Aus der Kinder- und Jugendklinik
der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h.c. W. Rascher
Entwicklungsneurologischer Langzeitverlauf von
Neugeborenen mit perinataler Asphyxie
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät
der
Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Andrea Albrecht
aus
Augsburg
Gedruckt mit Erlaubnis der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Schüttler
Referent: Prof. Dr. med. R. Trollmann
Koreferent: Prof. Dr. med. Dr. h.c. W. Rascher
Tag der mündlichen Prüfung: 27. November 2012
Inhaltsverzeichnis
1. Zusammenfassung ............................................................................................... 1
1.1 Hintergrund und Ziele .................................................................................... 1
1.2 Patientenkollektiv und Methoden ................................................................... 1
1.3 Ergebnisse .................................................................................................... 2
1.4 Schlussfolgerungen ....................................................................................... 2
1.5 Summary ....................................................................................................... 3
2. Einleitung ............................................................................................................. 5
2.1 Definition der perinatalen Asphyxie ............................................................... 5
2.2 Ätiologie der perinatalen Asphyxie................................................................. 5
2.3 Biochemische Mechanismen der hypoxisch-ischämischen Schädigung
des Gehirns ................................................................................................... 6
2.4 Folgekomplikationen der perinatalen Asphyxie .............................................. 7
2.4.1 Neonatale Komplikationen ................................................................. 7
2.4.2 Langzeitkomplikationen ...................................................................... 7
2.5 Therapeutische Interventionsmöglichkeiten ................................................... 8
2.6 Prognostische Faktoren ............................................................................... 10
2.6.1 Biochemische Marker ....................................................................... 10
2.6.2 Klinische und neurophysiologische Parameter ................................. 11
2.7 Ziele der Studie ........................................................................................... 12
3. Methoden ........................................................................................................... 14
3.1 Patientenkollektiv ........................................................................................ 14
3.2 Neuropsychologische Diagnostik im Langzeitverlauf (K-ABC) ..................... 14
3.3 Peri- und neonatale Daten ........................................................................... 17
3.3.1 Perinatale klinische Daten ................................................................ 17
3.3.2 Neonatale klinische Daten ............................................................... 17
3.3.2.1 Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE) ..................17
3.3.2.2 Katecholamintherapie .........................................................18
3.3.2.3 Neugeboreneninfektion ......................................................18
3.3.2.4 Beatmung und Beatmungsdauer ........................................19
3.3.2.5 ZNS-Sonographie ...............................................................19
3.3.2.6 Zerebrale Anfälle ................................................................19
3.3.3 Neurophysiologische Untersuchungen im Neugeborenenalter ......... 19
3.3.3.1 Elektroenzephalogramm (EEG) ..........................................19
3.3.3.2 Akustisch evozierte Potentiale (AEP) .................................20
3.3.4 Perinatale laborchemische Parameter ............................................. 21
3.4 Neuropsychologische Testverfahren im Säuglings- und Kleinkindesalter .... 21
3.4.1 Griffiths Entwicklungsskalen (GES) .................................................. 22
3.4.2 Bayley Scales of Infant Development (BSID II) ................................ 23
3.4.3 Münchner Funktionelle Entwicklungsdiagnostik (MüFED) ................ 25
3.5 Statistische Datenanalyse ........................................................................... 26
3.5.1 Chi-Quadrat-Test ............................................................................. 26
3.5.2 t-Test ............................................................................................... 26
3.5.3 Log-lineare Modelle ......................................................................... 26
4. Ergebnisse ......................................................................................................... 28
4.1 Peri- und neonatale Daten ........................................................................... 28
4.2 Neuropsychologische Testergebnisse im Langzeitverlauf (K-ABC) ............. 34
4.3 Neuropsychologische Testergebnisse in Relation zu peri- und
neonatalen klinischen Daten ........................................................................ 35
4.3.1 Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE) ............................... 35
4.3.2 Beatmung und Beatmungsdauer ...................................................... 36
4.3.3 ZNS-Sonographie ............................................................................ 38
4.3.4 Zerebrale Anfälle .............................................................................. 38
4.3.5 Apgar-Score ..................................................................................... 39
4.3.6 Katecholamintherapie ...................................................................... 40
4.3.7 Sonstige peri- und neonatale Parameter .......................................... 40
4.4 Neuropsychologische Testergebnisse in Relation zu neonatalen
neurophysiologischen Befunden .................................................................. 41
4.4.1 Elektroenzephalogramm (EEG) ....................................................... 41
4.4.2 Akustisch evozierte Potentiale (AEP) ............................................... 43
4.5 Neuropsychologische Testergebnisse in Relation zu perinatalen
laborchemischen Parametern ...................................................................... 45
4.6 Neuropsychologische Testergebnisse in Relation zu Testergebnissen
im Säuglings- und Kleinkindesalter .............................................................. 46
4.6.1 Griffiths Entwicklungsskalen (GES) .................................................. 46
4.6.2 Bayley Scales of Infant Development (BSID II) ................................ 47
4.6.3 Münchner Funktionelle Entwicklungsdiagnostik (MüFED) ................ 48
4.7 Log-lineare Modelle ..................................................................................... 49
4.7.1 Entwicklungsneurologischer Langzeitverlauf (K-ABC) -
HIE-Schweregrad - AEP-Befunde .................................................... 49
4.7.2 Entwicklungsneurologischer Langzeitverlauf (K-ABC) -
HIE-Schweregrad - GES .................................................................. 50
4.7.3 Entwicklungsneurologischer Langzeitverlauf (K-ABC) -
EEG-Befunde - AEP-Befunde .......................................................... 51
4.7.4 Entwicklungsneurologischer Langzeitverlauf (K-ABC) -
zerebrale Anfälle - Beatmung ........................................................... 53
5. Diskussion .......................................................................................................... 55
5.1 Prädiktiver Wert peri- und neonataler klinischer Daten ................................ 55
5.1.1 Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE) ............................... 55
5.1.2 Beatmung und Beatmungsdauer ...................................................... 59
5.1.3 ZNS-Sonographie ............................................................................ 60
5.1.4 Zerebrale Anfälle .............................................................................. 63
5.1.5 Apgar-Score ..................................................................................... 65
5.2 Prädiktiver Wert neonataler neurophysiologischer Befunde ......................... 66
5.2.1 Elektroenzephalogramm (EEG) ...................................................... 66
5.2.2 Akustisch evozierte Potentiale (AEP) ............................................... 69
5.3 Prädiktiver Wert perinataler laborchemischer Parameter ............................. 72
5.4 Prädiktiver Wert von Testungen im Säuglings- und Kleinkindesalter ........... 74
5.4.1 Griffiths Entwicklungsskalen (GES) .................................................. 74
5.4.2 Bayley Scales of Infant Development (BSID II) und Münchner
Funktionelle Entwicklungsdiagnostik (MüFED) ................................. 76
5.5 Zusammenfassende Schlussfolgerungen .................................................... 78
6. Literaturverzeichnis ............................................................................................ 79
7. Abkürzungsverzeichnis ...................................................................................... 89
8. Danksagung ....................................................................................................... 91
1
1. Zusammenfassung
1.1 Hintergrund und Ziele
Die perinatale Asphyxie ist trotz großer Fortschritte in der Geburtshilfe und
der neonatologischen Intensivmedizin ein hoher Risikofaktor für neonatale
zerebrale Schädigungen. Sie führt in der Folge häufig zu motorischen und
kognitiven Entwicklungsdefiziten bis hin zu schwerer mentaler Retardierung
und spastischer Zerebralparese. Über Prognosefaktoren für den
entwicklungsneurologischen Langzeitverlauf asphyktischer Neugeborener
gibt es bislang nur wenige Studien.
Ziel vorliegender Studie war es, den Langzeitverlauf von Kindern nach
perinataler Asphyxie zu evaluieren und prädiktive perinatale Parameter zu
identifizieren, die bereits früh postnatal die Entwicklungsprognose
abschätzen lassen, um Neugeborenen mit entsprechenden Risikofaktoren
möglichst früh eine spezifische Behandlung zukommen zu lassen.
Darüber hinaus wurde die prognostische Validität von im Säuglings- und
frühen Kleinkindesalter durchgeführten Testverfahren in Bezug auf die
kognitive Entwicklung im späten Kleinkindes- und Schulalter untersucht.
1.2 Patientenkollektiv und Methoden
In der vorliegenden Studie wurde retrospektiv in einem Kollektiv von
77 Patienten mit perinataler Asphyxie der kognitive Langzeitverlauf von
35 Patienten (m=18, w=17) im Alter von 3,5 bis 9 Jahren (MW: 5,5 Jahre ±
1,8 SD) untersucht. Anhand der Kaufman Assessment Battery for Children
(K-ABC) (n=24) bzw. anhand einer standardisierten Verhaltensbeurteilung
bei schwer mental retardierten Kindern (n=11) wurde die kognitive
Leistungsfähigkeit quantifiziert. Diese wurde in Relation zu den peri- und
neonatalen Daten gesetzt, um Rückschlüsse auf prädiktive Faktoren für den
entwicklungsneurologischen Langzeitverlauf zu ziehen.
Des Weiteren wurden die Testergebnisse der K-ABC-Testung mit
Ergebnissen von zu früheren Entwicklungszeitpunkten durchgeführten
2
Testungen (Griffiths Entwicklungsskalen, Bayley Scales of Infant
Development, Münchner Funktionelle Entwicklungsdiagnostik) verglichen.
Eine detaillierte Analyse der Zusammenhänge einzelner Faktoren wurde
mittels Log-linearer Modelle durchgeführt.
1.3 Ergebnisse
62,9 % der untersuchten Patienten zeigten sich im mittleren Alter von
5,5 Jahren (± 1,8 SD) altersgerecht entwickelt (n=22). 37,1 % der Patienten
(n=13) wiesen eine unterdurchschnittliche kognitive Entwicklung auf. Sie
zeigten leichte kognitive Defizite (n=2) oder wiesen eine schwere mentale
Retardierung mit spastischer Zerebralparese auf (n=11).
Die Datenanalyse zeigte einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem
kognitiven Langzeit-Outcome und den frühen neonatalen EEG- und AEP-
Befunden, dem HIE-Schweregrad, der Indikation zur Beatmung sowie der
Beatmungsdauer und dem Auftreten zerebraler Anfälle in der
Neugeborenenperiode. Gleichzeitig ließ sich eine signifikante Korrelation
zwischen den Ergebnissen der frühen Entwicklungstestungen im Säuglings-
und Kleinkindesalter und den Ergebnissen der Langzeitkontrolle (K-ABC)
nachweisen.
1.4 Schlussfolgerungen
Vorliegende Daten sprechen für eine prädiktive Bedeutung der perinatalen
klinischen und neurophysiologischen Befunde zur Vorhersage des
entwicklungsneurologischen Langzeitverlaufes asphyktischer Neugeborener.
Die Erfassung dieser Parameter kann dazu beitragen, besonders gefährdete
Neugeborene früh zu identifizieren und adäquate Nachsorgeuntersuchungen
durchzuführen, sowie bei Bedarf gezielte Fördermaßnahmen einzuleiten.
Da leichte kognitive Defizite und Teilleistungsstörungen jedoch meist erst
später in der Entwicklung erkannt werden, sind langfristige
3
Nachsorgeuntersuchungen bis in das Schulalter hinein bei allen
Neugeborenen mit perinataler Asphyxie äußerst sinnvoll.
1.5 Summary
Background and aims
In spite of significant progress in obstetrics and neonatal intensive care,
perinatal asphyxia remains a main risk factor for neonatal cerebral damage in
term and near-term newborns. As a consequence of hypoxic-ischemic
encephalopathy (HIE), motor and cognitive developmental deficits are
common, including severe mental retardation and cerebral palsy. There are
few studies on prognostic factors of neurodevelopmental long-term outcome
of asphyxiated newborns.
The aim of the present study was to evaluate the long-term outcome of
asphyxiated children and to identify perinatal parameters that may predict the
developmental prognosis soon after delivery and to identify those children
who might profit from specific neuroprotective treatment. Furthermore, the
prognostic value of neurodevelopmental tests which were performed during
infancy and early childhood was examined with regard to the cognitive
long-term outcome at school age.
Patients and methods
The retrospective study investigated the cognitive long-term outcome of
35 patients (m=18, f=17) aged between 3,5 and 9 years (mean: 5,5 years ±
1,8 SD) out of a group of 77 patients with perinatal asphyxia. The cognitive
achievement was quantified by the Kaufman Assessment Battery for Children
(K-ABC) (n=24) or with the help of a standardized behavioral assessment for
severe mentally disabled children (n=11). It was correlated with the peri- and
neonatal data to draw conclusions on predictive factors for the long-term
outcome. Moreover, the test results of the K-ABC were compared to the
results of tests taken earlier during development (Griffiths Mental
Development Scales, Bayley Scales of Infant Development, Münchner
Funktionelle Entwicklungsdiagnostik). A more precise analysis of correlations
4
between perinatal factors and long-term outcome was performed using log-
linear models.
Results
62,9 % of the examined patients (n=22) were developed appropriately in the
long-term examination at an average age of 5,5 years (± 1,8 SD). 37,1 % of
the patients (n=13) were classified as below average. They showed mild
cognitive deficits (n=2) or severe mental retardation and cerebral palsy
(n=11). Further analysis revealed a significant correlation between the
cognitive long-term outcome and the neonatal EEG and AEP findings, the
degree of the hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE), the need and duration
of ventilation and the presence of neonatal seizures. There was also a
significant relation between the results of the three early developmental tests
and the results in the long-term examination (K-ABC).
Conclusions
Based on the present results, early clinical and neurophysiologic findings
were suggested as predictive factors to indicate neurological and
developmental prognosis. Thus, it seems to be possible to identify high-risk
newborns and accomplish appropriate follow-up examinations and, if
necessary, initiate specific supportive care.
But since mild cognitive deficits often are diagnosed later during
development, long-term follow-up care is reasonable for all newborns with
perinatal asphyxia.
5
2. Einleitung
2.1 Definition der perinatalen Asphyxie
Asphyxie, griechisch ἀσφυξία, bedeutet wörtlich Pulslosigkeit. Bei der
perinatalen Asphyxie bedingt ein intrauterin oder während des
Geburtsvorgangs gestörter Gasaustausch zwischen mütterlichem und
fetalem Blut die Unterversorgung des Feten mit Sauerstoff. Daraus resultiert
beim Neugeborenen neben einer Hypoxämie und Hyperkapnie eine
metabolische Azidose (Low et al. 1997; MacLennan 2000). Durch hypoxische
Zellschädigung kommt es zu Organschäden einschließlich zerebraler
Läsionen, die in der weiteren Entwicklung zu motorischen und kognitiven
Funktionsstörungen führen können.
Zu den Diagnosekriterien gehören ein pathologisch erniedrigter
Nabelarterien-pH (< 7,1), eine insuffiziente Spontanatmung, ein anhaltend
niedriger Apgar-Score, Zeichen von fetalem Stress, eine
reanimationspflichtige Kreislaufdepression und die Entwicklung einer
hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie (HIE) (Sarnat et al. 1976; de Haan
et al. 2006; van Handel et al. 2007). Eine einheitliche Definition der
perinatalen Asphyxie existiert in der Literatur jedoch nicht, so dass ein
direkter Vergleich einzelner Studien oft schwierig ist.
Die Häufigkeit der perinatalen Asphyxie bei Reifgeborenen wird in der
Literatur mit einer Inzidenz von 1-6/1000 Lebendgeburten angegeben (de
Haan et al. 2006). Trotz großer Fortschritte in der neonatologischen
intensivmedizinischen Versorgung stellt die Asphyxie des Neugeborenen
auch heute noch eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität im
Kindesalter dar (Dilenge et al. 2001; Meyer et al. 2006).
2.2 Ätiologie der perinatalen Asphyxie
Zu den Hauptrisikofaktoren der perinatalen Asphyxie zählen die akute und
chronische Plazentainsuffizienz, vaginale Blutungen, Plazenta praevia,
Uterusruptur, Nabelschnurkomplikationen, mütterliche Hypo- oder
6
Hypertonie, Präeklampsie, intrauterine Wachstumsrestriktion (IUGR) und
Forzepsentbindung (Schneider 2001; Terzidou et al. 2001; Chao et al. 2006).
Auch Schilddrüsenerkrankungen, Asthma bronchiale, Lungenembolie,
Anämie und virale Infektionen der Mutter gelten als Risikofaktoren (Chao et
al. 2006). Darüber hinaus scheinen soziodemographische Faktoren eine
Rolle zu spielen (Badawi et al. 1998; Blume et al. 2007). Insgesamt ist der
Anteil bereits pränatal bestehender Risikofaktoren als bedeutsam
einzuschätzen (Badawi et al. 1998; Gavai et al. 2008).
2.3 Biochemische Mechanismen der hypoxisch-ischämischen
Schädigung des Gehirns
Abhängig vom Ausmaß der perinatalen zerebralen Ischämie und Hypoxie
kommt es im akuten Stadium zu einem hypoxiebedingten zellulären
Energiemangel. Dadurch wird ein anaerober Zellstoffwechsel induziert,
welcher einerseits zum Abbau von Phosphatreserven und zum anderen zur
vermehrten Bildung von Laktat und folglich zur Azidose führt. Durch
Funktionsstörungen der membranständigen Ionenpumpen bei intrazellulärem
ATP-Mangel kommt es zu einem Glutamat-Ausstrom aus der Zelle und zur
intrazellulären Akkumulation von Natrium, Calcium und freien Fettsäuren. In
der Folge entstehen freie Sauerstoffradikale sowie Stickstoffmonoxid (NO),
welche stark neurotoxisch sind. Dies führt zu neuronalen und glialen
Läsionen und in der Folge zur Nekrose (Vannucci 1990; Vannucci et al.
1997; Gluckman et al. 2001).
Nach einem sog. „therapeutischen Fenster“, das bis zu sechs Stunden nach
der Akutphase umfasst, kommt es vermutlich durch anhaltende
mitochondriale Dysfunktion und Aktivierung von Entzündungsmediatoren zu
einer zweiten Schädigungsphase im Sinne einer Apoptose. Es konnte
experimentell gezeigt werden, dass das Ausmaß dieser zweiten Schädigung
mit der Schwere der Folgekomplikationen korreliert (Northington et al. 2001;
Northington et al. 2011).
7
2.4 Folgekomplikationen der perinatalen Asphyxie
2.4.1 Neonatale Komplikationen
In den ersten Lebensstunden und –tagen manifestieren sich bereits erste
Auswirkungen einer perinatalen Asphyxie. Im kardiovaskulären System
können eine Myokardischämie und in der Folge Herzrhythmusstörungen und
eine Herzinsuffizienz auftreten. Des Weiteren zeigen asphyktische
Neugeborene eine höhere Inzidenz an Apnoen, akuter
Nebenniereninsuffizienz und persistierender pulmonaler Hypertonie. Auch
das akute Nierenversagen und die disseminierte intravasale Gerinnung (DIC)
zählen zu den schweren akuten Komplikationen der perinatalen Asphyxie
(Shankaran et al. 1991).
Neben hypoxischen Organschäden sind neurologische Komplikationen wie
zerebrale Anfälle, intrazerebrale Blutungen und die hypoxisch-ischämische
Enzephalopathie (HIE) potentielle Folgen der perinatalen Asphyxie. 1-2/1000
Lebendgeborenen entwickeln eine HIE (Volpe 1981; Low et al. 1997). Diese
ist schwerwiegend und gekennzeichnet durch gestörte neurologische
Funktionen, wie abgeschwächte Reflexe, verminderten Muskeltonus,
reduzierte Vigilanz und Bewusstseinsstörung, Neugeborenenanfälle und
respiratorische Insuffizienz (Levene et al. 1985; Nelson et al. 1991; Ferriero
2004). Die Letalität der neonatalen Enzephalopathie liegt in der
Neugeborenenperiode bei 15-20 %. Ein Viertel der überlebenden Kinder
leidet an neurologischen Langzeitkomplikationen (Ferriero 2004).
2.4.2 Langzeitkomplikationen
Im Langzeitverlauf zeigen Patienten mit perinataler Asphyxie häufig
verschiedene entwicklungsneurologische Defizite im Bereich der Motorik, der
Kognition und des Verhaltens (Dilenge et al. 2001; Marlow et al. 2005; de
Haan et al. 2006; Gonzalez et al. 2006). Schwerwiegende Komplikationen
sind geistige Behinderung, symptomatische Epilepsien, kortikale Blindheit,
sensineurale Schwerhörigkeit und die infantile Zerebralparese (ICP) (Volpe
1981; Shankaran et al. 1991; Dilenge et al. 2001; Bracci et al. 2006). Bei
8
8-15 % der Patienten mit infantiler Zerebralparese liegt ursächlich eine
Geburtsasphyxie vor (Blair et al. 1988; Schneider 2001). Erste Symptome
einer Zerebralparese zeigen sich bereits im Alter von zwölf Monaten,
während sich leichtere Formen oft erst ab einem Alter von zwei Jahren
manifestieren. Dystone und athetotische Bewegungsstörungen können auch
erst später in der motorischen Entwicklung auffallen (Robertson et al. 2006).
Nach milder perinataler HIE (Grad 1) können Patienten auch ohne das
Vorliegen motorischer Defizite kognitive Funktionseinschränkungen
aufweisen, die sich zu einem Teil erst im Schulalter bemerkbar machen
(Robertson et al. 1988; Gonzalez et al. 2006). Ebenso kann es im Falle einer
milden HIE aber auch zu einer vollständigen Remission kommen, so dass
eine altersgerechte Entwicklung ohne Folgeschäden möglich ist (Robertson
et al. 1988; Schneider 2001).
Bis zu 10 % aller Patienten mit neonataler HIE entwickeln bis zu einem Alter
von 3,5 Jahren eine Epilepsie. Die Manifestation einer Epilepsie zu einem
späteren Zeitpunkt wird nur bei wenigen Patienten beobachtet (Robertson et
al. 1988).
2.5 Therapeutische Interventionsmöglichkeiten
Derzeit werden intensiv neue Möglichkeiten spezifischer therapeutischer
Interventionen untersucht, mit deren Hilfe in einem therapeutischen Fenster
von bis zu sechs Stunden postnatal das Ausmaß der neurologischen
Schädigung reduziert werden kann, bevor sekundäre
Schädigungsmechanismen aktiviert werden. Angewandte neuroprotektive
Maßnahmen sind die sofortige Oxygenierung des Neonaten, die
Kreislaufstabilisierung mittels Katecholaminen sowie die Optimierung des
Flüssigkeits- und Säure-Base-Haushalts. Außerdem sind die Therapie von
zerebralen Anfällen und eines sich entwickelnden Hirnödems für die
Verbesserung der Prognose essentiell (Shalak et al. 2004; Chao et al. 2006).
In den letzten Jahren wurden vermehrt Studien zu neuen Möglichkeiten der
Akutbehandlung des asphyktischen Neugeborenen durchgeführt.
9
Der positive Effekt der „therapeutischen Hypothermie“ auf die Senkung von
Mortalität und schweren Folgeschäden nach perinataler Asphyxie konnte in
einigen Studien nachgewiesen werden (Shah et al. 2007; Hoehn et al. 2008).
Nach den aktuellen ERC-Leitlinien soll die „therapeutische Hypothermie“ bei
Neugeborenen mit mäßiger bis schwerer HIE innerhalb der ersten sechs
Stunden postnatal begonnen und über 72 Stunden durchgeführt werden.
Die optimale Temperatur liegt bei 33,5-34,5 °C. Dabei sind die
Gesamtkörperkühlung und die selektive Kopfkühlung gleich effektiv
(Richmond et al. 2010).
Des Weiteren konnte am Tiermodell gezeigt werden, dass die Gabe von
Erythropoietin (Epo) die Prognose nach neonataler HIE verbessert (Demers
et al. 2005). Aufgrund unzureichender Untersuchungen zur Effektivität und
Verträglichkeit von Epo bei Neugeborenen mit HIE ist eine therapeutische
Anwendung in der Neonatologie derzeit jedoch noch nicht zugelassen (Juul
2004).
Auch die Gabe von Antikonvulsiva wie Phenobarbital wird in Studien als
potentiell neuroprotektive Maßnahme zur Reduktion des Morbiditäts- und
Mortalitätsrisikos nach perinataler Asphyxie diskutiert (Hall et al. 1998).
Andere Studien konnten keinen signifikanten Effekt dieser Therapie
feststellen, so dass der generelle Einsatz von Antikonvulsiva bislang nicht
empfohlen wird (Ruth et al. 1988a; Evans et al. 2007).
Die meisten dieser neuen Behandlungsstrategien befinden sich derzeit noch
im experimentellen Stadium. Daher ist neben einer optimalen postnatalen
intensivmedizinischen Versorgung vor allem die frühzeitige und gezielte
Förderung von Patienten mit erhöhtem Risiko für Langzeitfolgen in Form von
Logopädie, Physio- oder Ergotherapie zur Verbesserung der Prognose von
essentieller Bedeutung. Dabei ist entscheidend, bereits in den ersten
Lebenstagen zu erkennen, welche Kinder ein erhöhtes Risiko für
entwicklungsneurologische Folgeschäden aufweisen.
10
2.6 Prognostische Faktoren
2.6.1 Biochemische Marker
Als potentieller Marker für eine hypoxisch-ischämische Hirnläsion wird
Protein S-100 diskutiert, welches bei asphyktischen Neugeborenen im
Vergleich zu gesunden Neonaten signifikant erhöht ist (Maschmann et al.
2000; Thorngren-Jerneck et al. 2004). Meyer et al. (2006) postulierten, dass
Protein S-100 geeignet ist, um früh postnatal das Risiko von irreversiblen
Hirnläsionen einschätzen zu können. Auch Blennow et al. (2001) sahen eine
positive Korrelation zwischen der Konzentration von Protein S-100 im Liquor
von Neugeborenen mit perinataler Asphyxie und dem Auftreten von
Folgekomplikationen im Alter von einem Jahr.
Ebenso scheint die Neuronenspezifische Enolase (NSE) ein prädiktiver
Faktor für die Schwere einer HIE und den zu erwartenden
Entwicklungsverlauf zu sein. Celtik et al. (2004) konnten in einem Kollektiv
von Neugeborenen mit perinataler Asphyxie beobachten, dass eine erhöhte
Konzentration der NSE im Liquor mit einer Sensitivität von 84 % und einer
Spezifität von 70 % mit einem schlechten Outcome assoziiert war. Auch
Untersuchungen von Thornberg et al. (1995) und Tekgul et al. (2004) zum
prognostischen Wert von NSE zeigten eine deutliche Korrelation zwischen
der NSE-Konzentration im Liquor und dem entwicklungsneurologischen
Verlauf.
Ferner können die Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren HIF-1α und
HIF-2α als frühe Indikatoren einer Hypoxie angesehen werden. Im Tiermodell
konnte gezeigt werden, dass nach akuter Hypoxie in der
Spätschwangerschaft sowohl im fetalen Hirn- als auch im Plazentagewebe
HIF-1α und HIF-2α vermehrt exprimiert werden (Trollmann et al. 2008).
Des Weiteren wurde im Plazentagewebe von Neugeborenen mit schwerer
HIE eine signifikant erhöhte Expression von VEGF (Vascular Endothelial
Growth Factor), KDR (Kinase-insert Domaine-containing Receptor) und ADM
(Adrenomedullin) im Vergleich zu Neugeborenen mit milder oder ohne HIE
nachgewiesen. VEGF, KDR und ADM scheinen daher ebenfalls Marker für
eine schwere HIE zu sein (Trollmann et al. 2002; Trollmann et al. 2003).
11
2.6.2 Klinische und neurophysiologische Parameter
Möglichkeiten der Einschätzung des entwicklungsneurologischen Verlaufs
von Patienten mit perinataler Asphyxie wurden anhand klinischer und
neurophysiologischer Parameter bereits in diversen klinischen Studien
untersucht. Die Ergebnisse dieser Studien beruhen jedoch meist auf dem
Ergebnis von Nachsorgeuntersuchungen im sehr frühen Kindesalter (van
Handel et al. 2007).
Der Schweregrad der hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie (HIE) wird
seit Jahren als wichtiger prognostischer Faktor für das
entwicklungsneurologische Outcome nach perinataler Asphyxie diskutiert.
Häufig wird für die Schweregrad-Einteilung die Klassifikation nach Sarnat et
al. (1976) herangezogen. Während eine milde HIE fast immer mit einem
normalen Entwicklungsverlauf und eine schwere HIE meist mit schwerer
Behinderung oder Tod assoziiert ist, kann bei Neugeborenen mit mäßiger
HIE die spätere kognitive und motorische Leistungsfähigkeit nur schwer
vorhergesagt werden (Maneru et al. 2001; van Handel et al. 2007).
Als geeignetes Instrument zur Diagnostik zerebraler Schädigungen nach
perinataler Asphyxie wurde unter anderem die Magnetresonanztomographie
(MRT) eingesetzt. Hypoxiebedingte Läsionen können dabei detailliert
dargestellt und in Relation zum Risiko für neurologische Folgekomplikationen
beurteilt werden (Aida et al. 1998; Boichot et al. 2006; Rutherford et al.
2006). Ein weiteres wichtiges bildgebendes Verfahren in der Neonatologie
stellt die ZNS-Sonographie dar. Der prädiktive Wert der ZNS-Sonographie
bezüglich des entwicklungsneurologischen Verlaufes ist zwar im Vergleich
zur MRT deutlich geringer (Leijser et al. 2007), dennoch ist die ZNS-
Sonographie derzeit das bildgebende Verfahren, das routinemäßig in der
Diagnostik von intrazerebralen Blutungen und hirnparenchymatösen
Läsionen nach perinataler Asphyxie eingesetzt wird.
Neurophysiologische Untersuchungen ergaben, dass das neonatale
Elektroenzephalogramm (EEG) frühe Hinweise auf neurologische
Funktionsstörungen liefert und prognostisch bedeutsam ist (Mercuri et al.
1999; Zeinstra et al. 2001; van Rooij et al. 2005). Dabei ist entscheidend, ob
die Befunde der ersten Lebenstage persistieren, oder sich im Verlauf
12
verbessern bzw. verschlechtern. Insbesondere bei persistierenden schwer
pathologischen Befunden über mehrere Tage ist das Risiko für Defizite in der
motorischen und kognitiven Entwicklung immens erhöht (Selton et al. 1997;
Zeinstra et al. 2001). Auch das Auftreten von zerebralen Anfällen im
Neugeborenenalter erwies sich in klinischen Studien als prognostisch
ungünstig (Miller et al. 2004; Nunes et al. 2008; Glass et al. 2009; Garfinkle
et al. 2011).
In den meisten bisherigen Studien wurde der Entwicklungsverlauf der
Patienten nur bis in das Kleinkindesalter evaluiert. Zum Langzeitverlauf nach
perinataler Asphyxie gibt es dagegen bislang nur wenige Untersuchungen
(Marlow et al. 2005). Da sich aber viele Fertigkeiten erst im Laufe der
Kindheit entwickeln, manifestieren sich einige neurologische Defizite erst im
Schulalter. Folglich besteht die Gefahr, dass leichtere kognitive
Defizite und Teilleistungsstörungen nicht erfasst werden, wenn
Nachsorgeuntersuchungen und psychomotorische Leistungstests nur im
Säuglings- und frühen Kleinkindesalter durchgeführt werden. Um eine
definitive Aussage über den Langzeitverlauf treffen zu können, sind daher
Untersuchungen bis in das Schulalter hinein nötig (van Handel et al. 2007).
2.7 Ziele der Studie
Ziel der Studie war es, klinische, laborchemische und neurophysiologische
Parameter zu identifizieren, die bereits in der Neonatalperiode das
entwicklungsneurologische Outcome eines asphyktischen Neugeborenen
abschätzen lassen. Dies ist sowohl für die Planung der weiteren
Akutbehandlung als auch für die regelmäßige Durchführung neurologischer
Nachsorgeuntersuchungen essentiell.
Darüber hinaus wurde die prädiktive Validität früher
entwicklungsneurologischer Testverfahren (Griffiths Entwicklungsskalen,
Bayley Scales of Infant Development, Münchner Funktionelle
Entwicklungsdiagnostik) in Bezug auf den weiteren Entwicklungsverlauf
untersucht.
13
Da sich neurologische Defizite auch erst zu einem späteren Zeitpunkt in der
Entwicklung manifestieren können, die meisten bisherigen Studien jedoch
auf den Ergebnissen von Untersuchungen im frühen Kleinkindesalter
basieren, lag der Fokus der vorliegenden Arbeit auf dem Langzeitverlauf.
14
3. Methoden
3.1 Patientenkollektiv
Die retrospektive Studie umfasste ein Kollektiv von 77 Patienten (m=39,
w=38) der Geburtsjahrgänge 1997 bis 2008 mit perinataler Asphyxie.
69 Kinder wurden in der Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen
geboren und auf der neonatologischen Intensivstation der Kinder- und
Jugendklinik des Universitätsklinikums Erlangen versorgt. 8 Kinder wurden in
peripheren Kliniken geboren. Die entwicklungsneurologischen
Nachsorgeuntersuchungen erfolgten bei allen Patienten in der
neuropädiatrischen Ambulanz der Kinder- und Jugendklinik Erlangen.
Als Einschlusskriterien wurde eine perinatale Asphyxie mit Nabelarterien-pH
≤ 7,1 und/oder Basendefizit (BE) ≤ -10 mmol/l definiert.
Ausgeschlossen wurden Kinder mit genetischen Syndromen, angeborenen
komplexen Fehlbildungen oder Stoffwechselerkrankungen.
3.2 Neuropsychologische Diagnostik im Langzeitverlauf (K-ABC)
Der entwicklungsneurologische Verlauf der Patienten wurde in regelmäßigen
Abständen im Rahmen von Nachsorgeuntersuchungen in der
neuropädiatrischen Ambulanz der Kinder- und Jugendklinik Erlangen
beurteilt. Diese beinhalteten eine klinisch-neurologische Untersuchung, EEG-
Analyse und neuropsychologische Testungen.
Im Säuglings- und Kleinkindesalter wurde der entwicklungsneurologische
Befund mit Hilfe der Griffiths Entwicklungsskalen (GES), der Bayley Scales of
Infant Development (BSID II) und der Münchner Funktionellen
Entwicklungsdiagnostik (MüFED) bewertet.
Der entwicklungsneurologische Langzeitverlauf wurde bei insgesamt
35 Kindern (m=18, w=17) im Alter zwischen 3,5 und 9 Jahren (MW: 5,5 ± 1,8
SD) untersucht. Als neuropsychologisches Testverfahren wurde die Kaufman
Assessment Battery for Children (K-ABC) angewandt. Anhand des
K-ABC-Testergebnisses wurde die kognitive Leistungsfähigkeit der Patienten
15
quantifiziert. Der K-ABC ist ein standardisiertes Testverfahren zur
Beurteilung des kognitiven Entwicklungsstandes von Kindern im Alter
zwischen 2,5 und 12,5 Jahren. Unterschieden werden drei Skalen mit
folgenden Untertests:
1. Skala Einzelheitlichen Denkens
- Handbewegungen
- Zahlennachsprechen
- Wortreihe
2. Skala Ganzheitlichen Denkens
- Gestaltschließen
- Dreiecke
- Bildhaftes Ergänzen
- Räumliches Gedächtnis
- Fotoserie
- Zauberfenster
- Wiedererkennen von Gesichtern
3. Skala Intellektueller Fähigkeiten
Sie ergibt sich aus der Skala Einzelheitlichen Denkens und der
Skala Ganzheitlichen Denkens und stellt ein Gesamtmaß der
Intelligenz dar.
Die testpsychologischen Untersuchungen wurden von erfahrenen
Neuropsychologen der Abteilung Neuropädiatrie der Kinder- und
Jugendklinik Erlangen durchgeführt. Für die Auswertungen wurde der Mental
Development Index (MDI) der Skala Intellektueller Fähigkeiten verwendet,
welcher sich aus den Einzelleistungen der Skala Einzelheitlichen Denkens
und der Skala Ganzheitlichen Denkens ergibt.
Der normale Standardwert des MDI liegt bei 100, die Standardabweichung
beträgt 15 Punkte. Diese Einteilung ist einheitlich festgelegt und ermöglicht
eine standardisierte Beurteilung der individuellen kindlichen Intelligenz im
Vergleich zu Gleichaltrigen (Kaufman et al. 1987).
16
Anhand des MDI wurde die kognitive Leistungsfähigkeit der Patienten
beurteilt (Tabelle 1).
Tabelle 1: Klassifikation der kognitiven Leistungsfähigkeit im Langzeitverlauf mittels K-ABC
K-ABC MDI Prozentrang
überdurchschnittlich ≥ 115 ≥ 85
durchschnittlich 85 – 114 16 – 84
leicht unterdurchschnittlich
70 – 84 3 – 15
deutlich unterdurchschnittlich
≤ 69 < 3
Patienten, bei denen auf Grund einer schweren Behinderung die
Durchführung der standardisierten Testung nicht möglich war, wurden zur
Gruppe der deutlich unterdurchschnittlichen Kinder gezählt.
Für die weiteren Auswertungen wurden folgende Patientengruppen gebildet:
1. durchschnittlich:
K-ABC-Testergebnis durchschnittlich oder überdurchschnittlich
2. unterdurchschnittlich:
K-ABC-Testergebnis leicht oder deutlich unterdurchschnittlich oder
Testung nicht möglich
Das Ergebnis der K-ABC-Testung bildete die Grundlage für die Beurteilung
des entwicklungsneurologischen Langzeitverlaufes. Die erhobenen
klinischen und laborchemischen Parameter, Risikofaktoren während
Schwangerschaft und Geburt, sowie die neurophysiologischen
Messergebnisse im Neugeborenenalter wurden mit dem K-ABC-
Testergebnis korreliert, um Prognosefaktoren für den Langzeitverlauf zu
identifizieren.
Auch die Ergebnisse der früher in der Entwicklung stattgefundenen
Testungen (GES, BSID II, MüFED) wurden mit den Ergebnissen der
Langzeituntersuchung mittels K-ABC verglichen, um ihren prädiktiven Wert
bezüglich der Langzeitentwicklung zu überprüfen.
17
3.3 Peri- und neonatale Daten
Aus den Patientenakten wurden retrospektiv Daten zu Schwangerschafts-
und Geburtskomplikationen, laborchemische Parameter, Daten zum
klinischen Verlauf während des stationären Aufenthalts, sowie EEG- und
AEP-Befunde erhoben. All diese Parameter wurden mit dem Ergebnis in der
neurologischen Langzeituntersuchung mittels K-ABC-Testung korreliert.
3.3.1 Perinatale klinische Daten
Folgende potentielle Risikofaktoren einer perinatalen Asphyxie wurden aus
den Patientenakten erhoben und in Relation zur späteren kognitiven
Leistungsfähigkeit (K-ABC) gestellt:
- Gestationsalter in Schwangerschaftswochen (SSW)
- Mehrlingsschwangerschaft
- Fruchtwasserauffälligkeiten
- Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen
- Geburtsmodus
- Apgar-Score im Alter von fünf Minuten
Es wurde analysiert, ob Patienten mit Werten ≥ 7 einen besseren
Verlauf zeigten als Kinder, die Werte < 7 aufwiesen oder im Alter von
fünf Minuten bereits intubiert waren
- Geburtsgewicht:
Als SGA-Neugeborene (Small for Gestational Age) wurden Kinder
definiert, die mit ihrem Geburtsgewicht unterhalb der 10. Perzentile
lagen
3.3.2 Neonatale klinische Daten
3.3.2.1 Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE)
Die Zuordnung des HIE-Schweregrades erfolgte entsprechend der Einteilung
des klinisch-neurophysiologischen Scores von Sarnat et al. (1976) zur
Klassifikation der HIE bei Neonaten mit perinataler Asphyxie (Tabelle 2).
18
Tabelle 2: Klassifikation des HIE-Schweregrades nach Sarnat et al. (1976)
HIE 1 HIE 2 HIE 3
Bewusstseinslage Hyperexzitabilität Lethargie Stupor
Motorik normal Hypotonie + Hypotonie +++, Dezerebration
Reflexe normal - reduziert leicht - mäßig
reduziert mäßig reduziert -
negativ
Autonome Funktionen
Sympathikotonus, Mydriasis, HF ↑
Vagotonus, Miosis, HF ↓
stark reduziert, HF ↑ oder ↓, variabel
Anfälle - häufig + /-
EEG normal Depression,
Hypersynchrone Aktivität
Burst-Suppression, Suppression
Dauer < 24 h 2 - 14 d h - Wo
HF=Herzfrequenz, h=Stunden, d=Tage, Wo=Wochen
Als HIE 0 wurden Neugeborene klassifiziert, die sich innerhalb weniger
Stunden nach der Geburt erholten. Sie wiesen postnatal weder klinisch noch
im EEG Folgeerscheinungen der perinatalen Asphyxie auf.
Im Falle einer Diskrepanz zwischen dem klinischen und dem EEG-Befund
war der klinische Befund ausschlaggebend für die HIE-Zuordnung.
3.3.2.2 Katecholamintherapie
Positivkriterium stellte die Applikation von Katecholaminen bei
kardiozirkulatorischer Instabilität dar. Die Dauer der Kathecholamintherapie
blieb unberücksichtigt.
3.3.2.3 Neugeboreneninfektion
Von einer neonatalen Infektion wurde bei entsprechender klinischer
Symptomatik und einer erforderlichen antibiotischen Therapie über einen
Zeitraum von mindestens fünf Tagen ausgegangen.
19
3.3.2.4 Beatmung und Beatmungsdauer
Als beatmungspflichtig wurden jene Säuglinge klassifiziert, die intubiert und
maschinell beatmet wurden. Intermittierende Sauerstoffvorlage oder
Atemunterstützung mittels CPAP wurden nicht als Beatmung gewertet. Die
Dauer der Beatmung wurde in Tagen quantifiziert.
3.3.2.5 ZNS-Sonographie
In den ersten Lebenstagen wurden mehrfach Ultraschalluntersuchungen des
ZNS zum Ausschluss von intrazerebralen Blutungen (ICH) oder
Hirndruckzeichen durchgeführt. Gewertet wurde der am schwersten
pathologische Sonographiebefund der ersten Lebenswoche. Anhand des
Befundes wurden die Patienten in drei Gruppen eingeteilt:
1. Normalbefund
2. leicht pathologischer Befund:
Plexuszysten, ICH Grad I oder II
3. schwer pathologischer Befund:
ICH Grad III oder IV, Hirnödem, Periventrikuläre Leukomalazie (PVL),
Basalganglienpathologie, Hydrocephalus internus, Porenzephalie
3.3.2.6 Zerebrale Anfälle
Als zerebrale Anfälle in der Neugeborenenperiode wurden tonische,
klonische, myoklonische oder subtile Anfälle gewertet, die in der Neonatalzeit
auftraten.
3.3.3 Neurophysiologische Untersuchungen im Neugeborenenalter
3.3.3.1 Elektroenzephalogramm (EEG)
Von den Neugeborenen wurden standardisiert frühe (1.-3. Lebenstag) und
späte (4.-7. Lebenstag) EEGs abgeleitet. Das EEG liefert einen wichtigen
Anhaltspunkt für akute neurofunktionelle Störungen infolge einer perinatalen
Asphyxie. Auf diese Weise können fokale oder diffuse Störungen der
20
kortikalen Aktivität, die bei betroffenen Neugeborenen durch zerebrale
Minderperfusion, intrazerebrale Blutungen oder Hirndruckerhöhung
verursacht sein können, nachgewiesen werden.
Die Befundung der EEGs erfolgte einheitlich durch zwei Ärzte der Abteilung
Neuropädiatrie der Kinder- und Jugendklinik Erlangen. Die Befunde wurden
nach folgenden Kriterien in drei Schweregrade eingeteilt:
1. normales Neugeborenen-EEG
2. leicht pathologisches Neugeborenen-EEG:
Epilepsie-typische Potentiale, pathologisch flache Grundaktivität
3. schwer pathologisches Neugeborenen-EEG:
Burst-Suppression, Suppression
Es wurde der Zusammenhang zwischen dem Schweregrad des frühen EEG-
Befundes (1.-3. Lebenstag) und dem kognitiven Langzeit-Outcome (K-ABC)
untersucht. Bei unterschiedlichen Schweregraden der Einzelbefunde
innerhalb der ersten drei Lebenstage wurde der am schwersten
pathologische Befund gewertet.
Zudem wurde analysiert, ob sich eine Befundbesserung innerhalb der ersten
Lebenswoche bei Patienten mit pathologischen frühen EEGs auf den
Langzeitverlauf auswirkte.
3.3.3.2 Akustisch evozierte Potentiale (AEP)
In den ersten Lebenstagen wurden akustisch evozierte Potentiale bei den
Neugeborenen abgeleitet. Diese sind eine objektive Untersuchungsmethode,
um Hörstörungen im Säuglingsalter oder funktionelle Störungen im
Hirnstamm zu detektieren. Bei der Ableitung der AEPs wurden den
Neugeborenen jeweils über das rechte und das linke Ohr akustische Reize
einer Lautstärke von 80 dB vermittelt. Über Oberflächenelektroden wurde die
Signalantwort des Hörnerves bzw. Hirnstammes abgeleitet. Die Elektroden
wurden am Mastoid und am Vertex angebracht. Beim Gesunden zeigt sich
eine spezifische Reizantwort in Form von fünf Komponenten (Wellen). Die
physiologische I-V-Latenzzeitdifferenz (Zeitintervall zwischen Welle I und V)
ist abhängig vom (Gestations-) Alter (Krumholz et al. 1985).
21
Bei der Auswertung wurde die I-V-Latenzzeitdifferenz in Millisekunden (ms)
gemessen. Bei Seitendifferenz wurde das längere Intervall gewertet. Den
nachfolgenden Auswertungen wurde die längste I-V-Latenzzeitdifferenz, die
während der ersten drei Lebenstage gemessen wurde, zugrunde gelegt.
Zunächst wurde untersucht, ob eine Korrelation zwischen den frühen AEP-
Befunden (1.-3. Lebenstag) und dem entwicklungsneurologischen
Langzeitverlauf besteht.
Anschließend wurde untersucht, ob eine Normalisierung der AEP-Befunde
innerhalb der ersten zehn Lebenstage eine prognostische Bedeutung hat.
Neugeborene, bei denen bei einer Lautstärke von 80 dB keine Reizantworten
registriert werden konnten, wurden zur Gruppe der Patienten mit I-V-
Latenzzeitdifferenz > 6,2 ms gerechnet.
3.3.4 Perinatale laborchemische Parameter
Der pH-Wert wurde postnatal aus dem Nabelarterienblut bestimmt. Des
Weiteren wurden mittels Blutgasanalyse die Höhe des Basendefizits (BE)
und die Laktatkonzentration in mmol/l im kapillären oder venösen Blut des
Neugeborenen gemessen. Die Blutgasanalyse erfolgte in den ersten
Lebensminuten. Die laborchemischen Parameter wurden in Bezug auf ihren
prognostischen Wert für die Langzeitentwicklung nach perinataler Asphyxie
untersucht.
3.4 Neuropsychologische Testverfahren im Säuglings- und
Kleinkindesalter
Drei neuropsychologische Testverfahren (Griffiths Entwicklungsskalen,
Bayley Scales of Infant Development, Münchner Funktionelle
Entwicklungsdiagnostik), die bei einem Teil der Kinder bereits zu einem
früheren Zeitpunkt in der Entwicklung zur Anwendung kamen, wurden auf
ihre qualitative prädiktive Validität hinsichtlich des Langzeitverlaufes getestet.
22
Dabei wurden die Ergebnisse der frühen Testungen mit den Ergebnissen der
kognitiven Leistungen im später durchgeführten K-ABC verglichen.
3.4.1 Griffiths Entwicklungsskalen (GES)
Die Griffiths Entwicklungsskalen sind ein standardisiertes Testverfahren zur
Beurteilung des Entwicklungsstandes eines Kindes in den ersten beiden
Lebensjahren im Vergleich zu Gleichaltrigen. Die Patienten des in der
vorliegenden Studie untersuchten Kollektivs waren zum Zeitpunkt der
Testung zwischen 2 und 28 Monaten alt.
Getestet wurden folgende Teilbereiche:
1. Motorik
Diese Skala dient zur Beurteilung der motorischen Entwicklung des
Kindes.
2. Persönlich/Sozial
Diese Skala misst die Fortschritte in der persönlich sozialen
Anpassung.
3. Hören und Sprechen
Diese Skala erfasst das Hörvermögen im Sinne von aktivem Lauschen
und Reagieren auf unterschiedliche akustische Reize sowie das
vorsprachliche Vokalisieren und die eigentliche Sprachentwicklung.
4. Auge und Hand
Mit dieser Skala wird die Entwicklung der Handfunktion und des
Hantierens sowie der Auge-Hand-Koordination untersucht. Dabei wird
die zunehmende Verfeinerung des Greifens besonders berücksichtigt.
5. Leistungen
Diese Skala erfasst, wie das Kind durch sinnvolles Hantieren und
durch Auskundschaften der Umgebung seine Fähigkeiten in neuen
Situationen anwendet. Damit gibt diese Skala Auskunft über die
intellektuelle Entwicklung im engeren Sinne, ohne einen
Intelligenzquotienten erfassen oder die spätere kognitive Entwicklung
antizipieren zu können.
(Brandt et al. 1983)
23
Die Ergebnisse der einzelnen Skalen werden in Entwicklungsquotienten (EQ)
ausgedrückt: EQ = (Entwicklungsalter / Lebensalter) x 100
Das Entwicklungsalter entspricht dabei dem Alter, auf dessen
Entwicklungsstand sich das Kind aktuell befindet. Der Standardwert liegt bei
einem Entwicklungsquotienten von 100, die Standardabweichung beträgt 11
Entwicklungspunkte. Eine behandlungsbedürftige Entwicklungsverzögerung
liegt dann vor, wenn der errechnete Entwicklungsquotient mehr als 2
Standardabweichungen unter dem Standardwert liegt. Ein EQ < 78 ist
demnach als unterdurchschnittlich anzusehen (Brandt et al. 1983).
Die Kinder wurden entsprechend ihres Testergebnisses in zwei Gruppen
eingeteilt (Tabelle 3).
Tabelle 3: Klassifikation des entwicklungsneurologischen Befundes anhand der Griffiths Entwicklungsskalen
Griffiths Entwicklungsskalen EQ
durchschnittlich ≥ 78
in allen Untertests
unterdurchschnittlich < 78
in mindestens einem Untertest
Kinder, bei denen schon im Säuglingsalter in der
entwicklungsneurologischen Nachsorgeuntersuchung schwere mentale und
motorische Defizite festgestellt wurden, wurden der Gruppe mit
unterdurchschnittlichen Leistungen zugeordnet. Eine standardisierte Testung
war aufgrund der schweren Defizite der Patienten nicht möglich.
3.4.2 Bayley Scales of Infant Development (BSID II)
Die Bayley Scales of Infant Development werden zur neuropsychologischen
Testung bis zu einem Alter von 42 Monaten angewandt. Die im Rahmen der
vorliegenden Studie getesteten Patienten waren zwischen 12 und 41 Monate
alt. Das Testverfahren unterscheidet drei Skalen: Motorikskala, Mentale
Skala und Verhaltensskala. In vorliegender Studie kam die Mentale Skala der
24
zweiten überarbeiteten Version der Bayley Scales of Infant Development
(BSID II) zur Anwendung. Diese überprüft u.a. die Gedächtnisleistung, das
problemlösende Denken, den frühen Mengen- und Zahlenbegriff, die
Zuordnung und Gruppenbildung, die Lautbildung und Sprache sowie soziale
Fähigkeiten. Für die verschiedenen Untertests werden Punkte vergeben, aus
welchen die Durchschnittspunktzahl berechnet wird. Aus dieser ergibt sich
der MDI. Der durchschnittliche MDI liegt bei 100, die Standardabweichung
beträgt 15 Punkte. Die Einteilung des Testergebnisses erfolgt mittels MDI
bzw. des Prozentranges (Bayley 1993). Tabelle 4 stellt die Klassifikation der
Testergebnisse zusammenfassend dar.
Tabelle 4: Klassifikation des entwicklungsneurologischen Befundes anhand der Bayley Scales of Infant Development
Bayley Scales of Infant Development
MDI Prozentrang
überdurchschnittlich ≥ 115 ≥ 85
durchschnittlich 85 - 114 16 - 84
leicht unterdurchschnittlich
70 - 84 3 - 15
deutlich unterdurchschnittlich
≤ 69 < 3
In Abhängigkeit zum Testergebnis wurden folgende zwei Patientengruppen
gebildet:
1. durchschnittlich:
BSID II-Testergebnis durchschnittlich oder überdurchschnittlich
2. unterdurchschnittlich:
BSID II-Testergebnis leicht oder deutlich unterdurchschnittlich
Kinder, die aufgrund einer schweren Behinderung nicht getestet werden
konnten, wurden in die Patientengruppe mit deutlich unterdurchschnittlichen
Leistungen eingestuft.
25
3.4.3 Münchner Funktionelle Entwicklungsdiagnostik (MüFED)
Die Entwicklungstestung mittels der Münchner Funktionellen
Entwicklungsdiagnostik wird bei Kleinkindern bis zu einem Alter von
36 Monaten durchgeführt. Im Rahmen der Nachsorgeuntersuchungen
wurden auch 18 Kinder der vorliegenden Studie im Alter von 19 bis 36
Monaten mit der MüFED hinsichtlich ihrer motorischen und kognitiven
Leistungen untersucht.
Entsprechend des standardisierten Testverfahrens wurden getestet:
1. Laufalter
2. Hand
3. Perzeption
4. Sprechalter
5. Sprachverständnis
6. Sozial
7. Selbstständigkeit
Für die Auswertung wird das jeweilige Entwicklungsalter in den einzelnen
Untertests bestimmt. Für jeden Untertest gibt es einen Toleranzwert. Ein
Teilbereich wird als unterdurchschnittlich gewertet, wenn das
Entwicklungsalter niedriger ist als der Toleranzwert (Hellbrügge 1994).
Die Kinder wurden entsprechend ihres Testergebnisses in zwei Gruppen
eingeteilt (Tabelle 5).
Tabelle 5: Klassifikation des entwicklungsneurologischen Befundes anhand der Münchner Funktionellen Entwicklungsdiagnostik
Münchner Funktionelle Entwicklungsdiagnostik
Entwicklungsalter
durchschnittlich Entwicklungsalter > Toleranzwert
in allen Untertests
unterdurchschnittlich Entwicklungsalter < Toleranzwert
in mindestens einem Untertest
Schwer mental retardierte Kinder, bei denen eine Testung mittels K-ABC
nicht möglich war, wurden zur Gruppe der unterdurchschnittlich entwickelten
Kinder gerechnet.
26
3.5 Statistische Datenanalyse
Alle statistischen Auswertungen erfolgten mittels IBM SPSS Statistics 18
(International Business Machines Corp., Armonk, New York, USA).
3.5.1 Chi-Quadrat-Test
Mit Hilfe des Chi-Quadrat-Tests wurde nach Korrelationen zwischen den
peri- und neonatalen klinischen, neurophysiologischen und laborchemischen
Parametern bzw. den frühen entwicklungsneurologischen Testverfahren und
der Intelligenz der Patienten im späten Kleinkindes- und Schulalter
untersucht. Hierbei wurde das Signifikanzniveau auf p < 0,05 gesetzt.
3.5.2 t-Test
Mittels t-Test wurden die durchschnittlichen K-ABC-Testergebnisse der
Patienten mit HIE 0 oder 1 mit den durchschnittlichen Testergebnissen der
Patienten mit HIE 2 verglichen. Dabei wurde analysiert, ob sich die
Durchschnittswerte der Testscores dieser beiden Gruppen in der Skala
Einzelheitlichen Denkens und der Skala Ganzheitlichen Denkens signifikant
unterschied. p-Werte < 0,05 wurden als signifikant gewertet.
3.5.3 Log-lineare Modelle
Die Log-linearen Modelle dienen der Evaluation von Zusammenhängen
zwischen Variablen. Mit Hilfe dieses Verfahrens können multivariate
Häufigkeitstabellen analysiert werden. Anhand der signifikantesten
Parameter in Bezug auf den Langzeitverlauf wurden statistische Modelle
entwickelt, die eine präzisere Einschätzung der Prognose erlauben.
Dabei wurden zunächst drei Variablen als Haupteffekte definiert. Bei einem
Modell mit einem Signifikanzniveau von p < 0,05 kann davon ausgegangen
werden, dass die drei Variablen miteinander in Zusammenhang stehen, es
liegen also signifikante Interaktionen vor.
27
Um genauere Aussagen über die jeweilige Interaktion zwischen den
einzelnen Variablen mit dem Langzeit-Outcome treffen zu können, wurde
eine Modellpassung durchgeführt bis p einen Wert > 0,05 erreichte.
Die standardisierten Residuen (z-Werte; Abweichung der erwarteten von den
beobachteten Werten) zeigen in der Häufigkeitsverteilung über- bzw.
unterfrequentierte Variablenkombinationen an (|z|>1,96) (Bortz et al. 2010).
28
4. Ergebnisse
4.1 Peri- und neonatale Daten
Bei der Einteilung der Patienten entsprechend des klinisch-neurologischen
Scores nach Sarnat et al. (1976) ergaben sich im Gesamtkollektiv bezüglich
der Perinataldaten die in Tabelle 6 dargestellten Unterschiede zwischen den
HIE-Graden.
Tabelle 6: Peri- und neonatale Risikofaktoren in Relation zum Schweregrad der HIE im Gesamtkollektiv der Patienten mit perinataler Asphyxie
keine HIE
N (%)
HIE 1
N (%)
HIE 2
N (%)
HIE 3
N (%)
Gesamtkollektiv
N (%)
Patientenzahl 1
männlich
weiblich
20 (26,3%)
11 (55,0%)
9 (45,0%)
26 (34,2%)
13 (50,0%)
13 (50,0%)
20 (26,3%)
10 (50,0%)
10 (50,0%)
10 (13,1%)
4 (40,0%)
6 (60,0%)
77 (100%)
39 (50,6%)
38 (49,4%)
EEG 1.-3. LT
normal
leicht pathologisch
schwer pathologisch
13 (65,0%)
13 (100%)
-
-
20 (76,9%)
15 (75,0%)
5 (25,0%)
-
16 (80,0%)
2 (12,5%)
7 (43,7%)
7 (43,7%)
8 (80,0%)
-
1 (12,5%)
7 (87,5%)
57 (74,0%)
30 (52,6%)
13 (22,8%)
14 (24,6%)
Frühgeburt
(< 37+0 SSW) 2 (10,0%) 9 (36,4%) 8 (40,0%) - 19 (24,7%)
SGA (GG < 10.Pzt.) 4 (20,0%) 4 (15,4%) 7 (35,0%) 1 (10,0%) 16 (20,8%)
Neugeborenen-
infektion 9 (45,0%) 14 (53,8%) 17 (85,0%) 8 (80,0%) 48 (62,3%)
Notsectio 6 (30,0%) 14 (53,8%) 14 (70,0%) 7 (70,0%) 41 (53,2%)
Fruchtwasser-
auffälligkeiten 8 (40,0%) 5 (19,2%) 4 (20,0%) 4 (40,0%) 22 (28,6%)
Zerebrale Anfälle - - 14 (70,0%) 8 (80,0%) 22 (28,6%) 2
Schwer patholog.
Befund der ZNS-
Sonographie
- 3 (11,5%) 4 (20,0%) 8 (80,0%) 15 (19,7%)2
Katecholamin-
therapie 1 (5,0%) 10 (38,5%) 12 (60,0%) 7 (70,0%) 30 (39,0%)
Beatmung 1 (5,0%) 14 (53,8%) 19 (95,0%) 9 (90,0%) 43 (56,8%) 2
29
keine HIE
MW ± SD
HIE 1
MW ± SD
HIE 2
MW ± SD
HIE 3
MW ± SD
Gesamtkollektiv
MW ± SD
AEP 1.-3. LT :
I-V-Latenzzeitdiff.
(ms)
5,3 ± 0,5
5,7 ± 0,8
5,9 ± 0,8
6,2 ± 0,7
5,7 ± 0,8
Nabelarterien-pH 7,03 ± 0,02 6,99 ± 0,02 6,97 ± 0,03 6,89 ± 0,06 6,98 ± 0,01
Basendefizit
(mmol/l) 13,5 ± 4,4 15,6 ± 6,0 17,4 ± 5,0 19,6 ± 7,7 16,1 ± 6,0
Serum-Laktat
(mmol/l) 7,2 ± 4,1 8,1 ± 5,7 14,0 ± 7,0 14,3 ± 4,1 10,0 ± 6,1
Gestationsalter
(SSW) 39,5 ± 2,5 38,1 ± 2,7 37,2 ± 3,4 39,3 ± 1,2 38,4 ± 2,8
5`-Apgar-Score 7,6 ± 1,3 6,1 ± 2,3 5, 4 ± 2,9 3,7 ± 2,8 6,1 ± 2,5
1 HIE-Schweregrad bei einem Jungen unbekannt,
2 auf 76 Patienten bezogen
GG=Geburtsgewicht, SSW=Schwangerschaftswoche, Pzt.=Perzentile, ms=Millisekunde, MW=Mittelwert, SD=Standardabweichung; LT=Lebenstag
Im mittels K-ABC untersuchten Patientenkollektiv wurden folgende peri- und
neonatale Befunde erhoben:
Bei 35,7 % der Neugeborenen wurden ausschließlich altersentsprechende
EEG-Befunde in den ersten drei Lebenstagen erhoben. Bei 28,6 % der
Neonaten zeigte das EEG leichte, bei 35,7 % schwer pathologische
Veränderungen.
Die I-V-Latenzzeitdifferenzen der frühen AEPs variierten zwischen 4,7 ms
und 7,5 ms. Bei 2 Patienten (HIE 2 und 3) konnten im Sinne einer schweren
Hirnstammfunktionsstörung bei Reizen von 80 dB keine Potentiale registriert
werden. In der Gruppe der Patienten mit HIE 0 oder 1 betrug die I-V-
Latenzzeitdifferenz durchschnittlich 5,4 ms, bei Patienten mit mäßiger HIE
6,0 ms und bei Patienten mit schwerer HIE 6,7 ms.
Der 5`-Apgar-Score lag zwischen 0 und 9 Punkten und betrug
durchschnittlich 5,5 Punkte. 5 Kinder waren im Alter von fünf Minuten bereits
intubiert, so dass kein Apgar-Wert ermittelt wurde.
Die durchschnittliche Schwangerschaftsdauer betrug 38,4 Wochen
(31-42 SSW). 28 Patienten (80,0 %) kamen als Reifgeborene nach
Vollendung der 37. Schwangerschaftswoche zur Welt, 7 als Frühgeborene
30
(20,0 %). Der höchste Anteil an Frühgeburten wurde in der Gruppe der
Patienten mit milder und mäßiger HIE beobachtet (20,0 % bzw. 41,7 %). In
der Gruppe der Neugeborenen mit schwerer HIE waren ausschließlich
Reifgeborene. Das Kollektiv schließt 3 Zwillingsgeburten (6,8 %) ein. Bei
22,9 % der Geburten lagen Fruchtwasserauffälligkeiten vor. Tabelle 7 zeigt
die Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen, die perinatal auftraten.
Tabelle 7: Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen in Relation zum Schweregrad der HIE im Kollektiv der im Langzeitverlauf untersuchten Patienten
Schwangerschafts- bzw.
Geburtskomplikationen
Gesamtkollektiv
N (%)
HIE 0 + HIE 1
N (%)
HIE 2 + HIE 3
N (%)
keine erkennbaren 2 (5,7%) 1 (7,1%) 1 (5,0%)
akute plazentare Komplikationen 1
7 (20,0%) 2 (14,3%) 5 (25,0%)
chronische Plazentainsuffizienz 6 (17,1%) 3 (21,4%) 3 (15,0%)
Nabelschnurkomplikationen 5 (14,3%) 2 (14,3%) 3 (15,0%)
pathologisches CTG
mit oder ohne erkennbare Ursache 22 (62,9%) 7 (50,0%) 15 (75,0%)
mütterliche Schwangerschafts-
Erkrankungen 2
5 (14,3%) 1 (7,1%) 4 (20,0%)
Sonstige 3
14 (40,0%) 9 (64,3%) 5 (25,0%)
Gesamt 4
35 14 20
1 Plazentalösung, Placenta praevia, Plazentablutung, Uterusruptur
2 HELLP-Syndrom, (Prä-) Eklampsie / Proteinurie, Hypertension, Gestationsdiabetes, Infektion
3 vorzeitiger Blasensprung, Lageanomalien (Querlage, BEL), Geburtsstillstand, Schulterdystokie, Fetofetales
Transfusionssyndrom 4 mehrere Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen pro Patient möglich; HIE-Grad eines Patienten nicht
bekannt
21 Patienten kamen per Sectio zur Welt (davon 17 per Notsectio), 10 durch
Spontangeburt sowie 4 mittels Zangen- oder Vakuumextraktion. 75,0 % der
Neonaten mit HIE 3 und 58,3 % der Neonaten mit HIE 2 wurden per
Notsectio geboren. Bei Neugeborenen mit HIE 1 waren es nur 40,0 %.
Das mittlere Geburtsgewicht betrug 2931 g. 22,9 % der Neonaten lagen mit
ihrem Geburtsgewicht unterhalb der 10. Perzentile und erfüllten damit die
Kriterien für die neonatale Klassifikation Small for Gestational Age (SGA).
31
Im untersuchten Patientenkollektiv betrugen die pH-Werte im
Nabelarterienblut zwischen 6,54 und 7,18. Der Mittelwert lag bei 6,96.
Die Basendefizit-Werte betrugen -35,0 bis -7,0 mmol/l mit einem Mittelwert
von -18,2 mmol/l. Im Serum wurden Laktat-Werte zwischen 1,9 und
22,0 mmol/l mit einem Mittelwert von 10,5 mmol/l bestimmt.
23 Patienten (67,6 %) waren zwischen 12 Stunden und 17 Tagen intubiert
und beatmet. 32,3 % der Patienten waren nicht intubiert.
Schwere hirnparenchymatöse Veränderungen in der ZNS-Sonographie
(ICH III oder IV, Hirnödem, PVL, Basalganglienpathologie, Hydrocephalus
internus, Porenzephalie) waren bei 35,3 % der Patienten innerhalb der ersten
Lebenswoche zu beobachten.
18 Neugeborene (52,9 %) entwickelten zerebrale Anfälle im Verlauf der
ersten vier Lebenswochen. Eine schwere HIE ging bei allen Patienten mit
Neugeborenenanfällen einher, eine mäßige HIE in 83,3 % der Fälle.
65,7 % der Kinder wurden aufgrund einer Neugeboreneninfektion über
mindestens fünf Tage antibiotisch behandelt. Der Anteil an Patienten mit
neonataler Infektion war bei Patienten mit höhergradiger HIE größer als bei
Patienten mit niedriggradiger HIE.
40,0 % der Kinder wurden perinatal bei kardiozirkulatorischer Instabilität mit
Katecholaminen behandelt.
4 Neonaten (11,8 %) wiesen postnatal keine Symptome einer HIE auf. Der
Großteil der Patienten entwickelte im Verlauf jedoch eine HIE Grad 1 (n=10;
29,4 %), Grad 2 (n=12; 35,3 %) oder Grad 3 (n=8; 23,5 %). Bei einem
Patienten war der HIE-Schweregrad nicht bekannt. Tabelle 8 fasst die peri-
und neonatalen Risikofaktoren im Kollektiv der im Langzeitverlauf mittels
K-ABC untersuchten Patienten zusammen.
32
Tabelle 8: Peri- und neonatale Risikofaktoren in Relation zum Schweregrad der HIE im Kollektiv der im Langzeitverlauf untersuchten Patienten
HIE 0
N (%)
HIE 1
N (%)
HIE 2
N (%)
HIE 3
N (%)
Gesamtkollektiv
N (%)
Patientenzahl 1
männlich
weiblich
4 (11,8%)
2 (50,0%)
2 (50,0%)
10 (29,4%)
5 (50,0%)
5 (50,0%)
12 (35,3%)
7 (58,3%)
5 (41,7%)
8 (23,5%)
3 (37,5%)
5 (62,5%)
35 (100%)
18 (51,4%)
17 (48,6%)
EEG 1.-3. LT
normal
leicht pathologisch
schwer
pathologisch
4 (100%)
4 (100%)
-
-
7 (70,0%)
5 (71,4%)
2 (28,6)
-
11 (91,7%)
1 (9,1%)
5 (45,4%)
5 (45,4%)
6 (75,0%)
-
1 (16,7%)
5 (83,3%)
28 (80,0%)
10 (35,7%)
8 (28,6%)
10 (35,7%)
Frühgeburt
(< 37+0 SSW) - 2 (20,0%) 5 (41,7%) - 7 (20,0%)
SGA
(GG < 10.Pzt.) 1 (25,0%) 3 (30,0%) 3 (25,0%) 1 (12,5%) 8 (22,9%)
Neugeborenen-
infektion - 6 (60,0%) 11 (91,7%) 6 (75,0%) 23 (65,7%)
Notsectio - 4 (40,0%) 7 (58,3%) 6 (75,0%) 17 (48,6%)
Fruchtwasser-
auffälligkeiten 1 (25,0%) 1 (10,0%) 2 (16,7%) 3 (37,5%) 8 (22,9%)
Zerebrale Anfälle - - 10 (83,3%) 8 (100%) 18 (52,9%) 2
Schwer patholog.
Befund der ZNS-
Sonographie
- 1 (10,0%) 4 (33,3%) 7 (87,5%) 12 (35,3%) 2
Katecholamin-
therapie - 2 (20,0%) 7 (58,3%) 5 (62,5%) 14 (40,0%)
Beatmung - 5 (50,0%‘) 11 (91,7%) 7 (87,5%) 23 (67,6%) 2
keine HIE
MW ± SD
HIE 1
MW ± SD
HIE 2
MW ± SD
HIE 3
MW ± SD
Gesamtkollektiv
MW ± SD
AEP 1.-3. LT:
I-V-
Latenzzeitdifferenz
(ms)
5,5 ± 1,0
5,3 ± 0,6
6,0 ± 0,8
6,7
5,7 ± 0,8
Nabelarterien-pH 7,04 ± 0,02 6,97 ± 0,1 6,97 ± 0,1 6,90 ± 0,2 6,96 ± 0,1
33
keine HIE
MW ± SD
HIE 1
MW ± SD
HIE 2
MW ± SD
HIE 3
MW ± SD
Gesamtkollektiv
MW ± SD
Basendefizit
(mmol/l) -15,5 ± 2,1 -17,7 ± 5,4 -18,3 ± 6,2 -19,2 ± 8,6 -18,2 ± 6,3
Serum-Laktat
(mmol/l) 4,9 ± 2,6 9,5 ± 4,5 14,5 ± 6,5 13,6 ± 4,4 10,5 ± 5,6
Gestationsalter
(SSW) 40,0 ± 1,8 38,4 ± 2,7 37,2 ± 3,1 39,6 ± 1,3 38,4 ± 2,6
5`-Apgar-Score 8,2 ± 1,0 5,9 ± 3,0 5,1 ± 2,8 3,3 ± 2,6 5,5 ± 3,0
1 HIE-Grad bei einem Jungen unbekannt,
2 auf 34 Patienten bezogen
GG=Geburtsgewicht, SSW=Schwangerschaftswoche, Pzt.=Perzentile, ms=Millisekunde, MW=Mittelwert, SD=Standardabweichung, LT= Lebenstag
Unterschiede zwischen den HIE-Schweregraden
Sowohl im Gesamtkollektiv als auch im Kollektiv der im Langzeitverlauf
mittels K-ABC getesteten Kinder gab es bezüglich der peri- und neonatalen
Risikofaktoren deutliche Unterschiede zwischen den Patienten der
verschiedenen HIE-Schweregrade.
Mit zunehmendem Schweregrad stieg jeweils der Anteil an Neugeborenen
mit pathologischen frühen EEG-Befunden, zerebralen Krampfanfällen,
schwer auffälligen ZNS-Sonographiebefunden und Katecholamintherapie.
Die durchschnittlichen I-V-Latenzzeitdifferenzen der frühen AEPs, die
durchschnittlichen Werte von Basendefizit, Laktat und Nabelarterien-pH
sowie die maximale Beatmungsdauer stiegen jeweils mit zunehmendem
Schweregrad der HIE ebenfalls an. Der Anteil an Neugeboreneninfektionen
und beatmeten Patienten war bei Neugeborenen mit HIE 2 oder 3 deutlich
höher als bei Neonaten mit HIE 0 oder 1.
Unabhängig vom Grad der HIE war die Verteilung der Parameter
Gestationssalter, Fruchtwasserauffälligkeiten, SGA und Frühgeburtlichkeit.
34
4.2 Neuropsychologische Testergebnisse im Langzeitverlauf (K-ABC)
Der entwicklungsneurologische Langzeitverlauf von insgesamt 35 Patienten
wurde in einem Alter von durchschnittlich 5,5 Jahren (min. 3,5 Jahre, max.
9 Jahre) untersucht. 5,7 % der Kinder erzielten ein überdurchschnittliches
Gesamttestergebnis in der Kaufman Assessment Battery for Children (n=2).
57,1 % zeigten durchschnittliche Leistungen (n=20). 2 Kinder schnitten leicht
unterdurchschnittlich ab (5,7 %), eines davon nur in der Skala Ganzheitlichen
Denkens. 31,4 % der Kinder (n=11) waren schwer mental sowie motorisch
retardiert, so dass eine standardisierte Testung mittels K-ABC nicht möglich
war. Sie wurden als deutlich unterdurchschnittlich entwickelt eingestuft.
Tabelle 9 fasst die K-ABC-Testergebnisse aller Patienten zusammen.
Tabelle 9: K-ABC-Testergebnisse
K-ABC Gesamtergebnis N %
überdurchschnittlich (MDI > 114) 2 5,7 %
durchschnittlich (MDI 85-114) 20 57, 1%
leicht unterdurchschnittlich (MDI 70-84) 2 5,7 %
schwere Mehrfachbehinderung 11 31,4 %
Gesamt 35 100 %
Die Patienten mit Mehrfachbehinderung (n=11) wiesen folgende Diagnosen
auf: geistige Behinderung (n=11), ICP (n=11), Epilepsie (n=9), sensineurale
Hörminderung (n=2) und kortikale Blindheit (n=2).
Bei 2 Patienten mit durchschnittlichen K-ABC-Testergebnissen wurde in der
Nachsorgeuntersuchung im Alter von 3,5 und 5,5 Jahren eine Epilepsie
diagnostiziert. Bei einer weiteren Patientin mit leicht unterdurchschnittlichen
Leistungen wurde eine Epilepsie im Alter von zwei Jahren manifest.
35
4.3 Neuropsychologische Testergebnisse in Relation zu peri- und
neonatalen klinischen Daten
4.3.1 Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE)
Der Grad der neonatalen HIE korrelierte signifikant mit dem späteren
Outcome (p<0,001).
Alle Neugeborenen ohne HIE und mit HIE 1 (n=14) hatten in der späteren
kognitiven Testung normale Ergebnisse. Dagegen wiesen alle Kinder, die
nach der Geburt eine HIE 3 entwickelten (n=8), in der Langzeitkontrolle
schwere mentale und motorische Störungen auf.
Bei den Neonaten mit HIE 2 (n=12) war die Verteilung zwischen normaler
Entwicklung und Entwicklungsstörung ausgeglichen. In der kognitiven
Testung mittels K-ABC stellte sich bei 7 von 12 Kindern eine
durchschnittliche Entwicklung dar (58,3 %). 5 Kinder zeigten
unterdurchschnittliche Leistungen (41,7 %), 3 davon waren schwer retardiert,
2 Kinder hatten leichte kognitive Defizite im Vergleich zu gesunden Kindern
ihrer Altersgruppe (beide ohne motorische Funktionsstörungen). Tabelle 10
zeigt das entwicklungsneurologische Langzeit-Outcome der Patienten in
Relation zum neonatalen HIE-Schweregrad.
Tabelle 10: K-ABC-Testergebnisse in Relation zum neonatalen HIE-Schweregrad
K-ABC
durchschnittlich N (%)
K-ABC unterdurchschnittlich
N (%)
Gesamt N (%)
HIE 0 oder 1 14 (41,2%) 0 (0,0%) 14 (41,2%)
HIE 2 7 (20,6%) 5 (14,7%) 12 (35,3%)
HIE 3 0 (0,0%) 8 (23,5%) 8 (23,5%)
Gesamt N (%) 21 (61,8%) 13 (38,2%) 34 (100%)
Chi-Quadrat-Test (p<0,001)
Insgesamt zeigten kognitiv scheinbar altersgerecht entwickelte Kinder nach
HIE 2 (n=9, davon 2 mit leicht unterdurchschnittlichem MDI) in der K-ABC-
Testung im Durchschnitt schlechtere Testscores als Kinder nach HIE 0 oder
1. In der Skala Einzelheitlichen Denkens war dieser Unterschied nicht
36
signifikant (Tabelle 11), in der Skala Ganzheitlichen Denkens zeigte sich eine
annähernd signifikante Abweichung der Durchschnittswerte (p=0,05) (Tabelle
12). Bei einem Patienten mit HIE 1 wurde die Skala Ganzheitlichen Denkens
nicht getestet. Kinder mit HIE 1 hatten insgesamt keine schlechteren
Durchschnittswerte als Kinder mit HIE 0.
Tabelle 11: Durchschnittswerte der Skala Einzelheitlichen Denkens in Abhängigkeit zum neonatalen HIE-Schweregrad
HIE 0 oder 1
(n=14) HIE 2 (n=9)
Skala Einzelheitlichen Denkens 101,1 ± 9,2 (92-122) 96,1± 11,0 (75-113)
t-Test bei unabhängigen Stichproben (t=1,2; df=21)
Tabelle 12: Durchschnittswerte der Skala Ganzheitlichen Denkens in Abhängigkeit zum neonatalen HIE-Schweregrad
HIE 0 oder 1 (n=13)
HIE 2 (n=9)
Skala Ganzheitlichen Denkens 109,9 ± 7,7 (94-122) 99,2 ± 17,5 (70-123)
t-Test bei unabhängigen Stichproben (t=1,7; df=10; p=0,05)
4.3.2 Beatmung und Beatmungsdauer
10 von 11 Neugeborenen, die neonatal nicht intubiert und beatmet waren,
waren in der Verlaufstestung im Kindesalter altersentsprechend normal
entwickelt (90,9 %). Nur eines der neonatal nicht beatmeten Kinder wies im
Verlauf eine schwere Mehrfachbehinderung auf.
Neugeborene mit beatmungspflichtiger Ateminsuffizienz hatten hingegen ein
signifikant schlechteres Outcome (p=0,016). In der Gruppe der beatmeten
Kinder (n=23) entwickelten 52,2 % der Patienten neurologische Defizite und
zeigten in der K-ABC-Testung leichte intellektuelle Einschränkungen (n=2)
oder waren schwer retardiert (n=10). Insgesamt wiesen 12 von 13
entwicklungsretardierten Patienten in der Neonatalperiode eine
37
beatmungspflichtige respiratorische Insuffizienz auf. Die Ergebnisse werden
in Tabelle 13 zusammenfassend dargestellt.
Tabelle 13: K-ABC-Testergebnisse in Relation zur neonatalen Beatmungspflichtigkeit
K-ABC
durchschnittlich N (%)
K-ABC unterdurchschnittlich
N (%)
Gesamt
N (%)
Keine Beatmung 10 (29,4%) 1 (2,9%) 11 (32,4%)
Beatmung 11 (32,4%) 12 (35,3%) 23 (67,6%)
Gesamt 21 (61,8%) 13 (38,2%) 34 (100%)
Chi-Quadrat-Test (p=0,016)
Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die Dauer der Beatmung
prognostisch bedeutsam ist. Bezüglich des Langzeitverlaufes konnte ein
statistisch signifikanter Unterschied der kognitiven Entwicklung zwischen
Neonaten mit einer Beatmungsdauer von maximal sieben Tagen und
Neonaten mit einer Beatmungsdauer von mehr als sieben Tagen
nachgewiesen werden (p=0,008).
In der Langzeitkontrolle zeigt sich, dass sich Neugeborene, die maximal
sieben Tage intubiert und beatmet waren (n=13), zu 53,8 %
altersentsprechend normal entwickelten. In der Gruppe der Neugeborenen
mit einer Beatmungsdauer von mehr als sieben Tagen (n=7) betrug der
Anteil der Kinder mit normaler Entwicklung nur
14,3 % (Tabelle 14).
Tabelle 14: K-ABC-Testergebnisse in Relation zur Beatmungsdauer
K-ABC
durchschnittlich N (%)
K-ABC unterdurchschnittlich
N (%)
Gesamt
N (%)
Beatmungsdauer ≤ 7 Tage
7 (35,0%) 6 (30,0%) 13 (65,0%)
Beatmungsdauer > 7 Tage
1 (5,0%) 6 (30,0%) 7 (35,0%)
Gesamt 8 (40,0%) 12 (60,0%) 20 (100%)
Chi-Quadrat-Test (p=0,008)
38
4.3.3 ZNS-Sonographie
Die klinischen Daten zeigten einen signifikanten Zusammenhang zwischen
den im Ultraschall erfassbaren hirnparenchymatösen Veränderungen und der
kognitiven Entwicklung im Alter zwischen 3,5 und 9 Jahren (p=0,011).
Von 16 Neugeborenen mit normalen Sonographiebefunden wiesen 14 eine
normale Entwicklung auf (87,5 %). Von den 6 Patienten mit neonatal leicht
auffälligen Sonographiebefunden erzielten nur 3 ein durchschnittliches
Testergebnis im K-ABC (50,0 %). Dagegen wurden Neonaten mit
höhergradiger ICH, Hirnödem, Hydrocephalus internus oder PVL (n=12) zu
66,7 % in der späteren Testung als leicht (n=1) oder schwer mental retardiert
(n=7) eingestuft (Tabelle 15).
Tabelle 15: K-ABC-Testergebnisse in Relation zum Befund der ZNS-Sonographie
K-ABC
durchschnittlich N (%)
K-ABC unterdurchschnittlich
N (%)
Gesamt N (%)
Normalbefund 14 (41,2%) 2 (5,9%) 16 (47,1%)
leicht pathologischer Befund
3 (8,8%) 3 (8,8%) 6 (17,6%)
schwer pathologischer
Befund 4 (11,8%) 8 (23,6%) 12 (35,3%)
Gesamt 21 (61,8%) 13 (38,2%) 34 (100%)
Chi-Quadrat-Test (p=0,011)
4.3.4 Zerebrale Anfälle
Zerebrale Anfälle in der Neonatalzeit waren mit einem signifikant
schlechteren Langzeit-Outcome der kognitiven Entwicklung assoziiert
(p<0,001). Neugeborene ohne neonatale Anfälle (n=16) zeigten in 93,7 %
der Fälle eine altersentsprechende psychomotorische Entwicklung.
Kinder mit Neugeborenenanfällen (n=18) waren bei der
Verlaufsuntersuchung dagegen in 66,7 % der Fälle entwicklungsretardiert.
39
Der Patient, bei dem trotz anfallsfreier Neonatalzeit in der
neuropsychologischen Testung ein Entwicklungsrückstand festgestellt wurde,
hatte einen nur leicht unterdurchschnittlichen MDI. Tabelle 16 fasst die
Ergebnisse zusammen.
Tabelle 16: K-ABC-Testergebnisse in Relation zum Auftreten von zerebralen Anfällen
K-ABC
durchschnittlich N (%)
K-ABC unterdurchschnittlich
N (%)
Gesamt N (%)
Keine zerebralen Anfälle
15 (44,1%) 1 (2,9%) 16 (47,1%)
Zerebrale Anfälle 6 (17,6%) 12 (35,3%) 18 (52,9%)
Gesamt 21 (61,8%) 13 (38,2%) 34 (100%)
Chi-Quadrat-Test (p<0,001)
4.3.5 Apgar-Score
Die Datenanalyse zeigte, dass ein Apgar-Score < 7 oder
Intubationspflichtigkeit im Alter von fünf Minuten ein signifikant schlechteres
entwicklungsneurologisches Outcome nach sich zog (p=0,001).
Während sich alle Kinder mit einem 5`-Apgar-Score zwischen 7 und 10
normal entwickelten (n=13), zeigten 57,1 % der Neugeborenen, die Werte
< 7 aufwiesen oder primär intubiert waren (n=21), im späteren K-ABC-Test
ein unterdurchschnittliches Ergebnis (Tabelle 17).
Tabelle 17: K-ABC-Testergebnisse in Relation zum Apgar-Score im Alter von fünf Minuten
K-ABC
durchschnittlich N (%)
K-ABC unterdurchschnittlich
N (%)
Gesamt N (%)
5`-Apgar-Score 7-10 13 (38,2%) 0 (0,0%) 13 (38,2%)
5`-Apgar-Score 0-6 oder intubiert
9 (26,5%) 12 (35,3%) 21 (61,8%)
Gesamt 22 (64,7%) 12 (35,3%) 34 (100%)
Chi-Quadrat-Test (p=0,001)
40
Es ist jedoch festzustellen, dass auch bei sehr niedrigen Apgar-Werten bei
9 von 21 Patienten eine altersentsprechende Entwicklung folgte.
4.3.6 Katecholamintherapie
Die Auswertung der Daten ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen
der Notwendigkeit einer Katecholamintherapie und einer schlechteren
Prognose (p=0,058).
75,0 % der Neugeborenen ohne Katecholaminbedarf entwickelten sich
normal, wohingegen über die Hälfte (57,1 %) der katecholaminpflichtigen
Neugeborenen im späteren Verlauf eine Entwicklungsverzögerung zeigte.
4.3.7 Sonstige peri- und neonatale Parameter
Bezüglich des kognitiven Langzeitverlaufes waren
Fruchtwasserauffälligkeiten, die Art der Geburtskomplikation und das
Geburtsgewicht in den einzelnen Gruppen nicht signifikant unterschiedlich.
Ebenso konnte kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem
Gestationsalter und dem späteren Entwicklungsverlauf nachgewiesen
werden. Alle Neonaten mit schwerer HIE (Grad 3) waren Reifgeborene.
Bei Neonaten mit Neugeboreneninfektion wurde im Verlauf kein signifikant
höherer Anteil an kognitiven Entwicklungsstörungen beobachtet. Es fällt
allerdings auf, dass die asphyktischen Neugeborenen insgesamt sehr häufig
von Infektionen betroffen waren (65,7 %).
In der Gruppe der entwicklungsverzögerten Kinder war der Anteil an
Patienten, die durch Notsectio geboren wurden, deutlich höher als in der
Gruppe der altersentsprechend entwickelten Kinder. Die durch Notsectio
geborenen Kinder (n=17) erzielten nur in 47,1 % der Fälle ein
altersentsprechendes neuropsychologisches Testergebnis, Patienten
anderer Geburtsmodi (n=18) zu 77,8 %.
Zwillinge zeigten kein signifikant schlechteres Outcome als Einlinge. Der
Anteil an Zwillingsgeburten lag im vorliegenden Kollektiv mit 6,8 % jedoch
41
deutlich über dem normalen durchschnittlichen Anteil in der Bevölkerung von
1-2 %.
4.4 Neuropsychologische Testergebnisse in Relation zu neonatalen
neurophysiologischen Befunden
4.4.1 Elektroenzephalogramm (EEG)
Die Auswertung der Daten ergab eine signifikante Korrelation zwischen dem
Schweregrad der Pathologie der frühen EEGs (1.-3. Lebenstag) und dem
entwicklungsneurologischen Langzeitverlauf. 9 von 10 Neugeborenen mit
normalen frühen EEG-Befunden entwickelten sich altersgerecht und wurden
im späten Kleinkindes- bzw. Schulalter mittels K-ABC-Test als
durchschnittlich intelligent eingestuft.
Das Risiko einer unterdurchschnittlichen Entwicklung war bei Patienten mit
leicht oder schwer pathologischen frühen EEG-Befunden deutlich erhöht
(p=0,018): Von den Neugeborenen mit einem leicht pathologischen Befund
(n=8) zeigten 50,0 % (n=4) durchschnittliche kognitive Leistungen im
Langzeitverlauf. Von den 4 entwicklungsverzögerten Patienten wiesen 2
Kinder eine schwere Behinderung mit Zerebralparese auf. In den anderen
beiden Fällen zeigte sich eine leicht unterdurchschnittliche kognitive
Leistungsfähigkeit ohne motorische Defizite.
Patienten mit einem schwer pathologischen Befund (n=10) waren später zu
40,0 % altersentsprechend entwickelt, 60,0 % wiesen im Verlauf eine
schwere Entwicklungsstörung mit Zerebralparese auf.
Tabelle 18 stellt die K-ABC-Testergebnisse in Relation zu den frühen EEG-
Befunden zusammen.
42
Tabelle 18: K-ABC-Testergebnisse in Relation zu frühen EEG-Befunden (1.-3. Lebenstag)
K-ABC
durchschnittlich N (%)
K-ABC unterdurchschnittlich
N (%)
Gesamt N (%)
physiologisches EEG 9 (32,1%) 1 (3,6%) 10 (35,7%)
leicht pathologisches EEG
4 (14,3%) 4 (14,3%) 8 (28,6%)
schwer pathologisches EEG
4 (14,3%) 6 (21,4%) 10 (35,7%)
Gesamt 17 (60,7%) 11 (39,3%) 28 (100%)
Chi-Quadrat-Test: Signifikanter Zusammenhang zwischen der kognitiven Entwicklung und normalen vs. leicht/schwer pathologischen EEG-Befunden (p=0,018)
Von 15 Patienten lagen sowohl frühe EEG-Befunde (1.-3. Lebenstag) als
auch Verlaufsbefunde (4.-7. Lebenstag) vor.
Bei Neonaten mit schwer pathologischem EEG waren die Verlaufs-EEGs für
die Prognose von großer Bedeutung. 4 von 6 Patienten mit einer
Befundbesserung bis zum Ende der ersten Lebenswoche entwickelten sich
normal. Bei allen Patienten ohne Besserung der initialen EEG-Befunde (n=4)
wurden im Verlauf schwere entwicklungsneurologische Defizite beobachtet.
Ein Kind, welches trotz unauffälligem frühen EEG später eine kognitive
Störung entwickelte, wies in weiteren Kontrolluntersuchungen innerhalb der
ersten Lebenswoche pathologische EEG-Veränderungen auf (Tabelle 19).
Tabelle 19: K-ABC-Testergebnisse in Relation zur Veränderung des frühen EEG-
Befundes innerhalb der ersten Lebenswoche
K-ABC
durchschnittlich N (%)
K-ABC unterdurchschnittlich
N (%)
Gesamt N (%)
1 1 2 (13,3%) 0 (0,0%) 2 (13,3%)
1 2 0 (0,0%) 1 (6,7%) 1 (6,7%)
2 2 1 (6,7%) 0 (0,0%) 1 (6,7%)
2 1 1 (6,7%) 0 (0,0%) 1 (6,7%)
3 3 0 (0,0%) 4 (26,7%) 4 (26,7%)
3 2 4 (26,7%) 2 (13,3%) 6 (40,0%)
Gesamt 8 (53,3%) 7 (46,7%) 15 (100%)
1=Normalbefund; 2=leicht pathologisches EEG; 3=schwer pathologisches EEG Befund 1.-3. Lebenstag Befund 4.-7. Lebenstag
43
4.4.2 Akustisch evozierte Potentiale (AEP)
Bei 17 der 35 später mittels K-ABC untersuchten Patienten (48,6 %) wurden
in den ersten drei Lebenstagen AEPs abgeleitet. Von 13 Patienten (37,1 %)
existierten sowohl AEP-Befunde der ersten drei Lebenstage als auch
Folgebefunde bis zum 10. Lebenstag.
Zunächst wurde der Zusammenhang zwischen der I-V-Latenzzeitdifferenz
der frühen neonatalen AEPs (1.-3. Lebenstag) und dem späteren kognitiven
Leistungsvermögen (K-ABC) untersucht. Hierbei zeigte sich, dass auch
Patienten mit für ihr Gestationsalter pathologischen I-V-Latenzzeitdifferenzen
(nach Krumholz et al. 1985) in den ersten drei Lebenstagen im
Langzeitverlauf einen altersentsprechenden entwicklungsneurologischen
Befund aufwiesen.
In weiteren Analysen wurde beobachtet, dass die I-V-Latenzzeitdifferenzen
der frühen neonatalen AEPs bei allen Patienten mit unterdurchschnittlichen
K-ABC-Testergebnissen mehr als 6,2 ms betrugen (MW:6,5 ms ± 0,4 SD; bei
2 Patienten keine Reizantworten). Bei 11 von 13 Kindern (84,6 %) mit
altersentsprechender Entwicklung lagen sie hingegen unter 6,2 ms
(p=0,002). Die Ergebnisse werden in Tabelle 20 zusammengefasst.
Tabelle 20: K-ABC-Testergebnisse in Relation zu I-V- Latenzzeitdifferenzen der frühen AEPs (1.-3. Lebenstag)
K-ABC
durchschnittlich N (%)
K-ABC unterdurchschnittlich
N (%)
Gesamt N (%)
AEP < 6,2 ms 11 (64,7%) 0 (0,0%) 11 (64,7%)
AEP > 6,2 ms 2 (11,8%) 4 (23,5%) 6 (35,3%)
Gesamt 13 (76,5%) 4 (23,5%) 17 (100%)
Chi-Quadrat-Test (p=0,002)
Für die Beurteilung der prognostischen Validität dieses Parameters waren
weitere Verlaufsbefunde von großer Bedeutung. Alle Patienten mit I-V-
Latenzzeitdifferenzen < 6,2 ms sowohl in den frühen AEPs als auch in den
Kontrollbefunden bis zum 10. Lebenstag (n=8) waren später im K-ABC
44
hinsichtlich ihrer kognitiver Leistungsfähigkeit mit gesunden Kindern ihrer
Altersklasse vergleichbar. Eine Verschlechterung initialer AEP-Befunde
< 6,2 ms wurde hierbei nicht beobachtet. Ein Kind, dessen initiale I-V-
Latenzzeitdifferenz sich von 7,5 ms innerhalb weniger Tage normalisierte
(auf 5,4 ms), zeigte im Verlauf ebenfalls eine altersentsprechende
Entwicklung mit durchschnittlichem Testergebnis im K-ABC.
In der Gruppe der Patienten mit frühen I-V-Latenzzeitdifferenzen > 6,2 ms
(n=6) war bei 4 von 6 Patienten eine kognitive Entwicklungsverzögerung zu
verzeichnen. 3 dieser Kinder wiesen auch in den Verlaufskontrollen bis zum
10. Lebenstag schwer pathologische I-V-Latenzzeitdifferenzen > 6,2 ms auf
und entwickelten in der Folge eine schwere globale Entwicklungsstörung. Ein
weiterer Patient, dessen I-V-Latenzzeitdifferenz sich von 6,2 ms auf 5,8 ms
verbesserte, wies in der Verlaufskontrolle zwar unterdurchschnittliche Werte
auf, lag aber mit einem MDI von 80 noch im leicht unterdurchschnittlichen
Bereich. Von einem Patienten mit initial schwer pathologischen I-V-
Latenzzeitdifferenzen > 6,2 ms lagen keine Folgebefunde vor.
Tabelle 21 fasst die K-ABC-Testergebnisse in Relation zu den AEP-
Veränderungen zusammen.
Tabelle 21: K-ABC-Testergebnisse in Relation zur Veränderung der I-V-Latenzzeitdifferenz der frühen AEPs (1.-3. Lebenstag) bis zum 10. Lebenstag
K-ABC
durchschnittlich N (%)
K-ABC leicht unter-
durchschnittlich N (%)
schwer retardiert
N (%)
Gesamt N (%)
AEP > 6,2 ms < 6,2 ms
1 (7,7%) 1 (7,7%) 0 (0,0%) 2 (15,4%)
AEP > 6,2 ms > 6,2 ms
0 (0,0%) 0 (0,0%) 3 (23,1%) 3 (23,1%)
AEP < 6,2 ms < 6,2 ms
8 (61,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 8 (61,5%)
Gesamt 9 (69,2%) 1 (7,7%) 3 (23,1%) 13 (100%)
Befund 1.-3. Lebenstag Befund 4.-10. Lebenstag
45
4.5 Neuropsychologische Testergebnisse in Relation zu perinatalen
laborchemischen Parametern
Ein Nabelarterien-pH ≥ 7,0 (n=15) war mit einem signifikant besseren
Langzeit-Outcome assoziiert, als ein pH-Wert < 7,0 (n=17) (p=0,005).
Fast alle Neugeborenen mit einem pH-Wert ≥ 7,0 erwiesen sich im K-ABC-
Test als durchschnittlich intelligent (93,3 %). Mit einem pH-Wert < 7,0 stieg
das Risiko einer Entwicklungsstörung deutlich an. So schnitten diese Kinder
in der späteren Testung auf Grund von kognitiven Defiziten nur noch zu
47,1 % durchschnittlich ab (Tabelle 22).
Tabelle 22: K-ABC-Testergebnisse in Relation zum Nabelarterien-pH
K-ABC
durchschnittlich N (%)
K-ABC unterdurchschnittlich
N (%)
Gesamt N (%)
pH ≥ 7,0 14 (43,7%) 1 (3,1%) 15 (46,9%)
pH < 7,0 8 (25,0%) 9 (28,1%) 17 (53,1%)
Gesamt 22 (68,7%) 10 (31,2%) 32 (100%)
Chi-Quadrat-Test (p=0,005)
Allerdings war festzustellen, dass auch bei Kindern mit sehr niedrigen pH-
Werten (bis 6,7) durchschnittliche MDI-Werte in der Langzeitkontrolle im
durchschnittlichen Alter von 5,5 Jahren beobachtet wurden.
Die Höhe von Basendefizit (BE) und Laktat im Serum korrelierte nicht
signifikant mit dem Entwicklungsverlauf. Es konnten keine Grenzwerte
identifiziert werden, deren Unter- bzw. Überschreiten im Patientenkollektiv
mit einer schlechteren Prognose assoziiert war.
46
4.6 Neuropsychologische Testergebnisse in Relation zu
Testergebnissen im Säuglings- und Kleinkindesalter
4.6.1 Griffiths Entwicklungsskalen (GES)
40 Patienten wurden im Alter zwischen 2 und 28 Monaten (MW: 11,7 ±
0,9 SD) mit Hilfe der Griffiths Entwicklungsskalen entwicklungsneurologisch
getestet. 27 Kinder (67,5 %) waren zu diesem Zeitpunkt altersgerecht
entwickelt. 2 Kinder (5 %) boten in einem bzw. drei von fünf Untertests
unterdurchschnittliche Leistungen. 27,5 % der Patienten waren auf einem
deutlich unterdurchschnittlichen Entwicklungsstand (EQ < 78 bzw. Testung
nicht möglich).
21 Patienten wurden sowohl durch die GES als auch später im K-ABC-Test
getestet. Von diesen erzielten 47,6 % im Griffiths-Test ein durchschnittliches
Ergebnis (n=10), 52,4 % ein unterdurchschnittliches (n=11). Es ergab sich
eine hoch signifikante Korrelation zwischen dem Testergebnis in den Griffiths
Entwicklungsskalen im Alter von einigen Monaten und dem Testergebnis im
K-ABC-Test im späten Kleinkindes- bzw. Schulalter (p<0,001).
Alle Kinder, die in den GES unterdurchschnittliche Leistungen erbrachten,
hatten zum Zeitpunkt der Langzeituntersuchung eine schwere Behinderung,
so dass eine standardisierte Testung mittels K-ABC nicht möglich war.
Von den 10 Kindern mit normalen Werten in den Griffiths Entwicklungsskalen
war nur ein Kind in der späteren Verlaufsuntersuchung nicht
altersentsprechend entwickelt. Seine Leistungen im K-ABC lagen im leicht
unterdurchschnittlichen Bereich. 9 Kinder entwickelten sich altersgerecht und
behielten ein durchschnittliches Ergebnis in der K-ABC-Testung bei.
Tabelle 23 fasst die Ergebnisse der beiden Testverfahren zusammen.
47
Tabelle 23: K-ABC-Testergebnisse in Relation zu GES-Testergebnissen
K-ABC
durchschnittlich N (%)
K-ABC unterdurchschnittlich
N (%)
Gesamt N (%)
GES durchschnittlich
9 (42,9%) 1 (4,8%) 10 (47,6%)
GES unterdurchschnittlich
0 (0,0%) 11 (52,4%) 11 (52,4%)
Gesamt 9 (42,9%) 12 (57,1%) 21 (100%)
Chi-Quadrat-Test (p<0,001)
4.6.2 Bayley Scales of Infant Development (BSID II)
Im Alter von 12 bis 41 Monaten (MW: 25,9 ± 1,5 SD) nahmen insgesamt
28 Patienten an der Bayley-Testung teil. 53,6 % der Kinder erwiesen sich zu
diesem Zeitpunkt als altersentsprechend normal entwickelt (n=15). Die
entwicklungsverzögerten Patienten zeigten leicht (n=1) oder deutlich (n=1)
unterdurchschnittliche Leistungen in der Testung, 11 Kinder waren so schwer
mental retardiert, dass eine standardisierte Testung nicht möglich war.
17 Kinder, die im Kleinkindesalter mittels BSID II getestet worden waren,
wurden später auch dem K-ABC unterzogen. Der Vergleich der beiden
Testergebnisse zeigte eine exakte Übereinstimmung (p<0,001). 6 Patienten
zeigten sowohl in den Bayley Scales als auch in der K-ABC-Testung eine
durchschnittliche Intelligenzleistung, 11 schnitten in beiden Tests (deutlich)
unterdurchschnittlich ab bzw. konnten nicht getestet werden (Tabelle 24).
Tabelle 24: K-ABC-Testergebnisse in Relation zu BSID II-Testergebnissen
K-ABC
durchschnittlich N (%)
K-ABC unterdurchschnittlich
N (%)
Gesamt N (%)
BSID II durchschnittlich
6 (35,3%) 0 (0,0%) 6 (35,3%)
BSID II unterdurchschnittlich
0 (0,0%) 11 (64,7%) 11 (64,7%)
Gesamt 6 (35,3%) 11 (64,7%) 17 (100%)
Chi-Quadrat-Test (p<0,001)
48
4.6.3 Münchner Funktionelle Entwicklungsdiagnostik (MüFED)
Insgesamt 18 Patienten wurden im Alter von 19 bis 36 Monaten (MW: 26,1 ±
2,3 SD) mittels der Münchner Funktionellen Entwicklungsdiagnostik
hinsichtlich ihrer kognitiven Leistungsfähigkeit getestet. Zu diesem Zeitpunkt
waren 7 Patienten durchschnittlich entwickelt. Bei 11 Patienten war eine
Durchführung der standardisierten Testung nicht möglich, sie wurden
aufgrund ihrer mentalen Retardierung als deutlich entwicklungsverzögert
eingestuft.
17 Patienten nahmen zusätzlich im Alter von durchschnittlich 5,5 Jahren an
der K-ABC-Testung teil. Es zeigt sich ein signifikanter Zusammenhang
zwischen den Ergebnissen beider Testungen (p<0,001). Alle Patienten mit im
Verlauf normalem Entwicklungsniveau und altersentsprechenden kognitiven
Fähigkeiten wurden bereits in der MüFED als adäquat entwickelt eingestuft
(n=6). Bei den 11 Kindern, die mittels K-ABC nicht getestet werden konnten,
war bereits zum Zeitpunkt der MüFED-Testung eine psychomotorische
Retardierung erkennbar.
In Tabelle 25 werden die Ergebnisse der Testungen zusammengefasst.
Tabelle 25: K-ABC-Testergebnisse in Relation zu MüFED-Testergebnissen
K-ABC
durchschnittlich N (%)
K-ABC unterdurchschnittlich
N (%)
Gesamt N (%)
MüFED durchschnittlich
6 (35,3%) 0 (0,0%) 6 (35,3%)
MüFED unterdurchschnittlich
0 (0,0%) 11 (64,7%) 11 (64,7%)
Gesamt 6 (35,3%) 11 (64,7%) 17 (100%)
Chi-Quadrat-Test (p<0,001)
49
4.7 Log-lineare Modelle
4.7.1 Entwicklungsneurologischer Langzeitverlauf (K-ABC) -
HIE-Schweregrad - AEP-Befunde
Ein prognostisches Modell, welches die Häufigkeitsverteilung der Variablen
HIE-Schweregrad und frühe AEPs im Kollektiv der untersuchten Patienten
beschreibt, zeigte genauere Zusammenhänge dieser Variablen mit dem
neurologischen Langzeitverlauf. Tabelle 26 stellt die ermittelten
Zusammenhänge dar:
Tabelle 26: K-ABC-Testergebnisse in Relation zu HIE-Grad und frühen AEP-Befunden
K-ABC
durchschnittlich N (%)
K-ABC unter-durchschnittlich
N (%)
Gesamt N (%)
HIE 0
oder 1
AEP < 6,2 ms 7 (41,2%) 0 (0,0%) 7 (41,2%)
AEP > 6,2 ms 1 (5,9%) 0 (0,0%) 1 (5,9%)
HIE 2 AEP < 6,2 ms 4 (23,5%) 0 (0,0%) 4 (23,5%)
AEP > 6,2 ms 1 (5,9%) 2 (11,8%) 3 (17,6%)
HIE 3 AEP < 6,2 ms 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
AEP > 6,2 ms 0 (0,0%) 2 (11,8%) 2 (11,8%)
Gesamt 13 (76,5%) 4 (23,5%) 17 (100%)
LR=21,2; df=7; p<0,01
Nach einer neonatalen HIE 0 oder 1 folgte bei allen Patienten eine
altersgerechte Entwicklung. Dabei betrug die Dauer der der I-V-
Latenzzeitdifferenzen der frühen AEPs nur bei einem von 8 Patienten mehr
als 6,2 ms.
Eine HIE 3 im Neugeborenenalter hatte dagegen in allen Fällen eine schwere
Entwicklungsstörung zur Folge. Der Fall einer HIE 3 in Kombination mit I-V-
Latenzzeitdifferenzen < 6,2 ms trat hierbei nicht auf, alle Patienten mit HIE 3
hatten in den frühen AEPs deutlich verlängerte I-V-Latenzzeitdifferenzen
> 6,2 ms.
50
Patienten, die neonatal eine HIE 2 entwickelten, zeigten im Gegensatz dazu
unterschiedliche Entwicklungsverläufe. Alle 4 Neonaten mit HIE 2 und frühen
AEP-Latenzzeitdifferenzen < 6,2 ms waren zum Zeitpunkt der späteren
Verlaufsuntersuchung altersentsprechend entwickelt und präsentierten sich
im K-ABC mit durchschnittlichen intellektuellen Leistungen. Dagegen wiesen
2 von 3 Neugeborenen mit HIE 2 und einer I-V-Latenzzeitdifferenz > 6,2 ms
in der späteren Testung kognitive Defizite auf. Bei diesen 3 Patienten waren
die Kontrollbefunde bis zum 10. Lebenstag von Bedeutung für den
Entwicklungsverlauf: Ein Patient, dessen schwer pathologische frühe AEPs
auch nach dem 3. Lebenstag persistierten, entwickelte eine schwere
Retardierung mit Zerebralparese. Ein Patient, dessen initialer AEP-Befund
sich innerhalb weniger Tage normalisierte, zeigte in der Testung eine leicht
unterdurchschnittliche Intelligenzleistung im Vergleich zu gesunden Kindern
seiner Altersklasse. Ebenso hatte sich die pathologische I-V-
Latenzzeitdifferenz des Patienten ohne Folgeschäden bis zum 10. Lebenstag
normalisiert.
Insgesamt erwiesen sich sowohl eine höhergradige HIE als auch lange I-V-
Latenzzeitdifferenzen > 6,2 ms als Risikofaktoren für ein schlechtes
entwicklungsneurologisches Outcome. Das gleichzeitige Vorhandensein
beider Risikofaktoren war signifikant häufig mit entwicklungsneurologischen
Defiziten im Langzeitverlauf assoziiert (z=4,5).
4.7.2 Entwicklungsneurologischer Langzeitverlauf (K-ABC) -
HIE-Schweregrad - GES
Auf der Grundlage eines weiteren prognostischen Modells konnte gezeigt
werden, dass bei Neonaten mit HIE 2 und daher schwer zu
prognostizierendem Verlauf im Säuglings- und frühen Kleinkindesalter
anhand des Testbefundes der Griffiths Entwicklungsskalen eine präzisere
Vorhersage des weiteren Entwicklungsverlaufes möglich ist (Tabelle 27).
51
Tabelle 27: K-ABC-Testergebnisse in Relation zu HIE-Grad und GES-Testergebnis
K-ABC
durchschnittlich N (%)
K-ABC unter- durchschnittlich
N (%)
Gesamt N (%)
HIE
0 oder 1
GES durchschnittlich
8 (38,1%) 0 (0,0%) 8 (38,1%)
GES unter-durchschnittlich
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
HIE 2
GES durchschnittlich
1 (4,8%) 1 (4,8%) 2 (9,5%)
GES unter-durchschnittlich
0 (0,0%) 3 (14,3%) 3 (14,3%)
HIE 3
GES durchschnittlich
0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
GES unter-durchschnittlich
0 (0,0%) 8 (38,1%) 8 (38,1%)
Gesamt 9 (42,9%) 12 (57,1%) 21 (100%)
LR=48,2; df=7; p<0,001
Von 2 Kindern mit HIE 2 und durchschnittlichen Testergebnissen in den GES
entwickelte sich ein Kind altersgerecht weiter, ein anderes wies in der
späteren K-ABC-Testung milde kognitive Funktionseinschränkungen auf.
Alle Kinder mit HIE 2 und (deutlich) unterdurchschnittlichen GES-
Testergebnissen (n=3) waren im Langzeitverlauf schwer retardiert.
Alle Patienten mit schwerer HIE und unterdurchschnittlichem Testergebnis in
den Griffiths Entwicklungsskalen zeigten in der Langzeitkontrolle
entwicklungsneurologische Folgeschäden (z=3,6). Ein altersentsprechender
Langzeitverlauf wurde bei allen Kindern mit neonataler HIE 0 oder 1 und
normalen Griffiths Entwicklungsskalen im Säuglings- und Kleinkindesalter
beobachtet (z=4,9).
4.7.3 Entwicklungsneurologischer Langzeitverlauf (K-ABC) -
EEG-Befunde - AEP-Befunde
Eine zusätzliche Auswertung der Kombinationen von EEG- und AEP-
Befunden bei den untersuchten Patienten mittels Log-linearer Modelle
ermöglichte eine genauere Analyse der oben beschriebenen Ergebnisse.
52
Tabelle 28 fasst die Häufigkeitsverteilung der Entwicklungsverläufe in
Abhängigkeit zu den frühen EEGs und AEPs zusammen.
Tabelle 28: K-ABC-Testergebnisse in Relation zu frühen EEG- und AEP-Befunden
K-ABC
durchschnittlich N (%)
K-ABC unter-durchschnittlich
N (%)
Gesamt N (%)
EEG 1 AEP < 6,2 ms 5 (29,4%) 0 (0,0%) 5 (29,4%)
AEP > 6,2 ms 1 (5,9%) 0 (0,0%) 1 (5,9%)
EEG 2 AEP < 6,2 ms 3 (17,6%) 0 (0,0%) 3 (17,6%)
AEP > 6,2 ms 0 (0,0%) 1 (5,9%) 1 (5,9%)
EEG 3 AEP < 6,2 ms 3 (17,6%) 0 (0,0%) 3 (17,6%)
AEP > 6,2 ms 1 (5,9%) 3 (17,6%) 4 (23,5%)
Gesamt 13 (76,5%) 4 (23,5%) 17 (100%)
EEG 1: Normalbefund; EEG 2: leicht pathologisch; EEG 3: schwer pathologisch LR=16,7; df=7; p<0,05
Fast alle Neonaten mit unauffälligem frühen Elektroenzephalogramm
(1.-3.Lebenstag) erbrachten in der späteren Intelligenztestung
durchschnittliche kognitive Leistungen (ein Patient war retardiert, von ihm
lagen jedoch keine AEP-Befunde vor). Dabei lag die maximale I-V-
Latenzzeitdifferenz bei 5 von 6 Patienten unter 6,2 ms.
Alle Patienten mit leicht pathologischen sowie alle Patienten mit schwer
pathologischen EEG-Veränderungen (1.-3. Lebenstag) entwickelten sich im
Verlauf altersentsprechend wenn gleichzeitig die I-V-Latenzzeitdifferenzen
der AEPs stets unter 6,2 ms lagen. Bei gleichzeitig deutlich verlängerten I-V-
Latenzzeitdifferenzen > 6,2 ms wiesen sowohl der Patient mit leicht
pathologischem EEG als auch 3 von 4 Patienten mit schwer pathologischen
EEGs später eine mentale Retardierung auf. Bei dem Patienten mit
normalem Entwicklungsverlauf trotz schwer pathologischer früher EEG- und
AEP-Befunde normalisierte sich die I-V-Latenzzeitdifferenz bis zum
10. Lebenstag, das EEG besserte sich ebenfalls innerhalb der ersten
Lebenswoche.
53
Insgesamt zeigte sich, dass das Risiko für eine psychomotorische
Entwicklungsretardierung im Kindesalter bei Neonaten mit gleichzeitig
schwer pathologischen EEG- und schwer pathologischen AEP-Befunden
signifikant hoch (z=3,2), bei normalen EEG-Befunden und AEP-
Latenzzeitdifferenzen < 6,2 ms signifikant gering war.
4.7.4 Entwicklungsneurologischer Langzeitverlauf (K-ABC) -
zerebrale Anfälle - Beatmung
Ein weiteres Modell lieferte einen Zusammenhang zwischen den drei
Variablen Intelligenz im Langzeitverlauf (K-ABC), neonatale zerebrale Anfälle
und Beatmung. Es ergaben sich folgende Variablenkombinationen (Tabelle
29):
Tabelle 29: K-ABC-Testergebnisse in Relation zu zerebralen Anfällen und Beatmung
K-ABC
durchschnittlich N (%)
K-ABC unter-durchschnittlich
N (%)
Gesamt N (%)
Keine Anfälle
nicht beatmet 9 (26,5%) 0 (0,0%) 9 (26,5%)
beatmet 6 (17,6%) 1 (2,9%) 7 (20,6%)
Anfälle nicht beatmet 1 (2,9%) 1 (2,9%) 2 (5,9%)
beatmet 5 (14,7%) 11 (32,4%) 16 (47,1%)
Gesamt 21 (61,8%) 13 (38,2%) 34 (100%)
LR=25,2; df=4; p<0,001
Ein altersgerechter Langzeitverlauf zeigte sich am häufigsten bei Neonaten
ohne zerebrale Anfälle, die nicht intubiert und beatmet waren (26,5 %;
z=3,2). Ebenfalls häufig zeigte sich der Fall einer normalen Entwicklung in
der Gruppe der beatmeten Patienten ohne Neugeborenenanfälle (17,6 %).
Von 13 unterdurchschnittlich entwickelten Patienten hatte ein Patient
Neugeborenenanfälle und war neonatal nicht intubiert. Dieser war zum
Zeitpunkt der Testung schwer retardiert.
54
Bei einem beatmeten Patienten ohne Hinweise auf zerebrale Anfälle wurde
später eine Entwicklungsverzögerung mit leicht unterdurchschnittlicher
Intelligenz diagnostiziert.
Der überwiegende Teil der Kinder mit Entwicklungsstörung war neonatal
intubiert und hatte zudem zerebrale Anfälle (11 von 13; z=2,9). Der Fall einer
Entwicklungsverzögerung nach einer Neonatalzeit ohne Anfälle und ohne
Beatmung trat bei keinem Patienten auf.
55
5. Diskussion
Mit einer Inzidenz von 1-6/1000 Lebendgeburten gilt die perinatale Asphyxie
auch heute noch als eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität im
Kindesalter (Dilenge et al. 2001; Meyer et al. 2006). Die schwerwiegenden
neurologischen Folgeschäden wie mentale Retardierung, Zerebralparese,
kortikale Blindheit und Epilepsie unterstreichen dabei die Notwendigkeit,
bereits in der Neonatalperiode präzise Prognoseparameter für die weitere
psychomotorische Entwicklung betroffener Neugeborener zu finden, um bei
Patienten mit erhöhtem Risiko für Entwicklungsstörungen so früh wie möglich
geeignete Fördermaßnahmen einzuleiten.
Eine frühzeitige gezielte Förderung der Kinder hat das Ziel, den
entwicklungsneurologischen Verlauf und somit langfristig auch die
Lebensqualität der Kinder zu verbessern.
Wie die vorliegende Studie zeigt, stellen klinische (HIE, Beatmung, zerebrale
Anfälle) und neurophysiologische (EEG und AEP) Parameter, sowie frühe
entwicklungsneurologische Testungen (GES, BSID II, MüFED) wichtige
Indikatoren für den zu erwartenden Entwicklungsverlauf von Neugeborenen
mit perinataler Asphyxie dar.
5.1 Prädiktiver Wert peri- und neonataler klinischer Daten
5.1.1 Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE)
Der prognostische Wert des HIE-Schweregrades nach Sarnat et al. (1976)
wurde in zahlreichen klinischen Studien evaluiert (Robertson et al. 1985;
Dixon et al. 2002; Al-Macki et al. 2009; Ong et al. 2009). Hierbei konnte
gezeigt werden, dass die intellektuelle Leistungsfähigkeit von Patienten mit
milder HIE (Grad 1) im Schulalter der gleichaltriger gesunder Kinder
entspricht (Robertson et al. 1989; Robertson et al. 1993; Maneru et al. 2001).
Diese Beobachtungen konnten in der vorliegenden Studie bestätigt werden.
Alle Patienten mit milder HIE entwickelten sich ohne Defizite der kognitiven
oder motorischen Funktion und erreichten eine durchschnittliche oder
56
überdurchschnittliche Gesamtleistung in der K-ABC-Testung. Dabei
unterschieden sich die Testergebnisse der Kinder mit HIE 1 nicht signifikant
von den Testergebnissen der Kinder mit HIE 0. Asphyktische Neonaten ohne
HIE oder mit Zeichen einer milden HIE scheinen, wie auch in der
vorliegenden Studie gezeigt, eine äußerst gute Prognose für eine
altersgerechte Entwicklung im Langzeitverlauf zu haben. Dennoch weist
gerade die Tatsache, dass auch bei Patienten mit HIE 1 im Verlauf durchaus
milde kognitive Defizite beobachtet werden (Barnett et al. 2002), auf die
Notwendigkeit einer langfristigen neuropädiatrischen Nachsorge bei allen
Neugeborenen mit perinataler Asphyxie hin.
Vorliegende Daten zeigten einen besonders ungünstigen
entwicklungsneurologischen Langzeitverlauf nach schwerer neonataler HIE
(Grad 3). Im Falle einer schweren HIE waren alle Patienten zum Zeitpunkt
der neuropsychologischen Testung schwer psychomotorisch retardiert.
Klinische Studien anderer Arbeitsgruppen belegen diese Beobachtung. So
zeigten Robertson et al. (1985), dass in einem von ihnen untersuchten
Kollektiv alle Patienten, die neonatal eine HIE 3 entwickelten, in der
Verlaufsuntersuchung eine schwere Retardierung mit einem
durchschnittlichen IQ von 37,1 aufwiesen. Auch andere Arbeiten bestätigten
in diesem Zusammenhang eine Korrelation der HIE 3 mit schweren
Entwicklungsstörungen (Shevell et al. 1999; Barnett et al. 2002; Dixon et al.
2002; Shalak et al. 2003).
Besonders heterogen sind hingegen die Entwicklungsverläufe nach einer
mäßigen HIE in der Neonatalperiode (Grad 2). Klinische Studien haben
gezeigt, dass sich viele dieser Patienten altersgerecht ohne intellektuelle
Funktionseinschränkungen entwickeln (Barnett et al. 2002; Dixon et al.
2002). Dilenge et al. (2001) postulierten jedoch, dass 30-60 % aller Kinder
mit HIE 2 persistierende mentale Defizite haben.
Auch in der vorliegenden Studie bestätigte sich dieses Risiko. Während sich
58,3 % der Patienten mit HIE 2 altersentsprechend entwickelten,
manifestierte sich bei 41,7 % im Langzeitverlauf eine Entwicklungsstörung.
Lange wurde angenommen, dass Patienten nach neonataler
Enzephalopathie entsprechend eines „Alles-oder-Nichts-Gesetzes“ entweder
57
sehr schwere oder gar keine Folgeschäden erleiden und dass eine
verminderte Intelligenz infolge perinataler Hirnschädigung stets mit schweren
motorischen Funktionsstörungen einhergehen würde (Korkman et al. 1996;
van Handel et al. 2007). Neuere Studien belegen jedoch, dass leichtere
kognitive Defizite auch unabhängig von motorischen Defiziten auftreten
können (Gadian et al. 2000; Maneru et al. 2001; Barnett et al. 2002; Moster
et al. 2002; Marlow et al. 2005). Diese milden Defizite werden zum Teil erst
im Schulalter erfasst (van Handel et al. 2007).
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie unterstützen diese neueren
Erkenntnisse. 2 von 13 Kindern mit unterdurchschnittlichem IQ in der
Langzeitkontrolle wiesen keine motorischen Einschränkungen auf. Die
Testergebnisse dieser Patienten (beide HIE 2) lagen im leicht
unterdurchschnittlichen Bereich (MDI 70-84). Insgesamt lagen die
durchschnittlichen Testergebnisse von scheinbar altersentsprechend
entwickelten Kindern mit neonataler HIE 2 in der K-ABC-Testung sowohl in
der Skala Einzelheitlichen Denkens als auch in der Skala Ganzheitlichen
Denkens unter den durchschnittlichen Testergebnissen der Kinder ohne
neonatale HIE oder mit HIE 1. In der Skala Ganzheitlichen Denkens waren
diese Unterschiede annähernd signifikant.
Auch in einer Studie von Robertson et al. (1988) lagen scheinbar
altersgerecht entwickelte 8-Jährige nach HIE 2 in den Bereichen Lesen,
Schreiben und Mathematik deutlich hinter Gleichaltrigen zurück. Low et al.
(1988) berichteten von Defiziten in den Bereichen Wortschatz, Sprache und
Auge-Hand-Koordination. Maneru et al. (2001) beobachteten bei Patienten
mit mäßiger HIE im Vergleich zu gesunden Kindern derselben Altersklasse
Schwierigkeiten in den Bereichen verbales und visuelles Gedächtnis,
visuomotorische Geschwindigkeit, sowie Aufmerksamkeit und
Exekutivfunktionen.
Aufgrund der Heterogenität der Entwicklungsverläufe von Neugeborenen mit
mäßiger HIE (Grad 2) stellt sich die Frage, welche dieser Neugeborenen ein
besonders hohes Risiko für neuropsychologische Funktionsstörungen haben.
In der vorliegenden Arbeit wurden zwei Modelle beschrieben, auf Grundlage
derer eine genauere Vorhersage der Prognose von Patienten mit mäßiger
58
HIE möglich sein könnte. Zum einen könnten in den ersten Lebenstagen die
frühen AEP-Befunde zur Abschätzung des Entwicklungsverlaufes beitragen:
I-V-Latenzzeitdifferenzen < 6,2 ms sowie initial schwer pathologische I-V-
Latenzzeitdifferenzen > 6,2 ms mit einer Normalisierung der AEP-Latenzen
innerhalb weniger Tage waren trotz HIE-Schweregrad 2 stets mit einem
normalen Outcome (n=5) oder lediglich leichten intellektuellen Defiziten (n=1)
assoziiert. Persistierende pathologische AEPs mit I-V-Latenzzeitdifferenzen
> 6,2 ms waren bei mäßiger HIE (ebenso wie bei schwerer HIE) stets mit
einer ausgeprägten Mehrfachbehinderung vergesellschaftet (n=3).
Im späteren Verlauf stellen in der Gruppe der Patienten mit HIE 2 die Griffiths
Entwicklungsskalen (GES) in den ersten beiden Lebensjahren einen
möglichen Prädiktor der weiteren Entwicklung dar. Bei allen Patienten mit
neonataler HIE 2 und ausgeprägter globaler Retardierung im Schulalter (n=3)
wurde bereits in der Testung mittels GES eine deutliche Entwicklungsstörung
festgestellt. 2 Patienten mit HIE 2, die in den GES altersentsprechend
entwickelt erschienen, wiesen im Langzeitverlauf eine durchschnittliche (n=1)
bzw. leicht unterdurchschnittliche (n=1) kognitive Leistungsfähigkeit auf.
Diese Beobachtungen lassen folgern, dass in der Neonatalzeit die akustisch
evozierten Potentiale und im weiteren Verlauf die Testergebnisse der
Griffiths Entwicklungsskalen als Zusatzinformationen zur Beurteilung der
Prognose von Neugeborenen mit mäßiger HIE (Grad 2) von großer
Bedeutung sind. Zur Bestätigung dieser Hypothese sind Untersuchungen an
größeren Patientenkollektiven erforderlich.
Für die entwicklungsneurologische Nachsorge von Patienten mit HIE nach
perinataler Asphyxie kann in Zusammenschau der Ergebnisse der
vorliegenden Studie postuliert werden, dass Nachsorgeuntersuchungen
einschließlich kognitiver Leistungstests bei allen Patienten bis in das
Schulalter durchgeführt werden sollten, um auch Teilleistungsstörungen und
milde Entwicklungsrückstände frühzeitig zu detektieren und gezielt
Fördermaßnahmen einzuleiten.
59
5.1.2 Beatmung und Beatmungsdauer
Nach WHO-Klassifikation ist die postnatale Ateminsuffizienz des
Neugeborenen ein Kriterium für die Definition der perinatalen Asphyxie. Das
Atemmuster ist ein guter Indikator für die Schwere der perinatalen Hypoxie
und stellt einen der Parameter für die Einteilung der neonatalen HIE nach
Thompson et al. (1997) dar. Patienten mit schwerer hypoxiebedingter
postnataler Depression zeigen vermehrt Apnoen und müssen daher häufiger
beatmet werden als weniger beeinträchtigte Patienten.
Zudem kann auch eine durch mechanische Ventilation hervorgerufene
Hyperoxie und Hypokapnie bei Neugeborenen mit perinataler Asphyxie zu
zerebralen Schädigungen und somit zu einem signifikant schlechteren
entwicklungsneurologischen Outcome führen. Daher ist eine genaue
Steuerung der Beatmung von großer Bedeutung (Klinger et al. 2005) .
Martin-Ancel et al. (1995) konnten in einem Kollektiv von 72 Neugeborenen
mit perinataler Asphyxie beobachten, dass das Auftreten einer
Ateminsuffizienz signifikant häufig mit einer schweren Beteiligung des ZNS
assoziiert war.
Eine intubationspflichtige respiratorische Insuffizienz kann bereits im
Neugeborenenalter erste Hinweise darauf liefern, welche Patienten im
weiteren Verlauf eine gestörte kognitive und/oder motorische Entwicklung
erwarten lassen. So beschrieben Shah et al. (2006) bei Neonaten mit
perinataler Asphyxie, deren Spontanatmung frühestens 30 Minuten postnatal
einsetzte, eine signifikant schlechtere neurologische Entwicklung im Alter von
durchschnittlich 30 Monaten im Vergleich zu Patienten mit primär suffizienter
Atmung.
Die vorliegende Studie konnte nachweisen, dass auch in Bezug auf den
Langzeitverlauf ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Notwendigkeit
einer maschinellen Beatmung in der Neonatalzeit und einer
unterdurchschnittlichen intellektuellen Leistungsfähigkeit im Schulalter
besteht. Über die Hälfte der 23 neonatal intubierten Patienten (52,2 %)
zeigten später leichte oder deutliche kognitive Einschränkungen bis hin zu
schweren Entwicklungsstörungen. 12 von 13 entwicklungsretardierten
Kindern waren als Neugeborene im Alter zwischen 12 Stunden und 17 Tage
60
beatmet. Dabei war eine Beatmungsdauer von mehr als sieben Tagen im
hier untersuchten Kollektiv bei 6 von 7 Patienten (85,7 %) mit einer
psychomotorischen Retardierung vergesellschaftet. Eine Beatmungsdauer
von maximal sieben Tagen war deutlich seltener mit einer
Intelligenzminderung im Schulalter assoziiert. Diese Daten zeigen, dass eine
durch schwere postnatale Depression bedingte beatmungspflichtige
respiratorische Insuffizienz mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist.
Im Gegensatz dazu zeigten 10 von 11 Neugeborenen ohne respiratorische
Anpassungsstörung weder intellektuelle noch motorische Defizite in der
Langzeitkontrolle. Daraus lässt sich schließen, dass eine perinatale Asphyxie
ohne primäre Ateminsuffizienz eine normale kognitive Entwicklung
begünstigt. Ein geringes Risiko für eine verminderte geistige
Leistungsfähigkeit bleibt dennoch bestehen, so dass eine fehlende
Beatmungspflichtigkeit allein als Prognosefaktor nicht aussagekräftig genug
ist.
In der vorliegenden Studie konnte beobachtet werden, dass der Einbezug
des Parameters zerebrale Anfälle bei beatmeten Patienten zu einer noch
besseren Beurteilung der Prognose beitragen kann. Intubationspflichtige
Neonaten, die neonatal keine zerebralen Anfälle zeigten, erzielten zu 85,7 %
durchschnittliche Ergebnisse im K-ABC. Dagegen wiesen 11 von 16
intubationspflichtigen Neonaten mit Neugeborenenanfällen in der
Verlaufsuntersuchung motorische und/oder kognitive Defizite auf (68,7 %).
Das Auftreten von Anfällen bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz
scheint demnach ein hoher Risikofaktor für die Entwicklung motorischer und
intellektueller Defizite zu sein.
5.1.3 ZNS-Sonographie
Die Bildgebung stellt ein wichtiges Instrument zur Diagnostik von
intrazerebralen Blutungen infolge perinataler Asphyxie und zur Einschätzung
der Schwere eines Hirnödems dar.
Prognostisch ungünstige Läsionen finden sich in den Basalganglien sowie im
Thalamus und haben schwere motorische Funktionseinschränkungen bis hin
61
zur Zerebralparese zur Folge (Cowan 2000; Barnett et al. 2002; Chao et al.
2006; Rutherford et al. 2006). Läsionen im Bereich des Cortex und der
subkortikalen weißen Substanz gehen häufig mit mentalen Defiziten einher.
Bei ausgeprägten Schädigungen der Basalganglien und des Thalamus
manifestieren sich kognitive Defizite auch ohne darstellbare Beteiligung der
weißen Substanz (Rutherford et al. 2006).
In der vorliegenden Studie konnte demonstriert werden, dass das Risiko
einer unterdurchschnittlichen intellektuellen Leistungsfähigkeit im späten
Kleinkindes- und Schulalter mit dem Schweregrad der neonatal
sonographisch erfassten ZNS-Pathologien deutlich anstieg (p=0,011).
Asphyktische Neugeborene mit ausgedehnten intrakraniellen Blutungen oder
Anzeichen eines Hirnödems waren in der Verlaufsuntersuchung zu 66,7 %
entwicklungsretardiert. Einschränkend muss jedoch erwähnt werden, dass
die Ultraschall-Untersuchungen nicht einheitlich nach einem bestimmten
Zeitintervall durchgeführt wurden, sondern dass retrospektiv der schlechteste
Befund der ersten sieben Lebenstage gewertet wurde.
Auch Leijser et al. (2007) berichteten von einer signifikanten Korrelation
zwischen schwer pathologischen ZNS-Sonographiebefunden und einem
ungünstigen entwicklungsneurologischen Outcome im Alter von zwei Jahren.
Ong et al. (2009) beobachteten bei 92 % der Kinder mit pathologischem
Sonographiebefund eine Entwicklungsstörung im Alter von einem Jahr. In
einer Studie von Thompson et al. (1997) war eine subkortikale Leukomalazie
im Ultraschall bei allen Patienten mit schweren motorischen Defiziten im Alter
von einem Jahr assoziiert.
Die Daten der vorliegenden Studie zeigen somit in Konsens mit Daten aus
der Literatur, dass schwere Pathologien im ZNS-Ultraschall der ersten
Lebenstage Hinweise auf das Ausmaß hirnparenchymatöser Schäden nach
perinataler Asphyxie liefern und als Prognosefaktor für daraus resultierende
kurz- und langfristige motorische und/oder mentale Folgekomplikationen
dienen können.
Bei Patienten mit unauffälligen ZNS-Sonographiebefunden war in den oben
genannten Studien meist ein normaler entwicklungsneurologischer Verlauf zu
beobachten. Auch in der vorliegenden Studie zeigte sich bei 87,5 % dieser
62
Patienten ein positiver Verlauf mit altersentsprechendem Entwicklungsstand
im durchschnittlichen Alter von 5,5 Jahren. Wie die Ergebnisse dieser und
anderer Arbeiten jedoch gezeigt haben, kann bei unauffälligen
Ultraschallbefunden keineswegs immer von einer guten Prognose
ausgegangen werden (Blankenberg et al. 2000; Cowan 2000; Leijser et al.
2007). Kleinere Läsionen im Bereich der Basalganglien sowie kortikale
Läsionen sind mittels Ultraschall nur begrenzt zu erfassen (Cowan 2000;
Leijser et al. 2007; Epelman et al. 2010). Daher scheint die ZNS-
Sonographie allein für die Prognosestellung nicht auszureichen und ist daher
stets in Kombination mit dem klinischen Befund zu werten.
In diesem Zusammenhang ist der prognostische Wert der
Magnetresonanztomographie (MRT) zu betonen, die ein wichtiges Instrument
zur Diagnostik hypoxischer hirnparenchymatöser Schädigungen darstellt
(Aida et al. 1998; Chao et al. 2006; Rutherford et al. 2006; Leijser et al.
2007). Blankenberg et al. (2000) konnten beobachten, dass mittles MRT-
Untersuchungen im Vergleich zur Sonographie ein bedeutend höherer Anteil
an Blutungen und hirnparenchymatösen Schäden erkannt wurde. Leijser et
al. (2007) zeigten im direkten Vergleich von Sonographie- und MRT-
Befunden, dass beide Untersuchungstechniken signifikant mit dem Outcome
korrelierten, retrospektiv war die Magnetresonanztomographie der
Sonographie zur Vorhersage der Prognose jedoch deutlich überlegen.
Allerdings muss berücksichtigt werden, dass hypoxische Läsionen auch in
der Magnetresonanztomographie erst gegen Ende der ersten Lebenswoche
sichtbar werden können (Cowan 2000). Zudem muss der prognostische Wert
der MRT vor dem Hintergrund der geringeren Verfügbarkeit dieses
Untersuchungsverfahrens und der größeren Risiken für das Neugeborene
(Transport, Sedierung) gesehen werden.
Da bei Neugeborenen mit perinataler Asphyxie derzeit nur der ZNS-
Ultraschall routinemäßig durchgeführt wird, sind in der vorliegenden Studie
keine Daten zu MRT-Diagnostik erfasst.
63
5.1.4 Zerebrale Anfälle
Klinische Studien konnten belegen, dass zerebrale Krampfanfälle im
Neugeborenenalter als negativer prognostischer Parameter bezüglich des
entwicklungsneurologischen Verlaufs anzusehen sind (Hellstrom-Westas et
al. 1995; Miller et al. 2004; Nunes et al. 2008; Al-Macki et al. 2009; Glass et
al. 2009; Garfinkle et al. 2011). Dabei wird eine Korrelation der Ausprägung
der Neugeborenenanfälle mit der Schwere kognitiver und motorischer
Entwicklungsdefizite postuliert (Hellstrom-Westas et al. 1995; Al-Macki et al.
2009; Glass et al. 2009).
Miller et al. (2004) beobachteten bei Kindern mit neonataler Enzephalopathie
eine signifikante Korrelation zwischen dem Auftreten von
Neugeborenenanfällen in den ersten drei Lebenstagen und einem
reduzierten entwicklungsneurologischen Status im Alter von 30 Monaten. In
20 von 22 Fällen waren zerebrale Anfälle mit MDI-Werten < 70 in der Bayley-
Testung oder motorischen Defiziten assoziiert. Dagegen zeigten nur 9 von 46
im Verlauf altersgerecht entwickelten Kindern im Neugeborenenalter
zerebrale Anfälle. Temple et al. (1995) konnten diesen Zusammenhang auch
in Bezug auf das Langzeit-Outcome demonstrieren. Auch bei scheinbar
altersentsprechend entwickelten Patienten mit Neugeborenenanfällen
unterschiedlicher Ätiologie traten im Schulalter gehäuft Lernschwierigkeiten
auf.
Die in der vorliegenden Studie erhobenen Daten lieferten ähnliche
Ergebnisse für den Langzeitverlauf. Bei zwei Drittel aller Neonaten mit
behandlungsbedürftigen Anfällen manifestierten sich im Verlauf kognitive
Defizite. Anfallsfreiheit war hingegen in 93,7 % der Fälle mit einer
durchschnittlichen Intelligenz in der Verlaufskontrolle im Alter von
durchschnittlich 5,5 Jahren assoziiert.
Der signifikante Zusammenhang zwischen Neugeborenenanfällen und
mentaler Retardierung kann einerseits dadurch erklärt werden, dass
zerebrale Anfälle in der Neugeborenenperiode durch schwere zerebrale
Schäden induziert werden, die in der Folge auch langfristig zu kognitiven
Defiziten führen. Andererseits tragen möglicherweise die Anfälle selbst zu
64
einer Störung der Hirnentwicklung bei, was das kognitive Outcome zusätzlich
verschlechtert (Glass et al. 2009).
Auf der Grundlage der vorliegenden Ergebnisse kann angenommen werden,
dass asphyktische Neugeborene mit zerebralen Krampfanfällen ein deutlich
erhöhtes Risiko für Entwicklungsstörungen haben und damit langfristig eine
entwicklungsneurologische Betreuung der Patienten indiziert ist. Da jedoch
auch im Kollektiv der anfallsfreien Neugeborenen unterdurchschnittliche
intellektuelle Leistungen beobachtet wurden, kann eine anfallsfreie
Neonatalperiode keinesfalls als Ausschlusskriterium für eine
neuropädiatrische Nachsorge gelten.
Zusätzlich besteht bei Neonaten mit Neugeborenenanfällen ein erhöhtes
Risiko, im späteren Leben eine Epilepsie zu entwickeln (Robertson et al.
1988). Nunes et al. (2008) beobachteten diesbezüglich bei Neugeborenen
mit Krampfanfällen unterschiedlicher Ätiologie ein 10,7-fach erhöhtes Risiko.
Die Beobachtungen der vorliegenden Arbeit stützen diese Hypothese.
Insgesamt betrug der Anteil an Patienten mit manifester Epilepsie im
getesteten Kollektiv 34,3 %. Bei 9 von 11 der schwer
entwicklungsretardierten Patienten (81,8 %) wurde bereits im Säuglingsalter
eine symptomatische Epilepsie diagnostiziert. Auch im Kollektiv der
Patienten ohne schwere psychomotorische Retardierung im Langzeitverlauf
(n=24) entwickelten 3 Kinder (alle HIE 2) eine Epilepsie (12,5 %). Die
Diagnosestellung erfolgte bei diesen Patienten aber, anders als bei den
schwer retardierten Patienten, erst im Kleinkindesalter (n=1) bzw. bei der
entwicklungsneurologischen Nachsorgeuntersuchung im späten Kleinkindes-
und Schulalter (n=2).
Diese Fälle bestätigen die Notwendigkeit, nach perinataler Asphyxie
neurophysiologische Untersuchungen bis in das Schulalter hinein
durchzuführen. Sie bestätigen gleichzeitig die Ergebnisse einer Studie von
Robertson et al. (1988), in der neben dem Hauptmanifestationsalter von
unter 3,5 Jahren, in welchem ca. 10 % aller Patienten mit perinataler
Asphyxie eine Epilepsie entwickeln, vereinzelt auch Spätmanifestationen von
Epilepsien bei Kindern nach perinataler Asphyxie beobachtet wurden.
65
5.1.5 Apgar-Score
In der vorliegenden Studie waren 57,1 % der Neonaten, die im Alter von fünf
Minuten bereits intubiert waren oder Apgar-Werte < 7 aufwiesen, in der
späteren Testung gleichaltrigen gesunden Kindern unterlegen oder waren
schwer psychomotorisch retardiert. Alle Neugeborenen mit perinataler
Azidose und Apgar-Werten zwischen 7 und 10 erzielten dagegen
durchschnittliche Testergebnisse im K-ABC.
Im Gegensatz dazu beobachteten Nelson et al. (1981) in einer Studie über
den prädiktiven Wert des Apgar-Scores, dass 73 % der Kinder mit
Zerebralparese postnatal 5`-Apgar-Werte zwischen 7 und 10 aufwiesen. In
Untersuchungen von Ruth et al. (1988b) hatte der 5`-Apgar-Score eine
Sensitivität von lediglich 12 % im Hinblick auf das entwicklungsneurologische
Outcome im Alter von einem Jahr.
Aus diesen Studien geht hervor, dass anhand des 5`-Apgar-Scores allein
keine sichere Prognose gestellt werden kann. Zusätzliche klinische und
elektrophysiologische Parameter sind von Nöten, um den zu erwartenden
Entwicklungsverlauf beurteilen zu können. So demonstrierten Moster et al.
(2002) eindrucksvoll, dass ein niedriger 5`-Apgar-Score (0-3) nur bei Kindern
mit zusätzlichen klinischen Zeichen einer neonatalen Enzephalopathie im
Schulalter mit einer höheren Rate an motorischen Störungen, Epilepsien und
Aufmerksamkeits- oder Verhaltensstörungen assoziiert war. Kinder mit
niedrigen Apgar-Scores ohne klinische Symptome zeigten kein erhöhtes
Risiko für Folgeschäden. Dies kann dadurch erklärt werden, dass ein
niedriger Apgar-Score im Alter von fünf Minuten eher Ausdruck einer
potentiell transienten postnatalen Anpassungsstörung als einer
persistierenden zerebralen Läsion ist (Moster et al. 2002).
Auch die prognostische Validität des Apgar-Scores im Alter von zehn
Minuten wurde in verschiedenen Studien untersucht. Laptook et al. (2009)
postulierten, dass ein 10`-Apgar-Score zwischen 0 und 2 mit einer hohen
Rate an Mortalität und schwerer Behinderung (76-82 %) einhergeht. 51 %
der Patienten mit 10`-Apgar-Score ≤ 2 verstarben. Nelson et al. (1981)
konnten ebenfalls zeigen, dass persistierende niedrige Apgar-Werte mit einer
sehr schlechten Prognose assoziiert waren. 69 % der Patienten mit einem
66
Apgar-Score zwischen 0 und 3 im Alter von zehn Minuten verstarben
innerhalb des ersten Lebensjahres. Von den Überlebenden zeigten jedoch
nur 20 % der eine schwerwiegende geistige oder motorische Retardierung.
Der 10`-Apgar-Score scheint demnach einen höheren prognostischen Wert
für die Mortalität zu haben als für neurologische Folgekomplikationen
(Shevell et al. 1999).
Insgesamt geht aus der Literatur sowie aus den vorliegenden Daten hervor,
dass die prädiktive Validität des Apgar-Scores im Hinblick auf den
entwicklungsneurologischen Langzeitverlauf als eher gering eingeschätzt
werden kann.
5.2 Prädiktiver Wert neonataler neurophysiologischer Befunde
5.2.1 Elektroenzephalogramm (EEG)
Die Befunde der frühen EEGs (1.-3. Lebenstag) erwiesen sich im
vorliegenden Kollektiv als wegweisender prognostischer Parameter für den
Langzeitverlauf. 9 von 10 Patienten mit initial physiologischen EEG-Befunden
waren auch später im K-ABC-Test in ihren kognitiven Leistungen mit
gesunden Kindern ihrer Altersgruppe vergleichbar.
Untersuchungen von Mercuri et al. (1999) zum prädiktiven Wert von EEG-
Untersuchungen am 2. bis 4. Lebenstag zeigten ähnliche Ergebnisse. Bei
physiologischen Befunden wurde bei 7 von 8 Neugeborenen mit zerebralem
Infarkt in der Verlaufskontrolle im Alter von 15 Monaten bis 6 Jahren eine
normale Entwicklung bestätigt. Lediglich ein Patient wies eine
Entwicklungsverzögerung auf.
In einer Studie von Zeinstra et al. (2001) wurden EEG-Befunde von
Neugeborenen mit perinataler Asphyxie innerhalb der ersten 36 Stunden
nach der Geburt, sowie Kontrollbefunde nach sieben bis neun Tagen
erhoben. Alle Patienten mit initial unauffälligem EEG zeigten ein
altersentsprechendes entwicklungsneurologisches Outcome.
Hellstrom-Westas et al. (1995) werteten nur die aEEGs (amplituden-
integriertes EEG) der ersten sechs Lebensstunden. Auch in ihrer Arbeit folgte
67
bei 25 von 26 asphyktischen Neugeborenen mit ausschließlich
physiologischen EEG-Ableitungen ein altersentsprechender
Entwicklungsverlauf.
Auf der Grundlage dieser Ergebnisse kann postuliert werden, dass nach
initialen EEG-Befunden ohne pathologische Veränderungen in fast allen
Fällen eine positive Prognose für den Entwicklungsverlauf des Patienten
gestellt werden kann. Dennoch gab es in den meisten der oben genannten
Studien auch Patienten, die trotz normalen frühen EEGs im Verlauf eine
intellektuelle Minderbegabung aufwiesen. Daher kann der frühe EEG-Befund
zwar als richtungsweisend für die Prognose angesehen werden,
entwicklungsneurologische Verlaufsuntersuchungen sind aber bei klinisch
auffälligen Neugeborenen auch bei normalen EEG-Befunden sinnvoll.
Bei gravierenden EEG-Veränderungen mit schwerer Suppression oder
Burst-Suppression-Muster wurde bei 6 von 10 Patienten des in dieser Studie
untersuchten Kollektivs in der Nachsorge (K-ABC) eine ausgeprägte
Entwicklungsstörung diagnostiziert. Auch diese Zahlen korrelieren mit den
Ergebnissen anderer Studien: Mercuri et al. (1999) zeigten, dass 5 von 6
Patienten mit schwer pathologischen EEG-Veränderungen später an einer
Zerebralparese litten. Van Rooij et al. (2005) berichteten, dass 5 von 11
Überlebenden mit Burst-Suppression-Muster im EEG in den Griffiths
Entwicklungsskalen einen EQ < 85 oder eine Zerebralparese aufwiesen,
2 weitere Kinder zeigten eine leichte Sprachentwicklungsstörung. Sinclair et
al. (1999) beobachteten bei 7 von 9 Überlebenden mit Burst-Suppression-
Muster persistierende Folgeschäden wie mentale Retardierung,
Zerebralparese, Hörverlust, kortikale Blindheit und Epilepsie.
Bei schwer pathologischen frühen EEG-Befunden erwiesen sich
Kontrolluntersuchungen sowohl in der vorliegenden als auch in anderen
Studien als prognostisch aussagekräftig. Schwere Auffälligkeiten im initialen
EEG ohne Befundbesserung bis zum 7. - 9. Lebenstag gingen in einem
Patientenkollektiv von Zeinstra et al. (2001) mit einem deutlich reduzierten
entwicklungsneurologischen Status im Alter von einem Jahr einher.
Auch unsere Analysen konnten belegen, dass bei schwerer Suppression
oder Burst-Suppression-Muster im EEG der ersten drei Lebenstage die
68
Kontrollbefunde von großer prognostischer Bedeutung sind. Bei einer
Befundbesserung innerhalb der ersten Lebenswoche folgte bei 4 von 6
Patienten eine altersentsprechende mentale und motorische Entwicklung.
Die 4 Neugeborenen, bei denen die schwer pathologischen EEG-Befunde
über die erste Lebenswoche hinaus persistierten, entwickelten hingegen alle
eine ausgeprägte Entwicklungsstörung mit Zerebralparese.
Leicht pathologische EEG-Veränderungen waren in der hier beschriebenen
Studie mit sehr unterschiedlichen Entwicklungsverläufen assoziiert. 50 % der
Neugeborenen zeigten einen altersentsprechenden Langzeitverlauf, die
andere Hälfte der Patienten wies in der Verlaufsuntersuchung mittels K-ABC
eine Entwicklungsverzögerung auf.
Ähnliche Ergebnisse lieferte eine Studie von Selton et al. (1997). Von 14
Neugeborenen mit perinataler Asphyxie und leicht pathologischen EEG-
Veränderungen in den ersten beiden Lebenstagen entwickelten sich 5 im
Verlauf altersgerecht. 2 Patienten zeigten eine leichte, 6 eine schwere
Entwicklungsverzögerung. Ein Kind verstarb im Neugeborenenalter. Dabei
erwiesen sich Kontrolluntersuchungen für die Prognose der weiteren
kognitiven und motorischen Entwicklung als äußerst wichtig. Bei leicht
pathologischen EEG-Befunden innerhalb der ersten 48 Stunden war eine
Befundbesserung bis zum 7. Lebenstag bei 4 von 5 Kindern mit einem
normalen Entwicklungsverlauf vergesellschaftet, eine Persistenz oder
Verschlechterung des EEG-Befundes war bei allen Patienten mit einem
schlechten Outcome assoziiert, welches in dieser Studie jedoch bereits im
Alter von einem Jahr evaluiert wurde.
Im vorliegenden Kollektiv konnte bei initial leicht pathologischen EEGs
aufgrund zu geringer EEG-Kontrollbefunde keine Aussage über eine
Korrelation zwischen dem EEG-Verlauf mit dem Outcome getroffen werden.
Bei zusätzlicher Einbeziehung der AEP-Befunde zeigte sich jedoch, dass bei
Neonaten mit leicht pathologischen EEGs und I-V-Latenzzeitdifferenzen
< 6,2 ms stets ein altersentsprechender, bei I-V-Latenzzeitdifferenzen
> 6,2 ms ein gestörter Entwicklungsverlauf folgte.
Andere Studien unterschieden nicht zwischen leicht und schwer
pathologischen EEGs und waren hinsichtlich leicht pathologischer EEG-
69
Veränderungen daher nicht mit der vorliegenden Arbeit vergleichbar (Eken et
al. 1995; Hellstrom-Westas et al. 1995; Toet et al. 1999). Eine
Unterscheidung zwischen leichten und schweren Auffälligkeiten im EEG
erwies sich in der vorliegenden Studie jedoch als relevant, da die Prognose
für den Langzeitverlauf stark vom Schweregrad der initialen EEG-
Veränderungen abhängig zu sein scheint.
Zusammenfassend kann postuliert werden, dass das EEG der ersten drei
Tage ein gutes diagnostisches Instrument zur Prognoseeinschätzung
darstellt. Oft reichen die frühen Befunde für eine gute Prognosestellung
jedoch nicht aus. Kontrolluntersuchungen in der ersten Lebenswoche sind
nötig um einen Verlauf zu erkennen und die Prognose genauer abschätzen
zu können. Insgesamt ist bei neonatal unauffälligen EEG-Befunden mit
einem normalen Entwicklungsverlauf zu rechnen. Bei leicht oder schwer
pathologischen EEGs, insbesondere bei Befundpersistenz, liegt eine
Entwicklungsgefährdung vor. Daher ist bei diesen Patienten eine langfristige
neuropädiatrische Betreuung und regelmäßige kognitive Leistungserhebung
sinnvoll.
5.2.2 Akustisch evozierte Potentiale (AEP)
In der vorliegenden Studie konnte demonstriert werden, dass die mittleren
I-V-Latenzzeitdifferenzen der AEPs der ersten drei Lebenstage mit dem
Schweregrad der HIE anstiegen. Diese Ergebnisse sind kongruent mit Daten
von Wang et al. (2008). Demnach können anhand der frühen AEP-Befunde
hypoxiebedingte transiente Störungen der Hirnstammfunktion nach
perinataler Asphyxie detektiert werden. Der prädiktive Wert der AEPs
bezüglich des entwicklungsneurologischen Langzeitverlaufes wird in der
Literatur jedoch kontrovers diskutiert.
In Untersuchungen an intensivpflichtigen Neugeborenen besaßen AEP-
Befunde eine hohe Spezifität (91-94 %) im Hinblick auf die Prognose.
Normale AEP-Befunde waren meist mit einer normalen kognitiven
Leistungsfähigkeit im Schulalter assoziiert. Die Sensitivität war mit 21-60 %
jedoch eher gering. Ein Drittel der Patienten mit pathologischen Befunden
70
wies im Alter von einem Jahr transiente neuromotorische Defizite auf, die im
Alter von fünf Jahren jedoch nicht mehr beobachtet wurden (Majnemer et al.
1995; Majnemer et al. 2000). Diese Daten sind allerdings nur bedingt mit den
vorliegenden Daten vergleichbar, da in den Studien von Majnemer et al. ein
Patientenkollektiv mit unterschiedlichen Diagnosen untersucht wurde und nur
ein Teil der Patienten eine perinatale Asphyxie aufwies.
Bei Neugeborenen mit perinataler Asphyxie konnte in einer Studie von
Scalais et al. (1998) kein Zusammenhang zwischen normalen neonatalen
AEP-Befunden und einem altersentsprechenden entwicklungsneurologischen
Befund im Alter von zwei Jahren beobachtet werden. 14 von 22 Neonaten
mit physiologischen AEP-Befunden zeigten im Verlauf eine leichte (n=2),
mäßige (n=3) oder schwere (n=9) Entwicklungsstörung. Pathologische
Befunde waren in 4 von 6 Fällen mit einem ungünstigen Verlauf assoziiert.
Anders als in der vorliegenden Studie wurden jedoch nicht alle AEP-Befunde
innerhalb der ersten drei Lebenstage erhoben. Des Weiteren erfolgte die
Beurteilung des neurologischen Outcomes der Patienten zu einem deutlich
früheren Entwicklungszeitpunkt.
In der vorliegenden Studie zeigte sich ein dazu konträres Bild.
Physiologische I-V-Latenzzeitdifferenzen waren stets mit einem
altersgerechten Langzeitverlauf assoziiert. Selbst bei Patienten mit
verlängerten I-V-Latenzzeitdifferenzen wurden häufig normale
Entwicklungsverläufe beobachtet. In initialen Häufigkeitsanalysen wurde eine
I-V-Latenzzeitdifferenz von 6,2 ms als unterer Grenzwert für
entwicklungsneurologische Folgeschäden identifiziert. Alle Patienten mit
Entwicklungsstörung im Langzeitverlauf hatten deutlich verlängerte I-V-
Latenzzeitdifferenzen > 6,2 ms. Kinder mit I-V-Latenzzeitdifferenzen < 6,2 ms
wiesen dagegen alle in der K-ABC-Testung eine adäquate psychomotorische
Entwicklung auf. Nur 2 Patienten entwickelten sich trotz einer I-V-
Latenzdifferenz > 6,2 ms altersgerecht.
Der hohe Anteil an Neugeborenen mit normaler Entwicklung trotz für ihr
Gestationsalter pathologisch verlängerten I-V-Latenzzeitdifferenzen bis
maximal 6,2 ms kann dadurch erklärt werden, dass hypoxiebedingte
zerebrale Funktionsstörungen, die mittels AEP verifiziert werden können,
71
zum Teil transient sind und es nach einer Erholungsphase zu einer
Normalisierung der Hirnstammfunktionen kommen kann (Kileny et al. 1980).
Daten von Jiang et al. (2004) konnten zeigen, dass durch zerebrale
Funktionsstörungen hervorgerufene Auffälligkeiten der Brainstem Evoked
Response Audiometry (BERA) in den ersten drei Lebenstagen zunahmen
und sich danach zunehmend normalisierten.
Daher waren in der vorliegenden Studie gerade auch die Verlaufskontrollen
(4.-7. Lebenstag) von prognostischer Bedeutung. Persistierende schwer
pathologische Reizantworten mit I-V-Latenzzeitdifferenzen > 6,2 ms waren in
allen Fällen mit schweren Entwicklungsstörungen verknüpft. Bei einer
Befundbesserung innerhalb der ersten zehn Tage war die Prognose besser:
Von 2 Kindern entwickelte sich eines altersentsprechend, das andere leicht
unterdurchschnittlich.
Anhand der vorliegenden Daten darf angenommen werden, dass die I-V-
Latenzzeitdifferenzen der frühen AEPs der ersten drei Lebenstage und deren
Verlauf bis zum 10. Lebenstag als potentielle diagnostische Methode zur
Beurteilung sowohl des Schweregrades einer perinatalen Asphyxie als auch
des zu erwartenden Entwicklungsverlaufes angesehen werden können.
Da es über den prognostischen Wert der AEPs bei Neugeborenen mit
perinataler Asphyxie in der Literatur bislang jedoch nur wenige Daten gibt,
sind weitere klinische Studien zur prädiktiven Validität der frühen AEP-
Befunde an größeren Patientenkollektiven notwendig.
Auch die somatosensorisch evozierten Potentiale (SEP) werden seit einigen
Jahren als prognostischer Parameter diskutiert. Trollmann et al. (2010)
konnten nachweisen, dass die zentralen Latenzzeiten bei Neugeborenen mit
perinataler Asphyxie im Vergleich zu Kontrollen verlängert waren. Eine frühe
neonatale Prognoseabschätzung mittels SEP war bei Patienten mit HIE 2
retrospektiv jedoch nicht möglich.
Gibson et al. (1992) konnten in einem Patientenkollektiv eine Korrelation der
neonatalen SEPs mit dem Outcome im Alter von durchschnittlich zwölf
Monaten nachweisen. Alle Kinder, bei denen sich die initialen SEPs bis zum
4. Lebenstag normalisiert hatten, durchliefen eine normale Entwicklung, alle
Kinder mit persistierenden pathologischen SEP-Befunden nach dem
72
4. Lebenstag waren im Alter von einem Jahr entwicklungsverzögert oder
wiesen Zeichen einer ICP auf.
Auch Scalais et al. (1998) konnten bei Patienten mit perinataler Asphyxie
eine Korrelation zwischen den SEP-Befunden der ersten drei Lebenstage
und der Prognose nachweisen. 10 von 11 Neugeborenen mit normalen
Befunden waren im Alter von zwei Jahren altersentsprechend entwickelt,
während alle 18 Neugeborenen mit auffälligen SEPs einen
unterdurchschnittlichen Entwicklungsstand aufwiesen.
Insgesamt lässt die aktuelle Studienlage somit annehmen, dass evozierte
Potentiale einen hohen prognostischen Wert aufweisen und zusammen mit
klinischen Parametern der Abschätzung der Prognose nach perinataler
Asphyxie dienen können. Die psychomotorische Entwicklung sollte bei
Neugeborenen mit pathologischen Befunden in regelmäßigen
Nachsorgeuntersuchungen kontrolliert werden.
5.3 Prädiktiver Wert perinataler laborchemischer Parameter
Der Grad der Azidose hatte im untersuchten Patientenkollektiv im Hinblick
auf die spätere kognitive Leistungsfähigkeit einen geringen prognostischen
Wert. Zwar wurde bei 93,3 % der Patienten mit pH-Werten ≥ 7,0 ein
normales entwicklungsneurologisches Outcome beobachtet. Bei Werten
< 7,0 betrug der Anteil an Patienten mit Entwicklungsverzögerung in der
Langzeittestung jedoch nur 52,9 %. Sogar Patienten mit extrem niedrigen
Werten von bis zu 6,7 zeigten einen guten Langzeitverlauf.
Ähnliche Ergebnisse lieferte eine Studie von Barnett et al (2002). Patienten
mit pH-Werten < 7,0 waren – wie auch in der vorliegenden Studie - im
Verlauf zu 50 % altersentsprechend entwickelt. Ein pH-Wert > 7,0 hatte hier
aber nur zu 64,7 % eine normale Entwicklung zur Folge.
Auch andere wissenschaftliche Arbeiten über den Entwicklungsverlauf nach
perinataler Asphyxie konnten zeigen, dass der Grad der Azidose nicht immer
mit dem späteren Outcome korreliert (Ruth et al. 1988b; Nelson et al. 1991;
Al-Macki et al. 2009). Shevell et al. (1999) postulierten, dass sowohl die
73
Sensitivität als auch die Spezifität des Nabelarterien-pHs im Hinblick auf die
Prognose niedrig ist.
Auch die Höhe des Basendefizits (BE) hat als Prognosefaktor einen
untergeordneten Wert. Zwar konnten Low et al. (1997) beobachten, dass ein
BE < -12 mmol/l mit einer signifikant höheren Inzidenz neonataler
Komplikationen assoziiert war. Über den prädiktiven Wert des BE für den
Langzeitverlauf gibt es in der Literatur jedoch keine aussagekräftigen Daten.
Ein Zusammenhang mit langfristigen Folgekomplikationen konnte bislang
nicht nachgewiesen werden. Auch in der vorliegenden Studie stieg der
durchschnittliche BE-Wert mit steigendem HIE-Schweregrad an, eine direkte
Korrelation zwischen der Höhe des Basendefizits und den Ergebnissen im
K-ABC-Test konnte jedoch nicht beobachtet werden.
Klinische Studien konnten demonstrieren, dass die Höhe der
Laktatkonzentration im Serum in den ersten Lebensstunden mit dem
Schweregrad der HIE assoziiert ist. Patienten mit Laktatkonzentrationen
< 5 mmol/l wiesen in einer Studie von da Silva et al. (2000) keine neonatalen
neurologischen Komplikationen auf. Konzentrationen > 9 mmol/l waren
hingegen mit einer Sensitivität von 84 % und einer Spezifität von 67 % mit
einer mäßigen oder schweren HIE vergesellschaftet. In Untersuchungen von
Shah et al. (2004) entwickelten alle Neonaten mit einer Laktatkonzentration
> 15 mmol/l im Plasma eine mäßige oder schwere HIE. Auch in der
vorliegenden Studie stieg der durchschnittliche Laktatwert mit steigendem
Schweregrad der HIE an. Diese Daten belegen, dass anhand des
postnatalen Serum-Laktatspiegels Rückschlüsse auf die Schwere der
Hypoxie gezogen werden können und so bereits kurz nach der Geburt
Neugeborene identifizieren werden können, die ein erhöhtes Risiko für die
Entwicklung einer schweren neonatalen HIE aufweisen. Auf diese Weise
liefert die Laktatkonzentration indirekt einen Hinweis auf die zu erwartende
Langzeitprognose. Über einen direkten Zusammenhang zwischen Serum-
Laktatwerten und mentaler bzw. motorischer Langzeitentwicklung gibt es in
der Literatur jedoch nur wenige Daten. In der vorliegenden Studie zeige sich
kein Zusammenhang zwischen den postnatalen Laktatwerten und dem
entwicklungsneurologischen Langzeitverlauf.
74
In Zusammenschau der vorliegenden Ergebnisse und der Daten aus der
Literatur kann postuliert werden, dass die Parameter Nabelarterien-pH,
Basendefizit und Serum-Laktat für die Prognosestellung wenig geeignet sind.
In den letzten Jahren wurde zunehmend der prognostische Wert von NSE
und Protein S-100 im Zusammenhang mit der perinatalen Asphyxie
diskutiert. Die Höhe der Konzentration dieser Marker im Liquor von
Neugeborenen mit perinataler Asphyxie zeigte in diversen Studien eine gute
Korrelation mit dem entwicklungsneurologischen Verlauf (Thornberg et al.
1995; Blennow et al. 2001; Celtik et al. 2004; Tekgul et al. 2004). Nagdyman
et al. (2003) sahen diesbezüglich jedoch keinen Zusammenhang. Doch auch
wenn der prädiktive Wert dieser Faktoren bezüglich des Langzeit-Outcomes
kontrovers diskutiert wird, so scheinen sie dennoch zusammen mit klinischen
Symptomen bereits kurz nach der Geburt eine Beurteilung der Schwere der
Hypoxie zu ermöglichen und jene Neugeborene zu identifizieren, die
umgehend intensivmedizinische Versorgung benötigen.
5.4 Prädiktiver Wert von Testungen im Säuglings- und
Kleinkindesalter
5.4.1 Griffiths Entwicklungsskalen (GES)
Die Griffiths Entwicklungsskalen dienen der Diagnostik von
Entwicklungsstörungen in den ersten beiden Lebensjahren. Es stellt sich
jedoch die Frage, ob mit diesem frühen Testverfahren Vorhersagen über den
kognitiven Langzeitverlauf möglich sind und ob insbesondere leichtere
kognitive Defizite und Teilleistungsstörungen bereits zu diesem frühen
Zeitpunkt erkannt werden können.
Eine Studie von Barnett et al. (2002) ergab, dass 8 von 34 Patienten, die im
Alter von zwei Jahren als adäquat entwickelt eingeschätzt wurden, im Verlauf
leichte neurologische Funktionseinschränkungen und/oder Störungen der
Perzeption aufwiesen, ein weiterer zeigte ausschließlich leichte
neurologische Funktionseinschränkungen.
75
In Untersuchungen von van Schie et al. (2009) erlaubte die Beurteilung der
Motorik im Alter von einem Jahr ebenfalls keine zuverlässige Vorhersage in
Bezug auf den weiteren mentalen und motorischen Entwicklungsverlauf.
Einer von 3 Patienten, denen im Alter von einem Jahr eine normale
motorische Entwicklung bestätigt worden war, zeigte im Alter von zwei
Jahren motorische Defizite. Auch mentale Defizite wurden bei 3 Patienten
erst in der Verlaufskontrolle im Alter von zwei Jahren diagnostiziert.
Auch in der hier vorliegenden Studie stimmten die Testergebnisse der GES
und des später durchgeführten K-ABC nicht exakt überein. 9 von 10 Kindern
mit normalem Testergebnis in den GES erzielten auch im Langzeitverlauf
altersentsprechende Leistungen. Bei einem Patienten wurden jedoch trotz
altersentsprechender Beurteilung in den GES in der späteren
Verlaufsuntersuchung mittels K-ABC leichte mentale Funktionsstörungen
festgestellt. Hierbei handelte es sich um geringgradige kognitive Defizite im
Vergleich zu Altersgenossen. Schwere Entwicklungsstörungen wurden
hingegen bei allen Kindern bereits zum Zeitpunkt der Testung mittels GES
diagnostiziert und später im K-ABC bestätigt. Bei ihnen zeigten sich schon im
ersten Lebensjahr motorische Funktionseinschränkungen, die auf eine
Entwicklungsverzögerung hinwiesen oder es manifestierten sich bereits
Symptome einer spastischen Zerebralparese.
Diese Daten belegen, dass Testungen wie die Griffiths Entwicklungsskalen
für die Früherkennung entwicklungsneurologischer Defizite essentiell sind
und eine große Bedeutung für die Beurteilung des aktuellen
Entwicklungsstandes haben. Zeichen einer schweren ICP lassen sich meist
schon im Säuglingsalter erkennen und deuten ein schlechtes motorisches
und kognitives Outcome mit hoher Zuverlässigkeit an (Shankaran et al.
1991). Daher scheinen frühe Entwicklungstestungen wie die GES zur
Feststellung schwerer motorischer Defizite gut geeignet zu sein. Dennoch
gab es in der vorliegenden sowie in einigen anderen Studien (Barnett et al.
2002; van Schie et al. 2009) auch Patienten, bei denen erst zu einem
späteren Zeitpunkt in der Entwicklung motorische und/oder kognitive
Funktionsstörungen diagnostiziert wurden. Da in den GES, wie in vielen
anderen Testverfahren in diesem Alter, vornehmlich motorische Fertigkeiten
76
beurteilt werden, können leichtere mentale Defizite in diesem frühen
Entwicklungsstadium keinesfalls ausgeschlossen werden. Aber auch
motorische Defizite wie dystone und athetotische Bewegungsstörungen
werden zum Teil erst zu späteren Entwicklungszeitpunkten manifest
(Robertson et al. 2006). Weitere Nachsorgeuntersuchungen und
neuropsychologische Testungen sind daher nach perinataler Asphyxie auch
bei Kindern mit durchschnittlichem Testergebnis in den Griffiths
Entwicklungsskalen absolut indiziert.
5.4.2 Bayley Scales of Infant Development (BSID II) und Münchner
Funktionelle Entwicklungsdiagnostik (MüFED)
Die Bayley Scales of Infant Development und die Münchner Funktionelle
Entwicklungsdiagnostik stellen testpsychologische Instrumente zur
Beurteilung des Entwicklungsniveaus im Kleinkindesalter dar. Da die
Patienten mit diesem Verfahren jedoch nur bis in das Kleinkindesalter
untersucht werden können, ist eine Aussage über den Langzeitverlauf bis in
das Schulalter hinein mittels dieser Testverfahren nicht immer möglich.
Im vorliegenden Kollektiv stimmten die Testergebnisse von BSID II und
MüFED zu 100 % mit den Ergebnissen im später durchgeführten K-ABC
überein. Im Patientenkollektiv ließ sich im Verlauf weder eine Kompensation
initialer Entwicklungsdefizite noch eine spätere Entwicklungsverzögerung
nach primär altersentsprechender Entwicklung nachweisen. Einschränkend
muss jedoch erwähnt werden, dass die beiden Patienten, bei denen im
K-ABC eine leichte Entwicklungsverzögerung diagnostiziert wurde, im
Kleinkindesalter nicht mit Hilfe der BSID II bzw. MüFED getestet worden
waren. Die Frage, ob ihre kognitiven Defizite in diesen frühen
entwicklungsneurologischen Testverfahren entdeckt worden wären, bleibt
demnach unbeantwortet.
Es gibt jedoch Untersuchungen an anderen Kollektiven, die die
prognostische Validität der Bayley Scales of Infant Development in Frage
stellen. In einem Kollektiv aus extrem unreifen Frühgeborenen zeigten viele
Patienten im Kleinkindesalter einen Entwicklungsrückstand, der im Verlauf
77
aufgeholt werden konnte. Umgekehrt wurden aber auch 7 von 66 Patienten
im Kleinkindesalter für gesund befunden, bei denen sich erst später in der
Entwicklung Folgeschäden manifestierten (Hack et al. 2005). Das mag daran
liegen, dass Fähigkeiten, die sich im Verlauf der Kindheit entwickeln, in
Testungen im Kleinkindesalter - wie BSID II oder MüFED - noch nicht
ausreichend beurteilt werden können (van Handel et al. 2007). Insbesondere
leichtere intellektuelle Funktionseinschränkungen und Teilleistungsstörungen
werden oft erst im Schulalter evident. Findet im Verlauf keine weitere
entwicklungsneurologische Untersuchung mehr statt, werden Lernprobleme
erst spät entdeckt (Maneru et al. 2001; Robertson et al. 2006). Daher sind
Kontrolluntersuchungen und kognitive Leistungstestungen bis in das
Schulalter hinein auch bei normalem Testergebnis in BSID II oder MüFED
notwendig.
Umgekehrt können Entwicklungsrückstände auch transient sein und durch
gezielte Förderung im Verlauf ausgeglichen werden. Mit Hilfe einer
Verlaufsuntersuchung im Schulalter kann der Erfolg von durchgeführten
Fördermaßnahmen überprüft und die Notwendigkeit einer Fortführung
evaluiert werden.
Hinzu kommt, dass im vorliegenden Kollektiv bei 2 Patienten erst zum
Zeitpunkt der K-ABC-Testung eine Epilepsie diagnostiziert wurde. Kinder mit
neonataler HIE haben ein deutlich erhöhtes Risiko, im Verlauf eine Epilepsie
zu entwickeln. Auch wenn die Wahrscheinlichkeit hierfür bis zu einem Alter
von 3,5 Jahren am höchsten ist (Robertson et al. 1988), zeigen die Daten der
vorliegenden Studie, dass regelmäßige Nachsorgeuntersuchungen mit EEG-
Kontrollen über dieses Alter hinaus wichtig sind.
78
5.5 Zusammenfassende Schlussfolgerungen
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass anhand spezifischer
klinischer (HIE, Beatmung, zerebrale Anfälle) und neurophysiologischer
(EEG und AEP) Parameter bereits im Neugeborenenalter eine Beurteilung
des weiteren Entwicklungsverlaufes und des kognitiven bzw. motorischen
Langzeit-Outcomes von Neugeborenen mit perinataler Asphyxie möglich ist.
Eine Prognoseabschätzung kann insbesondere unter Einbezug vieler
verschiedener neonataler Parameter gelingen. Vorliegende Daten belegen,
dass das Vorhandensein mehrerer perinataler Risikofaktoren das Risiko für
eine Entwicklungsstörung signifikant erhöht. Bei Vorliegen mehrerer
unauffälliger Parameter kann hingegen von einer guten Prognose mit
altersentsprechendem Entwicklungsverlauf ausgegangen werden.
Die Studie belegt außerdem die Notwendigkeit standardisierter
Nachsorgeuntersuchungen in Form von frühen entwicklungsneurologischen
und kognitiven Testungen im Säuglings- und Kleinkindesalter. Schwere
psychomotorische Entwicklungsstörungen können bereits im frühen
Kleinkindesalter mittels Testverfahren wie GES, BSID II oder MüFED
diagnostiziert werden. Da aber leichtere kognitive Funktionsstörungen oder
Teilleistungsstörungen erwiesenermaßen häufig erst zu späteren
Entwicklungszeitpunkten manifest werden, sind Nachsorgeuntersuchungen
im Säuglings- und Kleinkindesalter allein nicht ausreichend und sollten durch
Verlaufsuntersuchungen im Schulalter ergänzt werden.
79
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7. Abkürzungsverzeichnis
ADM Adrenomedullin
aEEG amplituden-integriertes Elektroenzephalogramm
AEP Akustisch evozierte Potentiale
ATP Adenosintriphosphat
BE Base Excess (Basendefizit)
BEL Beckenendlage
BERA Brainstem Evoked Response Audiometry
BSID II Bayley Scales of Infant Development (Zweite Version)
CPAP Continuous Positive Airway Pressure
CTG Cardiotokogramm
dB Dezibel
df Degrees of Freedom (Freiheitsgrade)
DIC Disseminierte Intravasale Gerinnung
EEG Elektroenzephalogramm
Epo Erythropoietin
EQ Entwicklungsquotient
ERC European Resuscitation Council
GES Griffiths Entwicklungsskalen
GG Geburtsgewicht
HIE Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie
HIF Hypoxie-induzierbarer Transkriptionsfaktor
ICH Intrazerebrale Hämorrhagie
ICP Infantile Zerebralparese
IQ Intelligenzquotient
IUGR Intrauterine Wachstumsrestriktion
K-ABC Kaufman Assessment Battery for Children
KDR Kinase-insert Domaine-containing Receptor
LR Likelihood Ratio
LT Lebenstag
MDI Mental Development Index
MRT Magnetresonanztomographie
90
MW Mittelwert
ms Millisekunde
MüFED Münchner Funktionelle Entwicklungsdiagnostik
NO Stickstoffmonoxid
NSE Neuronenspezifische Enolase
PVL Periventrikuläre Leukomalazie
Pzt. Perzentile
SD Standardabweichung
SEP somatosensorisch evozierte Potentiale
SGA Small for Gestational Age
SSW Schwangerschaftswoche
VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
ZNS Zentrales Nervensystem
91
8. Danksagung
Herrn Prof. Dr. med. Dr. h.c. W. Rascher, Direktor der Kinder- und
Jugendklinik Erlangen, danke ich für die Möglichkeit, meine Dissertation an
seiner Klinik durchführen zu können.
Mein ganz besonderer Dank gilt Frau Prof. Dr. med. R. Trollmann für die
Überlassung des interessanten Themas und die sehr gute Betreuung. Für
ihre fortwährende Unterstützung bei der Erstellung der Promotionsarbeit und
ihre zahlreichen wertvollen Ratschläge und Anregungen möchte ich mich
sehr herzlich bedanken. Stets nahm sie sich Zeit, Probleme zu besprechen
und aufkommende Fragen zu diskutieren. Bedanken möchte ich mich auch
für die Möglichkeit einer Famulatur in der von ihr geleiteten
neuropädiatrischen Abteilung der Kinder- und Jugendklinik Erlangen, in
welcher ich den interessanten Bereich der klinischen Neuropädiatrie näher
kennen lernen durfte.
Herrn Prof. Dr. phil. M. Stemmler danke ich für seine Unterstützung bei der
statistischen Auswertung der Daten.
Des Weiteren danke ich Herrn L. Deiters, der mit der Durchführung der
komplexen entwicklungsneurologischen Testungen einen wesentlichen
Beitrag zur Validität der Studienergebnisse geleistet hat.
Frau C. Günther, Frau J. Kowohl und Frau B. Fleischmann danke ich für ihre
Hilfe bei der Beschaffung der Patientenakten.
Zudem möchte ich mich bei allen Patienten und ihren Eltern bedanken, die
durch ihre Teilnahme an den Nachsorgeuntersuchungen und
entwicklungsneurologischen Testungen die Durchführung der Studie erst
möglich gemacht haben.
Nicht zuletzt danke ich meinen Eltern, die mir mein Medizinstudium
ermöglicht haben und stets eine große Unterstützung für mich sind.