Eigenschaften der Carbapeneme
Thienamycin
• natürliches Vorkommen inStreptomyces cattleya
• Breites Wirkspektrum, aber wegen chemischer Instabilität ungeeignet für kommerziellen Gebrauch
Imipenem• Breites Wirkspektrum gegen Gram-positive und
Gram-negative Bakterien einschließlich ESBL, Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosaund Anaerobier
• Wie alle Carbapeneme keine Wirkung gegen MRSA, E. faecium, atypische Erreger
• Renale Metabolisierung durch DHP-I, Nephrotoxizität wird durch Cilastatin verhindert
Meropenem• Wirkspektrum wie Imipenem, aber stärker bei
Gram-negativen, v.a. Pseudomonas aeruginosa,geringe Aktivität gegen E. faecalis
• Zugelassen zur Meningits-Therapie (6 g / Tag)
• Stabil gegenüber Dehydropeptidase - I
• Vorteil bei Niereninsuffizienz / -ersatzverfahren
• Klinische Studien zur kontinuierlichen Infusionliegen vor, aber keine Zulassung
Ertapenem• Keine Wirkung gegen Pseudomonas aeruginosa
• Indikation v.a. intraabdominelle Infektionen
• Im Gegensatz zu den anderen Carbapenemen hohe Eiweißbindung, Halbwertszeit ca. 4 Std.Dosierung 1 x täglichpostantibiotischer Effekt geringer ausgeprägt
• Renale Metabolisierung, aber stabil gegen DHP-I
Doripenem• Bessere Wirksamkeit v.a. gegen Ps. aeruginosa
• Zugelassen als prolongierte Infusion (4 Std.), damit erstmals pharmakokinetisch / -dynamische Aspekte bei Zulassung umgesetzt
• Ausreichend stabil bei Raumtemperatur keine Metabolisierung durch DHP-I
• Im Tierversuch noch geringeres konvulsivesPotential als Meropenem
Maximale Abtötung von Bakterien:Abhängigkeit der t > MHK
N
S
O COOH
NO COOH
N
S
O
COOH
Carbapeneme
CephalosporinePenicilline
40%
50%60 – 70%
nach GL Drusano, Nat Rev Microbiol 2004;2:289-300
Intermittierende versus kontinuierliche Infusion von Meropenem
• Offene, randomisierte Studie im Cross-over-Design, 16 gesunde Freiwillige
• Gruppe A: 3 x 500 mg, vs. Initialdosis von 250 mg, gefolgt von 62,5 mg/h x 24 h Cross-over nach Auswasch-Periode von 14 d
• Gruppe B: 3 x 1000 mg vs. 500 mg Initialdosis, gefolgt von 125 mg/h x 24 h
WA Krueger, J Bulitta et al, Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1881-9
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0 3 6 9 12 15 18 21 24time [h]
conc
entra
tion
[mg/
l]
Plasma Konzentrationen von Meropenem: 500 alle 8 h versus Initialdosis 250 mg + kontinuierliche Infusion von 62,5 mg/h x 24 h
WA Krueger, J Bulitta et al, Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1881-9
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Plasma Konzentrationen von Meropenem: 1000 alle 8 h versus Initialdosis 500 mg + kontinuierliche Infusion von 125 mg/h x 24 h
WA Krueger, J Bulitta et al, Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1881-9
Erreger MHK90 3 x 500 mg 62,5 mg/hE. coli <0,06 23,5 ± 0,8 24,0 ± 0,0S. aureus 0,25 18,6 ± 1,5 24,0 ± 0,0 *P. aeruginosa 4,0 7,0 ± 0,9 16,1 ±10,0B. cepacia 8,0 4,5 ± 0,6 0,7 ± 0,2
t > MHK90 für wichtige Erreger bei intermittierender und kontinuierlicher Gabe
Erreger MHK90 3 x 1000 mg 125 mg/hE. coli <0,06 23,9 ± 0,2 24,0 ± 0,0S. aureus 0,25 20,6 ± 1,6 24,0 ± 0,0 *P. aeruginosa 4,0 9,2 ± 0,8 24,0 ± 0,0 *B. cepacia 8,0 6,3 ± 0,8 10,4 ±10,8
Monte Carlo Simulation
WA Krueger, J Bulitta et al, Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1881-9
Monte Carlo Simulation
WA Krueger, J Bulitta et al, Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1881-9
Wann sind Dauerinfusionen sinnvoll?
• Höhere therapeutische Effektivität für Erreger mit MHK-Werten nahe der Empfindlichkeits-Grenze
• Dauerinfusion bei unbekanntem Erreger oder zu Beginn bei empirischer Therapie
WA Krueger, J Bulitta et al, Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1881-9
Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa
Mutters R et al. Poster P1034, ECCMID 2009The Comparative Activity of Carbapenem Testing (COMPACT) Study
• Optimierte Pharmakokinetik / Pharmakodynamik mit besserer Wirksamkeit bei problematischen / wenig empfindlichen Erregern ?
• Konstante Gewebespiegel ?
• Niedrigere Kosten ?
Klinische Studien zu DoripenemAutor (Studie) [N] Indikation Vergleich mit Ergebnis
Naber et al.1 cUTI Levofloxacin Nicht-Unterlegenheit(Dori-05 & Dori-06)[N05=750 & N06=472]
Malafaia et al. (Dori-07) 2 cIAI Meropenem Nicht-UnterlegenheitLucasti et al. (Dori-08) 3[N07=486 & N08=472]
Réa-Neto et al. (Dori-09) 4 NP inkl. VAP Pip/Taz Nicht-UnterlegenheitChastre et al. (Dori-10) 5 VAP Imipenem Signifikant kürzere
Beatmungs-/ LiegezeitMerchant et al. (Dori-10) 6 im Vergleich zu Imipenem[N09= 440 & N10=520] Tendenziell bessere
Wirksamkeit bei hohemApache II und Älteren
1 Naber et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:3782-92.2 Malafaia et al. Poster 2006 46th ICAAC, San Francisco, USA.
3 Lucasti et al. Clinical Therapeutics 2008; 30(5):868-883.4 Réa-Neto A et al. Curr Med Res Opin 2008;24:2113-2126.
5 Chastre J et al. Crit Care Med. 2008;36:1089-1096.6 Merchant et al Clin Ther 2008;30(4):717-733
Crit Care Med 2008;36:1089-96
• Multizentrisch, prospektiv, randomisiert, offen
• Intensivstationen in USA (37 Zentren), Europa (33), Australien (11) und anderen Ländern (3)
• Ausschlüsse (u.a.): APACHE-II < 8 oder > 29, septischer Schock, ARDS, terminales Nierenversagen, strukturelle Lungenkrankheit
• Doripenem 3 x 500 mg / 4 Std. vs. Imipenem 4 x 500 mg / 30 minoder 3 x 1000 mg / 60 min (je nach Standard des Zentrums)
• Zusätzlich Vancomycin und / oder Amikacin bei V.a. MRSA / Pseudomonas aeruginosa
ITT: intent to treat, cMITT: clinical modified ITT, CE: clinically evaluable, ME: microbiologically evaluable
Klinische HeilungsratenBei P. aeruginosa 80%
(16 von 20) bei Doripenemund 42,9% (6 von 14) bei
Imipenem (n.s.), mikrobiolog.65,0% vs. 35,7%
J Chastre et al, CCM 2008;36:1089-96
Stabilität der Doripenem-Infusionslösung
Janssen-Cilag GmbH, Fachinformation Doribax®, Stand 07/2008
Raumtemperatur Kühlschrank (2 - 8°C)
In NaCl 0,9 % 12 72
In Glucose 5 % 4 24
Glucose 5% Infusionslösung soll nicht bei Infusionsdauern von mehr als 1 Stunde angewendet werden
Clin Ther 2008;30:717-33
Studienpopulation der Chastre-Studie: ökonomische Aspekte
Beatmungsdauer Verweildauer Intensivstation Verweildauer Krankenhaus
Medical Resource Utilization Among Patients with VAP: Doripenem vs. Comparators
MH Kollef at al, Chest 2009, San Diego, CA, November 3, 2009
Medical Resource Utilization Among Patients with VAP: Doripenem vs. Comparators
MH Kollef at al, Chest 2009, San Diego, CA, November 3, 2009
PEG-Empfehlungen 2010:Kalkulierte Therapie Nosokomiale Pneumonie
PEG-Empfehlungen 2010:Kalkulierte Therapie Nosokomiale Pneumonie
Clin Ther 2008;30:868-83
• Prospektiv, randomisiert, doppel-blind, Doppel-Dummy
• Intensivstationen in USA (23 Zentren), Argentinien (7), Brasilien (5), Deutschland (5), Polen (5), Canada (1)
• Ausschlüsse (u.a.): APACHE-II > 30, septischer Schock, Leberversagen, schweres Nierenversagen (CLKrea < 10 ml/min)
• Doripenem 3 x 500 mg / 1 Std. vs. Meropenem 3 x 1000 mg Bolus
• Zusätzlich Vancomycin bei V.a. Enterokokken / MRSA
• Nach 9 Dosen ggf. Wechsel auf oral 2 x 875 / 125 mg Amoxicillin / Clavulansäure
ITT: intent to treat, cMITT: clinical modified ITT, mMITT: microbiological modified ITT, CE: clinically evaluable, ME: microbiologically evaluable
C Lucasti et al, Clin Ther 2008;30:868-83
68% der Patienten wurden im Verlauf auf orale Therapie
umgestellt
Bei keinem Patienten traten Krampfanfälle auf (bestätigt tierexperimentelle Studien)
• Multizentrisch, prospektiv, randomisiert, doppel-blind, -Dummy
• Intensivstationen in USA (18 Zentren), Argentinien (7), Deutschland (7), Brasilien (6), Polen (5), Kanada (1)
• 753 Patienten (377 Dori., 376 Levo.) wurden eingeschlossen
• Ausschlüsse (u.a.): nicht entfernbarer Harnwegskatheter, (peri-) renaler Abszess, Dialysepflichtigkeit
• Doripenem 3 x 500 mg / 1 Std. vs. Levofloxacin 1 x 250 mg / 1 Std.(für bakteriämische Patienten 1 x 500 mg Levofloxacin)Nach > 3 Tagen IV Wechsel auf orales Levofloxacin möglich
Therapie komplizierter Harnwegsinfektionen:Vergleich von Levofloxacin und Doripenem
KG Naber et al, Antimicrob Agents Chemother 2009;53:3782-92
KG Naber et al, Antimicrob Agents Chemother 2009;53:3782-92
Therapie komplizierter Harnwegsinfektionen:Vergleich von Levofloxacin und Doripenem
PEG-Empfehlungen 2010:Initialtherapie urogenitaler Infektionen
Nebenwirkungen• Überempfindlichkeitsreaktionen / Allergien
gegen Carbapeneme: 3%; bei Patienten mit bekannter Penicillinallergie 9 – 11%M Kresken et al, Chemotherapie Journal 2010;5:131-49
• Krampfpotential / Neurotoxizität von Doripenem noch geringer als bei anderen Carbapenemen M Horiuchi et al, Toxicology 2006;222:114-24
• Keine Krampfanfälle bei 51 Patienten mit 3 x 1g Doripenem bei schweren Pneumonien / cIAIS Kusachi et al, Poster ECCMID 2009
Zusammenfassung Doripenem als Therapieoption
• Unterschiede der 4 derzeit verfügbaren Carbapeneme liegen v.a. im Wirkspektrum, Eiweißbindung, Metabolisierung, konvulsive NW
• Doripenem verfügt v.a. über beste Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa u.a. Gram-neg.
• Stabilität bei Raumtemperatur erlaubt prolongierte Infusionen, Optimierung PK/PD
• Klinische Studien zu VAP, cIAI, cUTI bestätigen hohe Wirksamkeit und geringe Inzidenz von NW