Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
ndre
a B
ergh
old
Critical Appraisal
Kritische Bewertung der Literatur –
Primärpublikationen
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
ndre
a B
ergh
old
Typen medizinischer Studien
Typen von Studienin der medizinischen Forschung
Beobachtungsstudien Experimentelle Studien
Querschnitts-studie
Fall-KontrollStudie
Kohorten-studie
klinischeStudien
Interventions-studien
Labor-experiment
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
ndre
a B
ergh
old
Kontrollierte klinische Studien werden herangezogen, um die Wirksamkeit von Therapien bzw. Arzneimitteln, Vakzinen
etc. zu
überprüfen.
Die Wirkungen von Therapien werden von bekannten und unbekannten Störgrößen beeinflußt. Man versucht in kontrollierten klinischen Studien die Wirkungen verschiedener Therapien unter Kontrolle dieser Störgrößen zu vergleichen.
Unterschiedliche Verläufe in den Behandlungsgruppen sollen ausschließlich auf Unterschiede in der Wirkung der Behandlungen zurückzuführen sein.
Kontrollierte klinische Studien
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
ndre
a B
ergh
old
Phase I: Gesunde Probanden werden mit dem neuen Arzneimittel behandelt, um z.B. Fragen der Pharmakokinetik
zur Wirkung und
Nebenwirkung beantworten zu können.
Arzneimittelprüfung - 4 Phasen
Phase II: Informationen zur Wirksamkeit bei kranken Personen. Teilweise wird schon Kontrollgruppe verwendet.
Phase III:
Eine Gruppe von Patienten, die das neue Präparat erhält, wird mit einer Kontrollgruppe verglichen (Placebo, Standardtherapie).Wenn Phase I -
III erfolgreich abgeschlossen sind, kann die
Zulassung des neuen Präparates beantragt werden.
Phase IV:
Die Phase IV beginnt mit der Zulassung des Präparates und besteht, solange das Arzneimittel am Markt ist. Sie dient der Dokumentation seltener Nebenwirkungen und Abgrenzung der Indikation
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
ndre
a B
ergh
old
Kontrollierte klinische Studien
Klinische Studien sind analytisch, longitudinal
und prospektiv
und haben darüber hinaus folgende Qualitätsmerkmale:
Kontrolliert
Randomisiert
Verblindet
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
ndre
a B
ergh
old
Randomisierung -
Strukturgleichheit:
Die Vergleichbarkeit der verschiedenen Behandlungsgruppen (Strukturgleichheit) versucht man durch eine Zufallszuteilung der Patienten zu den einzelnen Gruppen zu erreichen; d.h. der Zufall
(z.B. Würfel oder Zufallsgenerator) entscheidet, welcher Gruppe ein Patient zugewiesen wird.
nicht kontrollierte (oder nicht kontrollierbare) Einflüsse sollen sich zufällig in den Gruppen verteilen
Randomisierung
z.B. einfache Zufallszuteilung, blockweise Randomisation
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
ndre
a B
ergh
old
Randomisierung:
Die Zufallszuteilung erfolgt oft nach einer weiteren Schichtung (Stratifizierung) der Patienten nach bestimmten bekannten Störgrößen
(z.B. multizentrische Studie: Schichtung nach Krankenhäusern, nach Geschlecht, Alter).
Randomisierung
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
ndre
a B
ergh
old
20 PatientInnen werden zufällig zwei Gruppen zugeteiltPatientInnen: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20
Wir werfen für jeden Patienten einmal den Würfel:ungerade Augenzahl: Gruppe Agerade Augenzahl: Gruppe B
Gruppe A: Gruppe B:
Ergebnis: ?2
1
?5
2
?3
, 3
?
, 4, 5, 6 , 7, 8, 910
,, 11
, 1213
,, 14, 15, 16, 17
18,, 19
, 20
Randomisierung
Evi
denz
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ierte
Med
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und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
ndre
a B
ergh
old
Pat. ZuordnungPat. Zuordnung TherapieTherapie
11 AA RadiatioRadiatio22 AA RadiatioRadiatio33 BB Rad.+ Chem.Rad.+ Chem.44 BB Rad.+ Chem.Rad.+ Chem.
55 AA RadiatioRadiatio66 BB Rad.+ Chem.Rad.+ Chem.77 AA RadiatioRadiatio88 BB Rad.+ Chem.Rad.+ Chem.
99 BB Rad.+ Chem.Rad.+ Chem.1010 AA RadiatioRadiatio1111 AA RadiatioRadiatio1212 BB Rad.+ Chem.Rad.+ Chem.
1313 BB Rad.+ Chem.Rad.+ Chem.1414 BB Rad.+ Chem.Rad.+ Chem.1515 AA RadiatioRadiatio1616 AA RadiatioRadiatio.... .... .......... .... ......
RandomisierungslisteRandomisierungslisteBlockrandomisierungBlockrandomisierung::1:1: AABBAABB2:2: ABABABAB3:3: ABBAABBA4:4: BABABABA5:5: BAABBAAB6:6: BBAABBAA
n! 4!n! 4!nn 11 ! n! n 22 ! 2! 2!! 2! 2!
= = 6= = 6
Randomisierungsliste(nur im Studien- koordinierungszentrum und nicht für Arzt/Ärztin)
Randomisierung
Bei einer Bei einer DoppelblindstudieDoppelblindstudie
gibt das gibt das Studienkoordinierungszentrum Studienkoordinierungszentrum
nur die Nummer des nur die Nummer des Packungslabels bekannt.Packungslabels bekannt.
Evi
denz
-bas
ierte
Med
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und
Bio
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istik
, Pro
f. A
ndre
a B
ergh
old
Umsetzung
Verschlossene
Kuverts
Studienkoordinierungszentrum
-
Telefon
oder
Fax
Interactive voice response systems (Telefon)
Internet-basierte
Systeme
Evi
denz
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ierte
Med
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Bio
stat
istik
, Pro
f. A
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a B
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old
Randomizer for Clinical Trials
http://www.randomizer.at
Evi
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ierte
Med
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und
Bio
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istik
, Pro
f. A
ndre
a B
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Online Randomization
Evi
denz
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ierte
Med
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und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
ndre
a B
ergh
old
Blindversuch –
Behandlung-
und Beobachtungsgleichheit
Welche Therapie der Patient erhält, ist beim
Einfachblindversuch unbekannt für den Patienten,Doppelblindversuch unbekannt für Patient und Arzt,
In einer
offenen Studie ist die Zuordnung der Patienten
zu den Gruppen dem Patienten und dem Arzt bekannt.
Blindversuch
Evi
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Med
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und
Bio
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istik
, Pro
f. A
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a B
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old
●
Biostatistik beginnt mit gesundem Menschenverstand und guter Versuchsplanung.
●
Die Versuchsplanung und –durchführung hat die Gewinnung von statistisch auswertbaren Daten zum Ziel, um eine vorgegebene Fragestellung zu beantworten.
●
Bevor man eine klinische Studie überhaupt beginnt, muss man sich prinzipiell über folgende Fragen im klaren sein:
●
Was ist das Hauptziel der Untersuchung?
●
Ist diese Fragestellung eindeutig definiert?
●
Ist sie auch klinisch relevant?
●
Sind mögliche sekundäre Einflüsse klar umrissen?
Planung und Durchführung von Studien
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
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a B
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old
Schon zu Beginn der Studie muss
●
das Ausmaß
der erwarteten Effekte feststehen -
wird für die Abschätzung des optimalen Umfanges der Studie benötigt
●
abhängig von Fragestellung und Datenstruktur das für die konkrete Situation optimale Studiendesign festgelegt und
●
das adäquate statistische Auswertungsverfahren für diese Fragestellung gewählt werden
Planung und Durchführung von Studien
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
ndre
a B
ergh
old
Gibt es Unterschiede in der 1jährigen Offenheitsrate zwischen Stentimplantation
und PTA bei Stenosen
der Arterien iliaca?
Haben Tumorpatienten mit Anämie eine schlechtere Prognose als Patienten ohne Anämie?
Welche Trainingsmethode der minimal-invasiven
Chirugie
ist effizient?
Treten Fehlbildungen bei Neugeborenen nach Tschernobyl häufiger auf?
Gibt es einen Zusammenhang zwischen Säuglingssterblichkeit und dem Vorsorgeverhalten der Mutter
Fragestellungen
Evi
denz
-bas
ierte
Med
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und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
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a B
ergh
old
Zielgröße ('endpoint', primary variable) Bsp.: Offenheitsrate; 5 year
disease-specific
survival; Anzahl
Stiche pro Minute; Säuglingssterblichkeit
Einflussgrößen, Faktoren Bsp.: Anämie, Tumorgröße, Lymphknotenstatus; Methode, Vorbildung; „Vorsorgeverhalten“
(Zeit bis zum ersten Arztbesuch,
Anzahl Arztbesuche im ersten Drittel der Schwangerschaft oder insgesamt Teilnahme an geburtsvorbereitenden Kursen ...);
Störgrößen Bsp.: Alter, Geschlecht, Rauchen ....
Merkmalseigenschaften: Objektivität, Zuverlässigkeit, Gültigkeit
Auswahl der Merkmale (Variablen)
Evi
denz
-bas
ierte
Med
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und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
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a B
ergh
old
Primärer Endpunkt: Offenheit
Erfolg: Restenose ≤
30% Misserfolg: Restenose > 30%
Sekundärer Endpunkt: Initialer technischer Erfolg:
Erfolg: Residualstenose ≤
30% AND mittlerer Druckgradient < 10 mmHg
Definition von Variablen
Evi
denz
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ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
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a B
ergh
old
Nominalskala Die Ausprägungen zweier Untersuchungseinheiten werden entweder als identisch oder als nicht identisch eingestuft.
Beispiele: Blutgruppe, Haarfarbe, Autonummern, dichotome Merkmale: Rhesusfaktor, Geschlecht
...
Ordinalskala Ausprägungen können eindeutig angeordnet werden (Rangordnung, Größer-kleiner Relation).
Beispiele: Noten, Nebenwirkungen eines Medikaments, Karnofsky-Index, Schmerz-Score
...
metrische Skalen Es sind sowohl Rangfolge als auch Abstand zwischen den Merkmalsausprägungen definiert.
•
Intervallskala:
Beispiele: Temperaturskala, Dioptrien •
Verhältnisskala:
Beispiele: Gewicht, Länge, Alter
Skalierung der Daten
Evi
denz
-bas
ierte
Med
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Bio
stat
istik
, Pro
f. A
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a B
ergh
old Sind die Messungen wiederholbar?
zuverlässig Nicht zuverlässig
Zuverlässigkeit - Reliability
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
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Bio
stat
istik
, Pro
f. A
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a B
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old Wird gemessen, was gemessen werden sollte?
Valide Nicht Valide
Gültigkeit - Validity
Evi
denz
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ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
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a B
ergh
old
Zufälliger Fehler
inter-
und intraindividuelle
Variabilität
Systematische Fehler
Information Bias -
Verzerrung durch fehlerhafte Information (z.B. systematischer Erfassungsfehler)
Selection
Bias -
Verzerrung durch den Auswahlprozess; nicht zufällige Auswahl
Confounding
Systematische Fehler müssen vermieden werden, zufällige Fehler sollten soweit wie möglich reduziert werden.
Fehler
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
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a B
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old
Auf welches Patientenkollektiv bezieht sich die Fragestellung?
Ein-, Ausschlusskriterien definieren
Kann ich von der untersuchten Stichprobe auf die interessierende Grundgesamtheit schließen?
repräsentative Stichprobe
Grundgesamtheit - Stichprobe
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
ndre
a B
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old
Studiendesign: Parallel - Design
Klinische Studie im Parallel-Design (nach Campbell and Machin, 1993)
Gee
igne
te
und
will
ige
Pat
ient
en
Kon
trolle
Ran
dom
isie
rung
Bew
ertu
ng
Test
Ein
-und
Aus
schl
ussk
riter
ien
Pop
ulat
ion
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
ndre
a B
ergh
old
Studiendesign: Cross – Over - Design
Klinische Studie im Cross-Over-Design
(nach Campbell and Machin, 1993)
Ran
dom
isie
rung
Bew
ertu
ng
Pop
ulat
ion
Ein
-und
Aus
schl
ussk
riter
ien
Bew
ertu
ng
Kon
trolle
Kon
trolle
Gee
igne
te
und
will
ige
Pat
ient
en
Test
Test
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
ndre
a B
ergh
old
Beispiel Stentstudie
angelegt im
Parallel - Design
Schichtung
(Stratifizierung) nach teilnehmenden Zentren
innerhalb der Zentren:
blockweise Randomisierung damit wird sichergestellt, dass gleich viele Patienten einen Stent
bzw. eine
PTA erhalten.
offene Studie
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
ndre
a B
ergh
old
in Abhängigkeit
von der zu erwartenden klinisch relevanten Differenz und Variabilität der wesentlichen Zielgröße
von Überlegungen zu den statistischen Risiken:
fälschlich einen Behandlungseffekt anzunehmen, obwohl er nicht existiert (Fehler 1. Art =
Signifikanzniveau α)
Wahrscheinlichkeit einen vorhandenen Behandlungseffekt zu entdecken (Power = 1 -
Fehler 2. Art)
vom Studiendesign, der Skalierung der Zielgröße
Planung des Stichprobenumfangs
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
ndre
a B
ergh
old
Die geschätzten Stichprobenumfänge sind grobe Näherungen, welche auf der Genauigkeit und Relevanz der getätigten Annahmen beruhen.
Fallzahlschätzung
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
ndre
a B
ergh
old
Annahme:
Stent
Gruppe:
95% Offenheitsrate nach einem Jahr
PTA Gruppe: 80% Offenheitsrate nach einem Jahr
Bei einer Irrtumswahrscheinlichkeit von 5% und einer Power von 80% müssen 178 Patienten in die Studie aufgenommen werden (Logrank
Test).
Drop-out Rate berücksichtigen
Fallzahlschätzung
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
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a B
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old
* Einseitiger Test
Problem p1 p2 αPower
1-βn
pro Gruppe
A 20 % 10 % 0,05 0,8 199
B 20 % 10 % 0,05 0,95 329
C 20 % 10 % 0,05* 0,8 157
D 55 % 45 % 0,05 0,8 392
Fallzahlschätzung - Vergleich von 2 Anteilen
Evi
denz
-bas
ierte
Med
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und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
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a B
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old Problem μ1 μ2 s α
Power1-β
npro Gruppe
A 4,5 4,25 0,5 0,05 0,9 86
B 4,5 4,25 1 0,05 0,9 338
C 4,5 4,35 0,5 0,05 0,9 235
D 4,5 4,25 0,5 0,05 0,8 63
Fallzahlschätzung - Vergleich von 2 Mittelwerten
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
ndre
a B
ergh
old
Statistische Analyse
Die statistische Analyse erfolgt in aller Regel in 2 Phasen:
Exploratorische
Analyse
Konfirmatorische
Analyse (Inferenzstatistik)
Vergleich der mittleren Tendenz (Mittelwerte) in den Vergleichsgruppen
Untersuchung des Zusammenhangs mittels Korrelation und/oder Regression
Analyse von Raten, relativen Risiken und Odds
Ratio
(abhängig vom Studiendesign, sowie Skalierung und Verteilung der Daten)
Evi
denz
-bas
ierte
Med
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und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
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a B
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old
Analyse und Interpretation
Zwei Wege der statistischen Analyse und Interpretation:
Wirksamkeit (efficacy) Bezieht sich auf den potentiellen Behandlungseffekt unter optimalen Bedingungen, d.h., ob diese überhaupt wirksam war.
Es werden alle Patienten in die Analyse einbezogen, die genau nach Studienprotokoll behandelt wurden (per-protocol
Analyse)
Effizienz (effectiveness) Bezieht sich auf den Behandlungseffekt unter „realen“
Bedingungen. Alle Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, werden in die Analyse einbezogen (Wechsler, Abbrecher etc.) (intention-to-
treat
Analyse)
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
ndre
a B
ergh
old
Prinzip Intention-to Treat
Alle in die Studie eingeschlossenen und randomisierten
PatientInnen
müssen in die Analyse
eingehen, und zwar
in der Gruppe, zu der sie randomisiert
wurden, unabhängig davon, was nach der Randomisierung
mit ihnen geschieht.
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
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a B
ergh
old
Intention to Treat (ITT) Analyse
Randomisierung
Behandlung A Behandlung B
Behandlung mit A protokollgemäß
Therapieabbruch oder Behandlung mit B
Behandlung mit B protokollgemäß
Therapieabbruch oder Behandlung mit A
Intention-to-Treat: 1+2 vs 3+4Per-Protocol (PP): 1 vs 3
1 2 3 4
Evi
denz
-bas
ierte
Med
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und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
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old
Illustration
Propanolol Atenolol Placebo
ITT -
Analyse 7,6% 8,7% 11,6%
PP -
Analyse 3,4% 2,6% 11,2%
Abbruch 15,9% 17,6% 12,5%
Anteil verstorbener Patienten innerhalb eines Zeitraums von 6 Wochen nach einem Infarkt (Wilcox et. al.)
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
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a B
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old
Für die Planung
kontrollierter klinischer Studien sowie für ihre Durchführung
und Auswertung
gibt es heute allgemein
akzeptierte Grundsätze (EU –
“Guidelines of good clinical practice”).
Studienprotokoll:Das Protokoll muß
verbindlich für die gesamte Dauer der Studie
festgelegt werden und bis in jedes Detail von sämtlichen an der Studie Beteiligten eingehalten werden. Vor Beginn der Studie ist
es einer Ethikkommission
vorzulegen, die beratet, ob die Studie ethisch vertretbar ist und ob die Interessen der Patienten gewahrt sind (vgl. Deklaration von Helsinki).
Planung kontrollierter klinischer Studien
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
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a B
ergh
old
●
Einführung, Hintergrund●
Fragestellung, Studiendesign●
Haupt-
und Nebenzielkriterien●
Auswahl der Patienten●
Randomisierungsverfahren, Dauer der Studie●
Behandlungsschema●
Untersuchungen, -termine●
Beurteilung des Therapieerfolges●
Besondere Ereignisse, Therapieversager●
Planung des Stichprobenumfangs●
Statistische Analyse●
Patientenerhebungsbögen und Datenorganisation●
Patientenaufklärung (informed consent)●
Beteiligte Personen und deren Verantwortlichkeiten
Studienprotokoll
Evi
denz
-bas
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Bio
stat
istik
, Pro
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a B
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old
Kritisches Lesen
Beschäftigung mit den statistischen Aspekten (Methodik) der Studie:
Design
Präsentation der Daten
statistischen Analyse
Interpretation
Evi
denz
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ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
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a B
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old
10 Regeln für kritisches Lesen
Sei skeptisch
Suche nach den Daten
Differenziere zwischen deskriptiver und Inferenzstatistik
Stelle die Validität der deskriptiven Statistik in Frage
Stelle die Validität der Inferenzstatistik in Frage
Sei misstrauisch gegenüber allen Korrelationen und Regressionsanalysen
Identifiziere die Stichprobe
Identifiziere den Typ der Studie
Suche nach der wahrscheinlichen Größe des Behandlungseffektes
Zieh deine eigenen Schlussfolgerungen (Yancey, 1990)
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
ndre
a B
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old
Arten der Kritik
„Definitive“ Fehler
Frage des Urteils
Mangelhaftes Reporting
Definitive Fehler sind meistens nicht so eindeutig wie der Name suggeriert - einige benötigen auch eine Beurteilung.
Definitive Fehler sind nicht unbedingt bedeutsame Fehler
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
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istik
, Pro
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old
Checklisten für RCTs
viele Checklisten (34 Checklisten wurden u.a. von Moher et al. (1995) besprochen)
Das CONSORT Statement
wird von > 70 medizinischen Journalen verwendet
die grundlegende Idee ist Transparenz
Gute Beschreibung des RCTs
Links: http://www.consort-statement.org/
http://www.equator-network.org/
http://www.consort-statement.org/
Evi
denz
-bas
ierte
Med
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Bio
stat
istik
, Pro
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ergh
old
Kritische Bewertung von RCTs
Sind die Ergebnisse der Studie glaubwürdig (valide)? keine systematischen Fehler (Bias)
Wurde die Zuordnung der Patienten zu den Behandlungen nach dem Zufallsprinzip (randomisiert) vorgenommen und war die Randomisierung
verblindet
(masked
randomisation) -
Selektionsbias
Wurden alle Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, bei der Bewertung und Interpretation der Studie angemessen
berücksichtigt -
wurden die Patienten in den Gruppen analysiert, denen sie zugeordnet waren (intention-to-treat
Analyse)?
Waren die Patienten und das an der Studie beteiligte Personal verblindet
Waren die Patienten zu Beginn der Studie vergleichbar
Wurden die beiden Gruppen, abgesehen von der Studienmaßnahme vergleichbar behandelt
Evi
denz
-bas
ierte
Med
izin
und
Bio
stat
istik
, Pro
f. A
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a B
ergh
old
Kritische Bewertung von RCTs
Wie lauten die Studienergebnisse?
Wie groß
war der Behandlungseffekt?
Wie genau war die Schätzung des Behandlungseffekts (Streuung)?
nach Sackett
(1996)
Evi
denz
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Med
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und
Bio
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, Pro
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Schlüsselelemente von RCTs
Randomisierung
verblindete Zuordnung
–
verhindert Selektionsbias (Auswahlverzerrung)
(Doppel-) Blindstudie
–
verhindert Ascertainementbias
Intention to treat Analyse
Minimale Ausfälle im follow up
Festhalten an der zuvor spezifizierten Analyse
Evi
denz
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ierte
Med
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und
Bio
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istik
, Pro
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a B
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old
Typen medizinischer Studien
Typen von Studienin der medizinischen Forschung
Beobachtungsstudien Experimentelle Studien
Querschnitts-studie
Fall-KontrollStudie
Kohorten-studie
klinischeStudien
Interventions-studien
Labor-experiment
Evi
denz
-bas
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Med
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Bio
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, Pro
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a B
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Kohortenstudie
Kohortenstudie, Longitudinal-, Follow-up-, prospektive Studie
Kohortenstudien sind prospektive Studien, bei denen man eine Studienpopulation -
exponierte und nichtexponierte Gruppen -
über einen vorgegebenen Zeitraum (Follow-Up-Periode) hinsichtlich des Eintretens interessierender Ereignisse, wie Erkrankungen oder Todesfälle, beobachtet.
Evi
denz
-bas
ierte
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und
Bio
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istik
, Pro
f. A
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a B
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Kohortenstudie
Auswertungsprinzipien:
Die Ergebnisse werden häufig mit Hilfe des relativen Risikos (RR) beschrieben, dem Quotienten aus dem Risiko für das Auftreten des Zielereignisses in der exponierten Gruppe und dem Risiko in der nicht exponierten Gruppe.
Beispiel
Innerhalb des Untersuchungszeitraumes (10 Jahre Follow-Up) sind bei männlichen Rauchern, die zu Beginn der Studie zwischen 50 und 54 Jahre alt waren, 1.4 mal häufiger KHK aufgetreten als bei Nichtrauchern. (95% Konfidenzintervall
für RR: [1,03;1,88])
ExpositionKrankheit Raucher Nichtraucher SummeKHK 166
= a50= b
216= (a+b)
nicht KHK 1176= c
513= d
1689= (c+d)
Summe 1342= (a+c)
563= (b+d)
1905
39,1563/501342/166
)/()/(
==++
=dbbcaaRR
Evi
denz
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Bio
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istik
, Pro
f. A
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Kohortenstudie
BeispielZusammenhang zwischen Rauchen und der Inzidenzrate
von Schlaganfall in einer Kohorte von 118 539 Frauen (Alter 30-55 Jahre)
95% Konfidenzintervall
für RR: [2,1;3.7]
ExpositionKrankheit Raucherin NichtraucherinSchlaganfall 139
= a70= b
Personenzeit 280141 395594
8.2395594/70280141/139
==RR
Evi
denz
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Med
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Bio
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Kohortenstudie
Vorteile:•
direkte Schätzbarkeit der Risiken•
Dosis-Wirkungsbeziehung schätzbar•
natürliche Verlauf einer Erkrankung beobachtbar•
Wirkung der Exposition auf verschiedene Erkrankungen untersuchen
Nachteile:•
zeit-
und kostenintensiv•
nicht geeignet für seltene Erkrankungen•
sich ändernde Untersuchungsbedingungen•
Follow-Up
Verluste
Zum Design
Historische Kohorte: Kohortenstudien mit zurückverlegten Ausgangspunkt können dann durchgeführt werden, wenn Daten aus der Vergangenheit vorhanden sind, die eine Einteilung in exponierte bzw. nicht-exponierte Gruppen ab einem bestimmten Zeitpunkt ermöglichen (z.B. betriebliche Unterlagen)
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Fall-Kontroll Studie
Fall-Kontroll Studie, retrospektive Studie
In Fall-Kontroll
Studien vergleicht man eine Gruppe von Erkrankten (Fälle) und eine Gruppe von Nichterkrankten (Kontrollen) hinsichtlich vorausgegangener Expositionen (retrospektiv).
Von der Wirkung ausgehend, wird nach potentiellen Ursachen geforscht, die dem Einsetzen der Wirkung (um viele Jahre) vorausgegangen sein können.
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Fall-Kontroll Studie
Vergleichbarkeit von Fall- und Kontrollgruppe
Theoretisch wird die Vergleichbarkeit dadurch erreicht, dass beide Studiengruppen aus der gleichen Zielpopulation gewonnen werden.
Populationsbezogene Fall-Kontroll
Studieneine populationsbezogene Studie erhält man dann, wenn sowohl die Fall-
wie auch die Kontrollgruppe repräsentativ für die Zielpopulation sind.Fallgruppe: Alle Fälle oder eine Zufallsstichprobe daraus, die in einem definierten
geographischen Gebiet in einem definierten Zeitraum auftreten (Register)Kontrollgruppe: repräsentative Bevölkerungsstichprobe
Auswahlbezogene Fall-Kontroll
StudienFallgruppe: Fälle, die innerhalb eines bestimmten Zeitraumes in einem Krankenhaus auftretenKrankenhauskontrollen
Entscheidend ist, dass Fälle und Kontrollen für die Faktoren vergleichbar sind, die mit der Krankheit und der Exposition assoziiert sind.
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Fall-Kontroll Studie
Auswertungsprinzipien:
Um den Zusammenhang zwischen der Exposition und dem Zielereignis
zu beschreiben, verwendet man das Odds
Ratio (OR -
Chancenverhältnis). Das Odds
Ratio kann als Näherung für das relative Risiko gelten, wenn das Basisrisiko des Zielereignisses in der Bevölkerung klein ist (
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Fall-Kontroll Studie
Vorteile•
kurze Studiendauer, kostengünstig•
Untersuchung seltener Krankheiten, Krankheiten mit langer Latenzzeit•
Untersuchung mehrerer Risikofaktoren für eine einzige Krankheit
Nachteile•
Interpretationsproblem zur Kausalität•
Beobachtungsungleichheit•
retrospektive Expositionsbestimmung•
anfällig für systematische Fehler:
Zum Design
Sind Kontrollen zahlreich vorhanden und leicht zu rekrutieren, so wird man aus Effizienzgründen (Verbesserung der Präzision von Schätzung und Tests) mehr Kontrollen als Fälle in die Studie aufnehmen. Selten zahlt es sich aus ein Verhältnis Fall:Kontrollen größer als 1:4 zu wählen.
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Querschnittsstudie
Querschnittstudie, Prävalenzstudie (cross-sectional-study)
Krankheitsstatus und die gegenwärtige oder auch frühere Expositionsbelastung werden gleichzeitig erhoben.
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Querschnittsstudie
KrankheitExposition
SummeKnaben Mädchen
Asthma ja 344
= a221
= b565
= (a+b)
Asthma nein 4885
= c4787
= d9672
= (c+d)
Summe 5229
= (a+c)5008
= (b+d)10237
Prävalenz 344 / 5229
= 0,066221 / 5008
= 0,044565 / 10237
= 0,055
OR = = = 1,53a / b 344 / 221 c / d 4885 / 4787
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je fehleranfälliger der Studienplan, desto sorgfältiger sollte die
Planung erfolgen
Beobachtungsstudien
Critical AppraisalTypen medizinischer StudienKontrollierte klinische StudienArzneimittelprüfung - 4 PhasenKontrollierte klinische StudienRandomisierungRandomisierungFoliennummer 9Foliennummer 10UmsetzungRandomizer for Clinical TrialsOnline RandomizationBlindversuchPlanung und Durchführung von Studien Planung und Durchführung von Studien FragestellungenAuswahl der Merkmale (Variablen)Definition von VariablenSkalierung der DatenZuverlässigkeit - ReliabilityGültigkeit - ValidityFehlerGrundgesamtheit - Stichprobe Studiendesign: Parallel - DesignStudiendesign: Cross – Over - DesignBeispiel StentstudiePlanung des Stichprobenumfangs Fallzahlschätzung Fallzahlschätzung Fallzahlschätzung - Vergleich von 2 Anteilen Fallzahlschätzung - Vergleich von 2 Mittelwerten Statistische AnalyseAnalyse und InterpretationPrinzip Intention-to TreatIntention to Treat (ITT) Analyse IllustrationPlanung kontrollierter klinischer StudienStudienprotokollKritisches Lesen 10 Regeln für kritisches LesenArten der KritikChecklisten für RCTsKritische Bewertung von RCTsKritische Bewertung von RCTsSchlüsselelemente von RCTsTypen medizinischer StudienKohortenstudieKohortenstudieKohortenstudieKohortenstudieFall-Kontroll StudieFall-Kontroll StudieFall-Kontroll StudieFall-Kontroll StudieQuerschnittsstudieQuerschnittsstudieBeobachtungsstudien