%
gut diff. 50-60% <10%schlecht diff. 80% >50%Lamm et al 2000
EORTC Risk Tables
Aus: Sylvester et al, Eur Urol 2006;49:466–77
Leitsymptom
Schmerzlose Makrohämaturie
(akut, rezidivierend, anamnestisch)
absolute Indikation zur Zystoskopie
Diagnostik
- Urinzytologie
- Neue Urintests / -marker
- Radiologie
- Zystoskopie
- Fluoreszenszystoskopie (ALA)
- Optische Kohärenztomographie (OCT)
URINZYTOLOGIE
Standard zur Detektion und Nachsorge
• Diagnostik morphologischer Abnormalitäten:– Form, Größe, Chromatintextur, prominente Nucloeli– Mitoseformationen– Kern-Plasma-Relation
• Sensitivität 20%-80%
• Spezifität 90%
NMP22 (Nukleäres Matrix-Protein 22)
-Nukleäre Matrix = Netzwerk aus RNA und Protein, Teil der Zellstruktur und Ort der Gen-Expressionsregulation
-Test erkennt ein Protein aus diesem Netzwerk, das an der Chromosomenaufteilung während der Zellteilung beteiligt ist
Sensitivität: 72%Spezifität: 73%
BTA (Blasen-Tumor-Antigen) – Test
Während der Zellvermehrung produziert der Tumor Enzyme, die die basale Schicht des Urothels spalten.
Dadurch werden Abbauprodukte dieser Schicht (=Blasentumor-Antigene) in den Urin freigesetzt und können dort gemessen werden.
Sensitivität: 28-70%Spezifität: 82-96%
Zusammenfassung Tm-Marker:
Sensitivität 60-90%, Spezifität ca. 70 %
Kein Test hat derzeit eine ausreichende Sensitivität und Spezifität, um die Zystoskopie zu ersetzen
Ausblick:
Kombination mehrerer Tumormarker
Radiologische Diagnostik
Ausscheidungsurogramm, AUG
Sono
CT
Zystoskopie
Licht Quelle (Xenon)
Kamerakopf
Farb- CCDKamera
Blase
Zystoskop
ALA-FLUORESZENZZYSTOSKOPIE
• Intravesikale Instillation einer 3% ALA-Lösung (50ml) 2-3 Stunden vor Zystoskopie oder TURB
• Anstieg von Protoporphyrin IX (PPIX) vorzugsweise in neoplastischen Zellen.
• Anregung mit blauem Licht (max. 400 nm) erzeugt rote PPIX-Fluoreszenz (max. 635 nm)
• Sensitivität: 97 %, Spezifität: 67 %
ALA-Fluoreszenzzystoskopie
Licht Quelle (Xenon)
Kamerakopf
Farb- CCDKamera
Blaulicht-filter
BlaseFußpedal
Filter fürblaues oder weißes Licht
Zystoskop
Kleiner oberflächlicher Tumor
Kleiner papillärer Tumor (TaG1) Blasentumor mit kleinen Satelliten-Tumoren
Blasentumor mit kleinen Satelliten-Tumoren Carcinoma in situ (Cis)
Carcinoma in situ (Cis) ERGEBNISSE Charité (5Jahre)Weißlicht Fluoreszenz p-Wert
n= 51 51Median follow-up (Monate) 39 42
Median time to first recurrence(Monate)
5 12 0.015(u-Test)
Rezidive gesamt
Bei Nachresektion Nach 12 Monaten Nach 36 Monaten Nach 60 Monaten
n=82
41%61%73%75%
n=61
16%43%59%59%
0.004
Progression 9 4Intravesikale ChemoMitomycin 5 3 0.2Doxorubicin 1 2 0.4BCG 6 8 0.2Cystectomy 4 3 0.3
SCHLUSSFOLGERUNG
• sichere und simple Methode• hohe Sensitivität
• verbesserte Diagnostik (bis 30%)
• Alternative zu Randombiopsien
- Prinzip der Reflexion von kurzkohärentem Licht
- in vivo bildliche Darstellung (Querschnitt) von oberflächlichen Gewebestrukturen
- bis zu einer Tiefe von 4 mm
- mit einer lateralen Auflösung von 4- 20 µm
Optische Kohärenztomographie (OCT)
Normale Schleimhaut der Blase Blasenkarzinom pT2G3
TURB
Oberflächlicher TM
Low risk: follow up
Intermediate risk: Nachresektion, dann intravesikale Instillation:Mitomycin C, Doxorubicin
High risk: intravesikale Instillation: BCG
Muskelinvasiv, M0: radikale Zystektomie,(partielle Zystektomie), (Radio/Chemo)
M1: systemische Chemo: z.B. Gemcitabine/Cisplatin
Therapie des Blasenkarzinoms (Zusammenfassung)THERAPIE DES OBERFLÄCHLICHEN
BLASENKARZINOMS (TA-T1, CIS)
=> in Abhängigkeit vom Rezidiv- und Progressionsrisiko:
1. Low risk: TaG1, unifokal
2. Intermediate risk: Ta-1 G2, TaG1 multifokal
3. High risk: alle G3, cis
5-JAHRES-ÜBERLEBENSRATE
• Oberflächlicher TM 95%
• Muskel-invasiver TM 60-80%
• Metastasierter TM 5%
KLINISCHE PROBLEME
• Rezidivrate von bis zu 85%
• Seeding von Tumorzellen durch TURB
• Understaging in bis zu 30%
• Invasivität von Biopsien und TURB
Polychronotropismus
multiple Rezidive, räumlich und zeitlich
Rezidiventstehung:theoretischer Mechanismus
1. monoklonale Tumorzellaussaat: ausgehend von einem Zellklon
2. Field defectkarzinogene Schädigung des gesamten Urothels
Intravesikale Frühinstillation:
unmittelbar post-operative intravesikale Gabe
eines Chemotherapeutikums (Mitomycin C, Doxorubicin)
verhindert Tumorzellimplantation, Residualtumoren
Intravesikale Chemotherapie: Nebenwirkungen
Chemozystitis 6-41%Dysurie 25.9%Pollakisurie 19.5%Pyurie 13.6%Hämaturie 10.7%Allergische Reaktion 8.7%Hautausschlag, Dermatitis, generalisiertes Exanthem etc.)
Lokale NW (z.B. Schmerzen) 4.7%Systemische NW 4.1%(z.B. Fieber, Unwohlsein, grippeähnliche Symptome)
BCG (Bacillus Calmette Guerin)
Wirkmechanismus:
- T-Zell vermittelte Immunreaktion- Apoptose- ?direkte zytotoxische Wirkung
BCG (Bacillus Calmette Guerin)
Rezidiv-Prophylaxe bei Hoch-Risiko Patienten (T1G3, Cis)
signifikante Nebenwirkungen (lokal, systemisch)
noch kein Nachweis einer Verbesserung des Gesamtüberlebens
THERAPIE DES MUSKELINVASIVEN
BLASENKARZINOMS (T2-T4 M0)
RADIKALE ZYSTEKTOMIEMIT HARNABLEITUNG
3 Optionen für Blasenrekonstruktionen in Verbindung mit der Zystektomie:
– Conduit-Ableitung
– Kontinente-Ableitung (Pouch)
– Blasenersatz (Neoblase)
Aus: Miller, JochamPraxis der Urologie
Ileum-conduit
Aus: Miller, JochamPraxis der Urologie
Ileum-Neoblase
Aus: Miller, JochamPraxis der Urologie
Mainz-pouch II(Ureterosigmoidostomiemit Sigma-Rektum-pouch)
Laparoskopische radikale Zystektomie und Ileum-conduit
Ileum Neoblase nach Studer
Laparoskopische radikale Zystektomie und Ileum-Neoblase
Methoden IV
Laparoskopische radikale Zystektomie und Ileum-Neoblase
Laparoskopische radikale Zystektomie und Ileum-Neoblase
Anus
Head
Anus
Specimenin lap sackHead
Laparoskopische radikale Zystektomie und Mainz-pouch II
Anus
Head
Anus
Head
Laparoskopische radikale Zystektomie und Mainz-pouch II
Spätkomplikationen nach Harnableitung unter Verwendung von Darmsegmenten
aszendierende Pyelonephritis AnastomosenstrikturenSteinbildungmetabolische Azidose (Ammoniak) Ileum: hypochlorämisch
Colon: hyperchlorämischMalabsorptionssyndromGallensäuren (chologene Diarrhoe, Gallensteine, Harnsteine)Vitamin B12 (nach 3 Jahren klinische Mangelerscheinungen)
Osteomalazie (Demineralisation durch Azidose)Osteoklastenaktivität ↑, Ca++ und Vit. B-Resorption ↓
KarzinomrisikoUreterosigmoidostomie, Mainz II: ca. 20% nach 20 Jahren
ALTERNATIVE ZUR ZYSTEKTOMIE
• Radiotherapie
• Kombinierte Radio/Chemotherapie mit Blasenerhalt wird derzeit
in Studien untersucht
- Ergebnisse von einzelnen Zentren zeigen gute
Überlebensraten
- Hohe Nebenwirkungsrate und Kosten
- Kann derzeit (noch) nicht als Primärtherapie empfohlen
werden
- Alternative in Einzelfällen und im Rahmen von Studien
PALLIATIVE THERAPIE DESMETASTASIERTEN BLASENKARZINOMS
(TXM1)
MVAC-Schema - hohe Toxizität
- Ansprechraten bis 70%
- medianes Überleben 12-13 Monate
NEUE STANDARDTHERAPIE:
Gemcitabine/Cisplatin
TURB
Oberflächlicher TM
Low risk: follow up
Intermediate risk: Nachresektion, dann intravesikale Instillation:Mitomycin C, Doxorubicin
High risk: intravesikale Instillation: BCG
Muskelinvasiv, M0: radikale Zystektomie,(partielle Zystektomie), (Radio/Chemo)
M1: systemische Chemo: z.B. Gemcitabine/Cisplatin
Therapie des Blasenkarzinoms (Zusammenfassung)
Take Home Messages
1. Die meisten Blasentumore sind oberflächliche Urothelkarzinome.
2. Hohe Rezidivrate, das gesamte Urothel ist betroffen.
3. Leitsymptom: Schmerzlose Makrohämaturie
4. Diagnostik: Urinzytologie, Zystoskopie (ALA), neue Urinmarker, Ausscheidungsurogramm (AUG), Staging-CT bei Muskelinvasion
Take Home Messages5. Therapie ist abhängig vom Tumorstadium:
- oberflächlich: TURB, Frühinstillation, intravesikale Chemo oder Immuntherapie (BCG)
- muskelinvasiv: radikale Zystektomie + Harnableitung (Ileum Conduit, Neoblase, Sigmapouch), Radio-Chemo
- M1: systemische Chemo (Gemcitabine / Cisplatin)
Vielen Dank!www.charite.de/ch/uro