Entzündliche Darmerkrankungen
Jan Hendrik Niess Gastroenterologie & Hepatologie
USB
Fallvignette
22 – jähriger Patient mit einer Diarrhö (Frequenz 4-5 / Tag) und abdominellen Krämpfen
- seit einiger Zeit bestehend - kein Gewichtsverlust - keine Vorerkrankungen - negative Familienanamnese - Nikotinabusus (6 Packyears)
TED-Frage: Was tun ?
(A) Diarrhö mit geringer subjektiver Beeinträchtigung – Abwarten
(B) Verschreibung eines Antidiarrhoikums
(C) Abnahme des Calprotectins im Stuhl
(D) Einweisung in ein Spital
Wie ist eine Diarrhö definiert ? Durchfall (Diarrhö): zu häufiges Absetzen von flüssigem Stuhl Definition • > 3 Stühle / Tag • Stuhlwassergehalt: > 75% • Stuhlgewicht > 250 g am Tag
> 350 g am Tag bei Veganern Akute Diarrhoe: Dauer < 3 Wochen Chronische Diarrhoe: Dauer > 3 Wochen
An was könnte der Patient leiden ? Malassimilation
Maldigestion Malabsorption Erhöhter Transit
• Zöliakie
• Intestinales T Zell
Lymphom
• Morbus Whipple
• HIV Enteropathie
• CVID
• Tropische Sprue
• Amyloidose
• Strahlenschaden
• Zytostatikatherapie
• Kurzdarmsyndrom
• Enterocolische Fistel
• Hyper- thyreose • Karzinoid • Prokinetika
• Pankreasinsuffizienz
• Laktasemangel
• Bakterielle
Überwucherung
• Alpha-Glukosidase-
inhibitoren
• Zufuhr eingeschränkt
resorbierbarer Solute
(Fruktose, Sorbit, Xylit,
Lactulose, Magnesium-
haltige Antazida)
• Kongenitale
Transportdefekte
Sekretion
Passiv
• CED • Mikroskopische Kolitis • Infektionen • NSAR Enterocolitis
• Laxanzien • Chologene
Diarrhoe • Karzinoide • Infektionen (Cholera)
Aktiv
Laborbestimmungen zur Abklärung einer Diarrhoe
Basislabor BB, Protein + Albumin TSH Eisenstatus Vitamin B12 Calprotectin
Weiterführende Laborbestimmungen ANAs, cANCAs, pANCA autoimmune Enteropathie
Vasculitis Immunglobuline CVID, selektiver IgA Mangel TTA, (HLA DQ2/8) Zöliakie Stuhlbakteriologie + ( C. diff. Toxin) HIV Suchtest
Fallvignette - Bestimmung des Calprotectins
Calprotectin 600 µg / g Stuhl (< 50 µg / g Stuhl)
Wertigkeit des Calprotectins
Chronisch entzündliche Darmerkrankung Sensitivität 83 – 97% Spezifität 62% - 96%
Niedrige Calprotectinwerte bei ausschließlicher Dünndarmbeteiligung.
Von Rheenen PF et al., Sipponen T et al., von Roon AC et al.
Calprotectin bei Reizdarm nicht erhöht.
Fallvignette Koloskopie
terminales Ileum Coecum und C. ascendens
Entzündliche Veränderungen im terminalen Ileum, des Coecums und C. ascendens sowie im C. descendens
Endoskopische Charakteristika bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa
terminales Ileum Coecum und C. ascendens
C. transversum
Sigma C. descendens terminales Ileum
Colitis ulcerosa
Morbus Crohn
Weitere Diagnostik des Patienten
Bei Verdacht auf M Crohn soll die Lokalisation und Ausdehnung des M Crohn mittels einer
Oesophago-Gastro-Duodenoskopie und einer Dünndarmdiagnostik ergänzt werden
Z Gstroenterol. 2014; 52(12):1423-30
Fallvignette
Gastroskopie
Keine entzündlichen Veränderungen
Dünndarmdiagnostik (MR Enteroklyse) Wandverdickung im Ileum, sonst Unauffällig.
Montreal-Klassifikation
Dtsch Arztebl Int 2009; 106(8): 123-33
Fallvignette
22 Jahre à A2
Befall des Ileums und Kolons
à L3 Nicht strikturierend, nicht penetrierend
à B1 d.h. Montreal Klassifikation A2L3B1
Einteilung des Schubes
Mild Moderat Schwer
CDAI 150 -220 CDAI 220 - 450 CDAI > 450
Flüssigkeits- und Nahrungsaufnahme möglich, Gewichtsverlust <10%
Intermittierendes Erbrechen, Gewichtsverlust > 10%, Behandlung wie ein milder Schub ineffektiv, keine Obstruktion, CRP erhöht
Kachexie (BMI < 18 kg/m2), Hinweise auf Obstruktion oder Abszess, persistierende Symptome trotz intensiver Therapie, CRP erhöht
CDAI: Crohns`s Diseases Activity Index
Therapie des akuten Schubs
Budenosid / Mesalazin
Prednison
anti-TNF
(Chirurgie)
Schwere des Schubs
Befalls- muster +
Krankheits- verhalten
+ Klinische Prädiktoren
Fallvignette
Unter systemischer Therapie mit Prednison tritt eine Besserung der Symptomatik ein. Bei Ausschleichen des Prednison treten erneut Beschwerden auf.
Definition Steroidrefraktär und Steroidabhängig
Steroidrefraktär: kein Ansprechen auf systemische Glucocorticoide innerhalb von 2 Wochen
Steroidabhängig: erneuter Schub innerhalb von 12 Wochen bei Ausschleichen der Glucocorticoide
Risikofaktoren für einen schweren Verlauf des Morbus Crohn
Risikofaktor Krankheitsverlauf • Alter < 40 Jahre • Systemische Glucokortikoide bei
erstem Schub • Perianaler Befall
- Chronisch aktive Erkrankung - Krankenhausaufenthalte - Chirurgie - Steroid-abhängig
• Gewichtsverlust (> 5 kg) und Strikturen (B2)
- Kolonresektionen - Dünndarmresektionen - Stoma
• Befall des Ileums (L1) - Strikturen - Chirurgie - Penetrierender Verlauf
• Tiefe Ulzerationen mit Befall > 10% in einem Kolonsegment
- Penetrierender Verlauf - Kolektomie
• Raucher (> 10 Zigaretten / pro Tag) - Chirurgie, Fisteln und Abszesse
Medikamentöse Möglichkeiten zur Remissionserhaltung
Budenosid / Aminosalycate
Azathioprin / Methotrexat
Biologika Anti-TNF /
Vedolizumab
Fallvignette
Entscheid den Patienten auf Azathioprin einzustellen.
Dosis Dauer Labor (Blutbild und
Leberenzyme) 50 mg / Tag 2 Wochen wöchentlich 100 mg / Tag 2 Wochen wöchentlich Erhöhung um 50 mg alle 2 Wochen bis körpergewichtsadaptierte Dosis von 2-2.5 mg /KG) erreicht
Alle 2 Wochen wöchentlich
Erhaltungsdosis erreicht Alle 2-3 Monate
Azathioprin induzierte Pankreatitis
AIAP: Aza induzierte Pankreatitis
J Crohns Colitis 2016;10:61-68
Zwei Wochen nach Beginn
mit Azathioprin entwickelt
der Patient gürtelförmige
Bauchschmerzen.
ca. 7% der Patienten mit Azathioprin entwickeln eine Pankreatitis
Welche Möglichkeiten ?
• Wechsel auf einen TNF Antagonisten
• Alpha4beta7 Integrin Blockade
Zur Verfügung stehende TNF Antagonisten
origin murine origin human
murine chimeric “human” humanised
…ximab …zumab …omab
Infliximab Remicade®
Golimumab Simponi®
Certolizumab Cimzia®
Adalimumab Humira®
Dosisintervalle von TNF Antagonisten
TNF-blocker HWZ (Tage)
Dosisintervall bei
Erhaltungs-therapie
Adalimumab s.c. 12 - 14# q2 wks
Certolizumab s.c. ≈14 q4 wks
Golimumab s.c. 12 ± 3 q4 wks
Infliximab i.v. 8 - 9.5 q8 wks
Fallvignette
• Einstellung auf Adalimumab
• 160 mg an Tag 1, dann 80 mg in Woche 2, dann 40 mg alle 14 Tage
• Keine Besserung der Symptomatik, weiterhin abdominelle Krämpfe
Trough Levels und Antikörper
Niedrige Trough Levels Keine anti-TNF Antikörper
Niedrige Trough Levels anti-TNF Antikörper
hohe Trough Levels Keine anti-TNF Antikörper
Dosiseskalation
Wechsel auf einen anderen TNF Antikörper
Class- Switch
The American Journal of Gastroenterology 109, 1250-1256
Fallvignette
• Umstellung auf Infliximab (5 mg / kg KG)
• Induktionstherapie Tage 0, Woche 2 und Woche 6
• Erhaltungstherapie Infliximabgabe (5 mg / kg KG) alle 8 Wochen
• Während der Infliximabtherapie deutliche Besserung der Diarrhoe
• Aber: bei 4. Infliximabinfusion schwere allergische Reaktion mit Nausea, Flush und Bronchospasmus
Welche Möglichkeiten ?
• TNF Antagonisten
• Kombinationstherapie (Immunsupressiva + TNF Antagonist)
• Alpha4beta7 Integrin Blockade
Remissionsraten bei Kombinationstherapien
SONIC Studie (Endpunkt steroidfreie Remission): Gruppe 1 Azathioprin 30% Gruppe 2 Infliximab 44% Gruppe 3 Infliximab + Azathioprin 57%
COMMIT Studie (Therapieversagen, d.h. Bedarf an Prednison): Gruppe 1 MTX + Infliximab 29.8% Gruppe 2 Infliximab 30.6%
ABER: Prozent anti-TNF Antikörper in COMMIT Studie Gruppe 1 MTX + Infliximab 4% Gruppe 2 Infliximab 20%
N Engl J Med 2010; 362:1383-1395, Gastroenterology. 2014 Mar;146(3):681-688
Fallvignette
Einstellung auf Certolizumab und MTX, da Initial auf Infliximab angesprochen, aber anti-TNF Antikörper entwickelt hat
terminales Ileum terminales Ileum Colon transversum
Hierunter weiterhin entzündliche Aktivität im Ileum und Ausbildung von Pseudo-polypen im C. transversum.
Welche Möglichkeiten ?
• Alpha4beta7 Integrin Blockade (Vedolizumab)
Wirkmechanismus des Vedolizumab
• Vedolizumab bindet an alpha4beta 7 Integrin
• Hierdurch kann das alpha4beta 7 Integrin nicht an MAdCAM-1 binden
• Migration von Leukozyten in den entzündeten Darm wird verhindert
Lobatón et al. Review article: Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2014 Mar;39(6):579-94
Remissionsraten von Vedolizumab (GEMINI-2 Trial)
Pat
ient
en (%
)
Klinische Remission: CDAI < 150
NEJM 2013; 369: 699-710
0 5
10 15 20 25 30 35 40 45
Woche 6 Woche 52
Placebo Vedolizumab
6,8
14,5
21,6
39
Nebenwirkungen des Vedolizumab
Incidence, n (%)
VDZ Induction responders VDZ Induction non-responders
(n=373)
PBO/PBO
(n=149) VDZ/PBO (n=126)
VDZ Q8W (n=122)
VDZ Q4W (n=125)
Any AE 106 (84) 100 (82) 101 (81) 296 (79) 114 (77) Serious AE 20 (16) 10 (8) 11 (9) 56 (15) 17 (11)
Common AEs in ≥10% Nasopharyngitis 15 (12) 19 (6) 18 (4) 43 (12) 11 (7) Upper respiratory tract infection 13 (10) 12 (10) 12(10) 28 (8) 8 (5)
Influenza 3 (2) 8 (7) 2 (2) 20 (5) 3 (2) Bronchitis 7 (6) 7 (6) 6 (5) 11 (3) 5 (3) Gastroenteritis 5 (4) 3 (2) 5 (4) 11 (3) 0 Sinusitis 6 (5) 2 (2) 3 (2) 10 (3) 2 (1) Urinary tract infection 6 (5) 5 (4) 1 (<1) 8 (2) 5 (3)
Infections 89 (71) 87 (71) 90 (72) 214 (57) 66 (44) Serious infection 4 (3) 3 (2) 2 (2) 7 (2) 4 (3)
Infusion reaction 2 (2) 7 (6) 10 (11) 28 (8) 1 (<1) Malignant neoplasm 2 (2) 1 (<1) - - 1 (<1)
NEJM 2013; 369:699-710
Zusammenfassung
• Die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen sind eine Differentialdiagnose bei Abklärung einer chronischen Diarrhoe.
• Die Therapie eines akuten Schubes eines Morbus Crohn wird unter Berücksichtigung des Befallmusters, des Krankheitsverlaufs und Schwere des Schubes festgelegt.
• Erfassung von Risikofaktoren für einen schwer verlaufenden Crohn sind hilfreich, um eine Entscheidung für eine Therapie zur Remissionserhaltung zu treffen.
• Neue Biologika (alpha4beta7 Integrin Blocker) erweitern die medikamentösen Möglichkeiten zur Behandlung einer Crohn-Erkrankung.
TED-Frage: Antwort
(A) Diarrhö mit geringer subjektiver Beeinträchtigung – Abwarten
(B) Verschreibung eines Antidiarrhoikums
(C) Abnahme des Calprotectins im Stuhl
(D) Einweisung in ein Spital
Herzlichen Dank