Narkotika
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Dr. Marie-Lise Jobin
Narkose
Nozizeption
Motorreflex SchmerzVegetatives
Reflex
Muskel-relaxierung
Analgesia
Vegetative Stabilisierung
Schmerzstimulus
Bewusstlosig-keit
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
- Stufe 1 : Analgesia- Bewusstsein aber schlaftrunken- Antwort zur Schmerzstimuli reduziert
- Stufe 2 : Exzitation - Bewusstlosigkeit- Reflex Antwort zur Schmerzstimuli- Kein Antwort zur nicht-schmerzhaft Stimuli
- Stufe 3 : Toleranz > Chirurgisch Anästhesie- Bewegung hört auf- Atmen wird regelmäßig
- Stufe 4 : Asphyxie
Narkose Stadien
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
Entwicklung
• 1842 – Versuche mit Ether (Crawford Long)
• 1844 – Versuche mit Lachgas (N2O) (Horace Wells)
• 1847 – Versuche mit Chloroform (James Simpson)
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
Zwei Gruppen:
- Inhalationsnarkotika
- Zufuhr : Lunge
- Elimination : Lunge
- Injektionsnarkotika
- Zufuhr : Intravenös
- Elimination: Metabolisierung und/oder renale
Ausscheidung
Narkotika
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
Kontrollierte Anwendung von Inhalationsnarkotika
Ideale Inhalationsanästhetika:
- nicht brennbar / nicht explosiv
- über einfache Verdampfersystem
applizierbar
- chemisch stabil
- nicht umweltschädisch
- nicht toxisch
- kostengünstig
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
Inhalationsnarkotika
Applikation
Heute : intravenös mit einer Kombination aus Hypnotika und Opioide.
Die IN zur Anästhesieaufrechterhaltung werden nach erfolgter Intubation über das inspiratorische
Gasgemisch zugeführt
Aufnahme durch die Lunge
Einleitungsphase : Geschwindigkeit hängt von:
- der Aufnahme der Inhalationsanästhetika in die Lunge und der Anstieg des Partialdrucks in den
Alveolen vom Partialdruck im Inspirationsgemisch, von der Zufuhr über die Konvektion, d.h. die Höhe
der alveolären Ventilation (entsprechend dem Tidalvolumen minus dem Totraumvolumen) ab ;
- Löslichkeit im Blut ab.
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
Transport im Blut
Inhalationsanästhetika werden physikalisch
im Plasma und in den Membranlipiden der
Blutzellen gelöst
Inhalationsnarkotika
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
Inhalationsnarkotika
Aufnahme ins Gewebe
Mit dem Blut wird das Anästhetikum im Körper verteilt. Der maßgebende Faktor
für die Geschwindigkeit und Menge, mit der Anästhetika in die verschiedenen
Gewebe aufgenommen werden, ist deren Durchblutungsrate.
Gehirn und Rückenmark :
Durchblutung : 55 mL/100 g pro Minute > am besten perfundierten Organen
erhalten pro Gramm Gewebe in der Zeiteinheit 10- bis 20-mal mehr Blut als die
Muskulatur, die den größten Teil der Körpermasse ausmacht.
Fettgewebes : Durchblutung beträgt nur 1 mL/100 g pro Minute
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
InhalationsnarkotikaPulmonale / Nichtpulmonale Elimination
• Nach Beendigung der Zufuhr werden die
Inhalationsanästhetika – größtenteils
unverändert – über die Lunge abgeatmet
• Begriff der „kontextsensitiven Halbwertszeit“ :
die Zeit, in der die Konzentration des
Anästhetikums nach Stoppen der Applikation
um 50% abgesunken ist in Relation zur
Infusionsdauer
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
Inhalationsnarkotika- PharmakokinetikWirkung auf das ZNS
Funktion des ZNS reversibel verändert
GABAA Receptor Subtypes: Novel Targets for Novel Medicines, N. R. Mirza, J. Atack, and K. Wafford, 2012, Advances in Pharmacological Sciences
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
Inhalationsnarkotika
Isofluran Desfluran
Sevofluran
Distickstoffmonoxid
Xenon Xe
Gase(Siedepunkt < Raumtemperatur)
Halothan
Halogenierten Inhalationsnarkotika (flüssige, verdampfbare)(Siedepunkt > Raumtemperatur)
Enfluran
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
Inhalationsnarkotika - PharmakodynamikMAC-Wert
MAC-Wert : minimale alveoläre Konzentration (MAC) eines Anästhetikums :
Konzentration im Verteilungsgleichgewicht (konstante Zufuhr für mindestens 15
Minuten), bei der 50% der Patienten keine Abwehrreaktion mehr auf einen definierten
Schmerzreiz zeigen
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
InhalationsnarkotikaPharmakokinetik
Blut/Gas-VerteilungskoeffizientNiedrig => schlecht löslich => schnelles An- und Abfluten => gut steuerbar
1903 : Meyer—Overton korrelation
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
InhalationsnarkotikaHalogenierte Kohlenwasserstoffe
Pharmakokinetik (PK) Pharmakodynamik (PD) Klinische Anwendung (KA)
Kontraindikationen(KI)
Halothan(Fluothane®)
Keine Anwendung in Deutschland mehr : Binding an Zellmembran und Erkennung an Antigen (Inzidenz Halothanhepatitis 1:35000)
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
InhalationsnarkotikaHalogenierte Kohlenwasserstoffe
PK PD KA KI
Enfluran(Ethrane®)
> Gute hypnotische und muskelrelaxierende Wirkung> Geringe Analgetische Wirkung > Vertrieb (DE) im Jahr 2003 eingestellt
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
InhalationsnarkotikaHalogenierte Kohlenwasserstoffe
Isofluran (Forene®)
PK geringeren Blut/Gas-Verteilungs-koeffizienten Steuerbarkeit besser als EnfluranChemisch sehr stabil > Geringe Metabolisierungsrate (<0.2%)
PD Herz-Kreislauf-System (HKS) : gering negativ inotropLunge: dosisabhängig atemdepressiv, bronchodilatierendZNS:Konzentrationen über 0.5 MAC > direkte Dilatation cerebraler Gefäße (CAVE Hirndruck)Leber:Geringe LebertoxizitätNiere:pathologische Fluoridspiegel nur nach sehr langer Applikation gemessen, ohne die Nierenfunktion zu beeinträchtigen
KA Nach Halothan: das potenteste Inhalationsanästhetikum (MAC 1.2 %)Geringe analgetische Wirkung > Kombination mit Lachgas oder Opioiden/Nichtopioiden
KI Absolut: Maligne Hyperthermie, Einnahme von MAO-Hemmern, erhöhter HirndruckRelativ: Kinder unter 2Jahre Schwangerschaft, Stillzeit, Schwere Leber- Nierenschäden
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
InhalationsnarkotikaHalogenierte Kohlenwasserstoffe
Desfluran (Suprane®)
PK • Niedriger Blut/Gas koeffizient > Schnelle An- und Abflutung• Metabolisierung minimal 0.002 %
PD HKS: • Reduktion des Peripheren Widerstandes >
Hypotonie in hoher Konzentration• Kaum negative inotrope• Keine Sensibilisierung des Myokards
gegenüber Katecholaminen• Tachykardie durch SympathikusaktivierungLunge:• Dosisabhängig atemdepressiv• Bei Asthma vermeiden wegen stechendem
Geruch > Gefahr Bronchospasmus
ZNS:• Konzentrationen über 0.5 MAC > stärkste
Dilatation zerebraler Gefäße (CAVE Hirndruck)Leber:• Geringe Lebertoxizität• Geringe Reduktionder LeberdurchblutungNiere:• Konzentrationsabhängige Reduktion des
renalen Plasmaflusses
KA • Nur mit Niedrigflussnarkosen wegen geringer Potenz• Gute Steuerbarkeit• Starke Altersabhängigkeit
KI • Absolut: Maligne Hyperthermie, akute hepatische Porphyrie• Relativ: Koronarsklerose, Asthma, SS, Stillzeit
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
InhalationsnarkotikaHalogenierte Kohlenwasserstoffe
Sevofluran (Sevorane®)
PK • niedriger Blut/Gas koeffizient > Schnelle An- und Abflutung• lipophiler als Desfluran• Metabolisierung 3-5 %
PD HKS: • geringe Vasodilatation• keine Sensibilisierung des Myokards gegenüber
Katecholaminen• geringe Erhöhung der herzfrequenz• kardioprotektive EffektLunge:• dosisabhängig atemdepressiv• Gering Bronchospasmusgefahr
ZNS:• Geringe zerebrale Vasodilatation > Einsatz in
NeurochirurgieLeber:• Kine Bildung von Trifluoroessigsäure• Geringefügige Abnahme der Leber
DurchblutungNiere:• Weder Fluorid noch Compound A noch
Abnahme des renalen Plasmaflusses schädigendie Niere
KA • Angenehmer Geruch > Inhalationseinleitung bei Kindern• Abnahme MAC mit dem Alter
KI • Absolut: Maligne Hyperthermie, akute hepatische Porphyrie• Relativ: eingeschränkte Nierenfunktion, SS, Stillzeit, Hirndruck
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
Distickstoffmonoxid (N2O)
WM
• Blockade von NMDA-Rezeptoren• Aktivierung von zwei K+-Kanälen• Blockade von Serotonin (5-HT3) und Kainat-Rezeptoren• Aktivierung von noradrenergen Nervenbahnen (a2B-Rezeptoren)
PK • niedriger Blut/Gas koeffizient > Schnelle An- und Abflutung• Metabolisierung 0,004 %
PD
HKS: • Sympathikoton• Negativ inotrope > nicht in Kardioanästhesie• Aggravation pulmonale HypertonieLunge:• Erhöhung der Atemfrequenz• Gefahr der Diffusionshypoxie
ZNS:• Erhöhung des intrakraniellen DrucksLeber/Niere:• Keine Probleme oder Interaktionen
KA• Gute Analgesie, schwach narkotisch• Reduktion der MAC-Werte von halogenierten Inhalationsnarkotika• Konzentration- und Zweitgaseffekt
KI• Absolut: VitB12-Mangel, Pneumenzephalon, Pneumothorax, Luftembolie• Relativ: erhöhter Hirndruck, SS, Mangelernährung
Anorganische Inhalationsnarkotika
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
Xenon
WM • Blockade von NMDA, AMPA und Kainatrezeptoren > Analgetische Wirkung
PK • niedriger Blut/Gas Koeffizient > Schnelle An- und Abflutung• Metabolisierung 0,004 %
PD
Gering narkotische PotenzGefahr der Diffusionshypoxie durch schnelle Anflutung
HKS: • Keine NW (gelegentlich Bradykardie)
Anorganische Inhalationsnarkotika
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
Zusammenfassung Inhalationsnarkotika
• MAC-Konzept• Volatile Anästhetika > Potenzierung inhibitorisher System (GABA-, Glycin-, K2P-Kanäle)• Xenon, Lachgas > Inhibition exzitatorischer Systeme (NMDA-Rezeptor)• UAWs :
• Inhalationsanästhetika• Nephrotoxizität• HKS• Hepatotoxizität• Maligne Hyperthermie
• Lachgas/Stickoxydul• Diffusionshypoxie• Expansion luftgefüllter Hohlräume• Hemmung der Methioninbiosynthese• Zerstörung der Ozonschicht
• Pulmonale und nicht-pulmonale Elimination• Umverteilungsphänomene• Partialdruck im Gewebe• Begriff der “kontextsensitiven Halbwertszeit”• Metabolismus für
• Wirkungsdauer unbedeutend• Nebenwirkungen relevant
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
Intravenöse Narkotika
> Wirken schneller : sind daher zur Narkoseeinleitung meist besser geeignet als
Inhalationsanästhetika
> Angenehmer für den Patienten als die Inhalationseinleitung
> Steuerbarkeit der Wirkung der Injektionsanästhetika während der Narkose ist
allerdings ungünstiger als die der Inhalationsanästhetika (Ausnahme: Propofol).
Daher ist nur Propofol und mit Einschränkungen auch Methohexital und Ketamin für
die kontinuierliche Gabe während einer Narkose geeignet.
Indikationen:
Induktion der Narkose
i.v. Anästhesie
Sedierung (auch Langzeit / künstliches Koma)
Notfall-Anästhetikum
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
Intravenöse Narkotika Wirkungen auf Rezeptoren :
Barbiturate, Etomidat, Propofol > GABAA, Glycin
Benzodiazepine> GABAA
Thiopental
Ketamin> NMDA
Dexmedetomidin> a2-Rezeptoren
EtomidatPropofol
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
Wirksdauer
Umverteilungsphänomene
Beispiel : Thiopenthal
Verteilung von Thiopental in verschiedenen Geweben in Abhängigkeit
von der Zeit nach einer einmaligen i.v. Injektion
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
Intravenöse NarkotikaBarbitursäurederivaten : Thiopental (Trapanal ®) u. Methohexital (Brevimytal®)
WM • Verlängern in niedrigen Dosierungen die Bindung der GABA am GABAA-Rezeptor• In Höheren Konzentrationen zusätzlich den Chloridkanal direkt aktivieren >Hyperpolarisierung der
Zellmembran mit verminderter Erregbarkeit der entsprechenden Zelle.
PK • Gut fettlöslich > diffundieren schnell in das Gehirn
PD HKS: • Dilatation der venösen Gefässe• Negativ inotrope Wirkung > BlutdruckabfallLunge:• Atemdepression, Apnoe• Opioide wirken synergistisch zur
atemdepressiven Wirkung der Barbiturate
ZNS:• Suppression des cerebralen Metabolismus u.
Hirndurchblutung > intrakranielle Blutvolumenreduziert
• Niedrige Konzentrationen von Methohexital> cerebrale Epilepsieherde stimuliert
Leber:• Längere Anwendung > Induktion von
LeberenzymenNiere:• Niedrigen Konzentrationen > reduziert
Nierenfunktion• Hohen Konzentrationen > Polyurie
KA • Narkoseeinleitung
KI • Absolut: UEberempfindlichkeit gegen Barbiturate, Vergiftung mit Alkohol, Schlafmittel, Schmerzmittel, Psychopharmaka, akute hepatische Porphyrie
• Relativ: obstruktive Atemwegserkrankungen, SS, Stillzeit
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
Intravenöse Narkotika
Etomidat (Hypnomidat® in Propylenglykol, Etomidat-Lipuro® in Sojabohnenöl u. mittelkettigen Triglyceriden)
WM • Wirkt hauptsächlich über b2/b3-Untereinheiten GABAA-Rezeptors
PK • Abbau : Leber durch Esterhydrolyse (geringe Teil durch N-Dealkylierung)• Metaboliten: 85% Niere/13% Galle
PD Lunge:• Geringe AtemdepressionZNS:• Reduktion des cerebralen Metabolismus,
cerebralen Blutfluss, cerebralen Blutvolumenu. intrakraniellen Druck
Leber:• Induziert d-Aminolävulinsäure-Synthetase >
nicht sicher einzustufen bei Patienten mit bekannter Porphyrie
KA • Iv Gabe 0.3mg/kg KG > hypnotische Wirkung innerhalb von 30 sek für ~ 3-5mn• Aufgrund der Suppression der Cortisolsynthese > nicht zur Aufrechterhaltung der Narkose geeignet
KI • Absolut: Langzeitanwendung; Allergie auf Sojabohnenöl; Akute hepatische Porphyrie• Relativ: SS, Stillzeit, neugeborene, Säuglinge bis 6 Monate
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
Propofol
WM • Aktiviert GABAA-Rezeptor• Nicht analgetisch
PK • Metabolische Inaktivierung > Leber (14% Lunge)
PD HKS: • Stärker vasodilatierend/ stärker negativ inotrop
als Barbituraten/Etomidat• Reduziert Sympathikotonus• Schwächt Barorezeptorreflex abLunge:• Nach Inj.: für ca. 1mn Atemdepression (durch
Opioide synergistisch verstärkt wird)
ZNS:• Senkt cerebralen Blutfluss u. MetabolismusLeber:• Patienten mit Porphyrie: kann verwendet
werden (geringen Anstieg der Porphyrine imSerum)
KA • Iv Gabe 1.5-2.5 mg/kg KG : innerhalb 30-40 sek Bewusstlosigkeit für 5-8 mn• Kontinuierliche iv : Allgemeinanästhesie Aufrechterhaltung für max 60 mn
KI • Absolut: Allergie gegen Sojabohnen; Langzeitsedierung von Kindern unter 16J• Relativ: Säuglinge bis Ende des 1. Lebensmonats; SS, Stillzeit
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
Intravenöse Narkotika
Ketamin
WM • Razemat: S(+)-Enantiomer vierfach höhere Affinität zum NMDA-Rezeptor• Dreifach stärkere analgetische u. anästhetische „Wirkpotenz“ als R(-)-Enantiomer
PK • 5-10-mal stärker lipidlöslich als Thiopental• Plasmaproteinbindung : nur 27%• Leber: N-Demethylierung > teilaktiven Norketamin + Dehydratisierung > Cyclohexanonderivat• Metaboliten : renal eliminiert
PD HKS: • Zentral sympathomimetische Wirkung• Erhöht arteriellen
Blutdruck/Herzfrequenz/MyokardialenSauerstoffverbrauch
Lunge:• Höheren Konzentrationen: möglich
Atemstillstand
ZNS:• Inhibition NMDA-R : neuroprotective Wirkung• Hohen Dosierungen : möglich cerebralen
KrampfanfallLeber:• Höheren Konzentrationen : Tierversuch
hepatotoxisch
KA • Analgesie (0.25-0.5mg/kg KG)• Narkoseeinleitung (1-2mg/kg KG) (auch i.m. 4-8mg/kg KG)
KI • Absolut: (Prä-)Eklampsie; thyreotoxische Krise• Relativ: Tachykardarde Herzrhythmusstörungen; schwere koronare Herzerkrankung; SS, Stillzeit
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
Intravenöse Narkotika
Dexmedetomidin (Dexdor®)
WM • Aktiviert a2-Adrenozeptoren• Hemmt Noradrenalin-Freisetzung im ZNS• Sedierung
PK • Altersabhängig: HWZ steigt mit dem Alter an• Nach 4 Stunden ca. 60-120mn• Bindung an Plasmaproteins (94%)• In Leber: N-Glucuronidierung, direkte N-Methylierung, Cytochrom-P450-katalysierte Oxidation
PD HKS: • Reduziert in niedrigen Dosierungen Blutdruck
u. Herzfrequenz• Hohen Dosierungen: möglich periphere
Vasokonstriktion induzieren
ZNS:• Keiner tiefen Sedierung > Erweckbarkeit
erhaltet• Môglich cerebrale Durchblutung reduzierenNiere:• Fördert Diurese
KA • Nur für intensivmedizinischen Einsatz zugelassen• Wirkung: nach 5 mn; Wirkmaximum nach ca. 15mn
KI • Absolut: unkontrollierter Hypotonie, Schlaganfall, kardialem Blockbild, Unverträglichkeit von Dex.• Relativ: unklar: maligne Hyperthermie; eingeschränkte Leberfunktion; SS, Stillzeit
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
Intravenöse Narkotika
Intravenöse NarkotikaBenzodiazepine: Midazolam (Dormicum®), Flunitrazepam (Rohypnol®), Lorazepam (Tavor®),
Diazepam (Valium®)
WM • Narkoseeinleitungen während regionalanästhesie/diagnostischen Eingriffen > kurzwirksame Midazolam zum Einsatz
• Nicht analgetisch > nicht als Monoanästhetika
PK • Kontinuierlicher Zufuhr: HWZ von Midazolam günstiger als Lorazepam/Diazepam• Alle : Kumulationspotential
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
Übersicht
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
Barbiturate Etomidat Ketamin Propofol
Hirndurchblutung ↓↓↓ ↓↓↓ ↑↑ ↓↓↓
Zerebraler Saeurstoffverbrauch ↓↓↓ ↓↓↓ ↔ ↓↓↓
Intrakranieller Druck ↓↓↓ ↓↓↓ ↑↑ ↓↓↓
Blutdruck ↓ ↔ ↑ ↓↓
Herzfrequenz ↑ ↔ ↑↑ ↑
Herzauswurfleistung ↓ ↔ ↑ ↓
Atemfrequenz ↓ ↓ ↔ ↓↓
Atemvolumen ↓↓ ↓ ↔ ↓↓↓
Zusammenfassung Intravenöse Narkotika
Narkotika Inhalationsnarkotika Intravenöse NarkotikaNarkose
Für fast alle iv. Anästhetika gilt:• Wirkung über GABAA/Glycin-Rezeptor (Ausnahme: Ketamin > NMDA-Rezeptor;
Dexmedetomidin > a2-Rezeptor)• Wirkungsbeendigung durch Umverteilung• Atemdepression und Atemstillstand können auftreten
• Barbituraten• Vorteil: schnelle Narkoseeinleitung• Nachteile: Kardiodepression, Nekrose bei Extravasation, Trigger von Porphyrien
• Propofol• Vorteile: schnelle Narkoseeinleitung, angenehmes Einschlafen, gut zur
Dauerinfusion geeignet• Nachteile: Kardiodepression, Bakterienwachstum, Propofolinfusionssyndrom
• Etomidat• Vorteil: geringe Kardiodepression• Nachteil: Blockade der Kortisolbiosynthese
• Ketamin• Vorteil: Analgesie, Kreislaufstabilität• Nachteile: Halluzinationen (geringer bei S-Ketamin)