Interessenskonflikt:
• Keine persönlichen Honorarzuwendungen
• Sponsoring von Veranstaltungen der Klinik
• Satellitensymposium MiPeTa; MGFG (Referent als Tagungspräsident)
Ziel einer GEL
Erreichung eines besseren perinatalen Ergebnisses
für Mutter und Kind als durch abwartendes Vorgehen
Pioniere der PG - GEL
Bereits im 17. Jahrhundert verzehrten schwangere Eskimofrauen das Fett aus
Eisbärenklauen, das reich an Prostaglandinen ist, um den Geburtsvorgang zu
beschleunigen.
Historie
• 1957 Bergström Isolierung von kristallinem PGE2 und PGF2α aus mehreren Tonnen Samenbläschen von Schafen.
• 1968 Karim erste GEL mittels intravenöser Infusion von PGE2 /PGF2α
• 1978 Kennedy erstmals PG-Gel intrazervikal zur GEL eingesetzt
• 1985 Deutschland Zulassung 3 mg PGE2-Vaginaltablette zur GEL
• 1990 Deutschland Zulassung intrazervikales PGE2-Gel
Pharmakologie – Prostaglandine (PG)
• PG sind „lokale“ Hormon,
die in den meisten Geweben gebildet werden.
• PG werden lokal sofort zu inaktiven Metaboliten umgebaut
(15-Hydroxyprostaglandin-Dehydrogenase).
• Die Halbwertzeit für PG sind sehr kurz (PGE2 2,5 - 5,0 min).
Wirkung von PG zur GEL
Bild: Schneider, Husslein, Schneider,
Die Geburtshilfe. 2000; 665-676
• Biochemischer Umbau der Cx durch
zytokinbedingte, inflammatorische
Modulation der extrazellulären Matrix
• „gap junction“ - Ausbildung
• Direkte Kontraktionsauslösung an
der glatten Muskelfaser
PG zur GEL in Deutschland
PGE2
• Dinoproston 10 mg Vaginalinsert Propess®
• Dinoproston 3 mg Vaginaltablette Minprostin® 3mg
• Dinoproston-Intrazervikalgel 0,5 mg Prepidil®
• Dinoproston-Vaginalgel Minprostin® Vag.Gel 1mg/2mg
PGE1
• Misoprostol 200 µg Tablette Cytotec®
• Misoprostol 200 µg Vaginalinsert Misodel®
Score 0 1 2 3
Höhenstand (cm)* -3 -2 -1/0 +1 /+2
Dilatation des
Muttermundes (cm)Geschlossen 1-2 2-4 > 4
Zervixlänge (cm) > 4 2-4 1-2 < 1
Konsistenz der Portio Derb Mittel Weich ---
Position der Portio PosteriorMittel oder
anterior--- ---
Modifizierter Bishop-Score zur Beurteilung der Zervix1
1. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; RCOG Clinical Effectiveness Support Unit. Induction of labour.
Evidenc-based Clinical Guideline Number 9. London: RCOG Press; 2001.
* Position des Fetus im Verhältnis zur Entfernung zur Spinae ischiadicae
Wahl des Präparates
Primäres Kriterium - > Reife der Zervix:
• BSC ≥ 7 Oxytocin
• BSC < 7 PG generell (falls Z.n. CS indiv. Entscheidung)
Sekundäre Kriterien
• Wirksamkeit (Vaginalgeburt < 24 / 48 h; Zervixreifung)
• Anwendungskomfort
• Kosten
• Med. und forensische Sicherheit
… und der Sicherheit / der Nebenwirkungen
• Uterine Überstimulierung mit und ohne Alteration
der kindlichen Herzfrequenz
• Gastrointestinale Symptome: Erbrechen, Übelkeit, Diarrhoe
• Disseminierte intravasale Gerinnung, Uterusruptur (selten)
• Anaphylaktische Reaktion, Ödeme im Genitalbereich (sehr selten)
Kontraindikationen für eine GEL mit PG
• Regelmäßige Kontraktionen
• Gründe die gegen eine Vaginalgeburt sprechend
Placenta praevia, Vasa praevia, vorzeitige Plazentalosung, Querlage oder
Mehrlinge mit vorangehendem Kind in BEL oder Querlage, Nabelschnurvorliegen
oder -vorfall, absolutes Kopf-Becken-Missverhältnis
• Z.n. Sectio oder transmuraler Uterotomie (außer mit Querschnitt im USEG)
• Aktiver Herpes genitalis
• Allergie gegen Prostaglandine
• Mütterlicher Status asthmaticus in der Vorgeschichte
• Manifestes Amnioninfektionssyndrom
PROM -> Keine Kontraindikation, aber erhöhte Resorption bzw. auch
Ausspülung möglich.
Dinoproston-Intrazervikalgel 0,5 mg - Prepidil®
Indikation: BSC < 4
Wirksamkeit - in Studien vs. Plazebo bewiesen
- mehr lokale Cx Reifung als Wehenauslösung
- häufiger Oxytocin-Augmentation erforderlich
Problematik: schwierige endozervikale Instillation
Überstimulation bei retroamnialer Applikation
Wirkungsverlust bei Auslaufen aus der C
Deutlich rückläufiger Klinischer Einsatz
PGE1 - Dinoproston Intravaginal-Gel Minprostin® 1 mg / 2 mg
Indikation: Bishop-Score ≥ 4 ???
Vorgehen: Initialdosis 1 mg gefolgt von 1 oder 2 mg
nach 6 h je nach Geburtsfortschritt.
Zugelassene Tagesgesamtdosis: 3 mg (in 24 h)
Praxistipp: Primipara + unreife Zervix (BSC< 4)
Initialdosis 2 mg (+ 2 mg nach 6 h, d.h.
Tageshöchstdosis 4 mg entgegen Zulassung)
„Goldstandard“ ?
Dinoproston – Vaginalinsert PROPESS®
Indikation: ab 37+0 SSW, unabhängig vom BSC
Präparat: Vaginalinsert mit Rückholband - 10 mg Dinoproston,
kontinuierliche Freisetzung von 0,3-0,4 mg/h über 24 h
Vorgehen: Applikation quer im hinteren Scheidengewölbe,
zugelassene Liegezeit 24 h
Bilder: Ferring Arzneimittel GmbH
Entfernung über das Rückholband möglich, bei:
• Einsetzen der Wehen (regelm. schmerzhafte Kontraktionen alle
3 min unabhänging vom zervikalen Fortschritt)
• PROM / Amniotomie
• Überstimulation / V.a. fetaler Distress
• Systemische NW (Nausea, Emesis, Hypotonie, Tachykardie)
• Min. 60 min vor Oxytocin
Vorteile der Vaginalinserts
Bild: Ferring Arzneimittel GmbH
Kalkat RK et al. J Obstet Gynaecol. 2008; 28 (7): 695-699.
PGE2-Gel PROPESS® p
Vaginale Geburt in 24 h 40 (66,6 %) 38 (63,3 %) 0,71
Bishop-Score ≥ 3 in 24 h 44 (73,3 %) 50 (83,3 %) 0,19
Induktions-Geburts-Intervall
(h±SD)20,3 ± 11,4 22,9 ± 12,7 0,23
Instrumentelle Entbindung 10 (17 %) 9 (15 %) 1
Sectio im unteren Uterinsegment 8 (13 %) 14 (23 %) 0,23
Rate artifizieller
Fruchtblasensprengungen46 (77 %) 44 (73 %) 0,87
Oxytocin Einleitungsrate 22 (37 %) 23 (38 %) 1
Wirksamkeit und mütterliche Ergebnisparameter
ohne signifikanten Unterschied
PROPESS® versus PGE2-Gel
Quelle: Ferring Arzneimittel
Facchinetti F et al. J Reprod Med. 2007; 52 (10): 945-949.
PROPESS® versus PGE2-Gel
Bei Erstpara mit Terminüberschreitung und unreifer Zervix war
PROPESS dem Zervix-Gel
in Bezug auf die Zervixreifung (nicht das Geburtsintervall) überlegen.
Quelle: Ferring Arzneimittel
Vergleich zwischen PROPESS® und PGE2-Gel #
PGE2-Gel PROPESS®
• Kein Unterschied in der Sectio-Rate
• Kein Unterschied bei den Überstimulationsraten
Oxytocin-Gabe sign. öfter (41,3 %)1 Oxytocin-Gabe sign. seltener (23,3 %)1
Bis zu 2 Gaben notwendig1,2,3 Einmalgabe mehrheitlich ausreichend
Oxytocin-Gabe nach 6 h 4 Oxytocin-Gabe 30 min nach Entfernung6
Vaginal operative Entbindung: 19,5 %5 Vaginal operative Entbindung: 9,9 %5
Keine Zulassung nach Blasensprung2,3 Zulassung nach Blasensprung6
PROPESS® versus PGE2-Gel
1. Induction of labour. RCOG guidelines. Commissioned by NICE. NICE Website.
2. PGE2-Gel SmPC, Pharmacia.
3. Prostin® tablets SmPC, Pharmacia.
4. ACOG Practice Bulletin No. 107: Induction of labour. Obstet Gynecol. 2009;114(2 Pt
1):386-397.
5. Kelly AJ, Malik S, Smith L, Kavanagh J, Thomas J. Vaginal prostaglandin (PGE2 and
PGF2a) for induction of labour at term. Cochrane Database Syst Rev.
2009;(4):CD003101.
6. PROPESS ®, Ferring Pharmaceutcals.
http://www.medicines.org.uk/EMC/medicine/16898/SPC/PROPESS ®+10mg+vaginal+delivery+system/. Accessed 18 January 2012.
Prostaglandin E1-Analogon Misoprostol
Trotz umfangreicher Studien zur Anwendung von Misoprostol in der Gynäkologie und Geburtshilfe besteht ein Off-Label-Use, so dass der Einsatz von Misoprostol in der Geburtshilfe in der individuellen Therapiefreiheit jeden Arztes liegt. Daher hat sich jeder Arzt über die Bedeutung des Off-Label-Use zu informieren. Die Patientin muss entsprechend aufgeklart werden
• Umfangreiche Studienlage / differente Empfehlungen
• Applikationsweg oral / vaginal
• Dosisunterschiede 25 – 100 µg alle 4-6 h
• ACOG 25 µg alle 4-6 h vaginal
• Klinik A – Sachsen oral: initial 25 µg, dann 50 µg alle 4 h
• Klinik B –Thüringen oral: initial 50 µg, dann 100 µg alle 4 h
• Keine Zulassung
Nie bei Z.n. Sectio!
Alfirevic Z, Aflaifel N, Weeks A.Oralmisoprostol for induction of labour.Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 6. Art. No.: CD001338.DOI: 10.1002/14651858.CD001338.pub3.www.cochranelibrary.com
Comparison: Oral misoprostol versus vaginal PGOutcome: Vaginal delivery not achieved within 24 hours.
Comparison: Oral misoprostol versus vaginal PG, Outcome: Uterine hyperstimulation without FHR changes.
Comparison: Oral misoprostol versus vaginal PG (2): all women, Outcome: Uterine hyperstimulation with FHR changes.
Cochrane Analyse „Orales Misoprostol zur GEL“
• Weniger Sectiones (CS) als bei „Goldstandard“ Dinoproston vag.
• Bei PROM ähnliche Effizienz wie Oxytocin, aber weniger CS
• Orales Misoprostol (20 bis 50 µg) ist äquieffektiv zu vaginalem Misoprostol
und hat weniger niedrige Apgarwerte und PPH zur Folge
• Zur Sorge wegen Überstimulationen bei oralem Misoprostol:
• Bei niedriger oraler Dosis keine höhere Rate an Überstimulationen im
Vgl. zur Dinoproston vaginal
• Überstimulat. gehen nicht mit schlechterem fetalen Outcome einher
• Vgl. zw. oralem und vaginalem Misoprostol nicht mgl. (Heterogenität)
MISODEL® (PGE1 - Misoprostol-Vaginalinsert)
1. Powers BL, et al. J Clin Pharmacol . 2008; 48: 26–34.
2. Ewert K, et al. Obstet Gynecol. 2006; 108: 1130–7.
3. FERRING Arzneimittel GmbH, Fachinformation MISODEL® 200 Mikrogramm vaginales Wirkstofffreisetzungssystem
4. Ferring Pharmaceuticals press release. Available at http://www.ferring.com/en/media/press-releases/2013/misodel-17oct13.aspx
(Last accessed January 2014).
MISODEL zur Geburtseinleitung am Termin –
Daten der deutschen prospektiven Kohortenstudie
(AGG1)
Ekkehard Schleußner Jena - Uni
Dietmar Schlembach Berlin - Vivantes Neukölln
Sven Seeger Halle/S. – St. Elisabeth & St. Barbara
Michael Abou-Dakn Berlin – St. Joseph
Ethikkommission Jena 4154 – 07/14
Deutsche Misodel Studiengruppe AG1 Studie
Studienziele
Vergleich von Misoprostol Insert MISODEL (MVI)
Dinoproston Insert PROPESS (DVI)
Misoprostol oral CYTOTEC (MO)
(initial 50 mg, dann 100 mg alle 4 h)
in der klin. Routine zur Geburtseinleitung am Termin hinsichtlich
Effektivität
Einleitungszeit bis Geburt
Entbindungsmodus
Sicherheit
Uterine Tachysystolie
CTG Auffälligkeiten
Neonatales Outcome
Einschluss: GEL > 40 SSW / Ausschluss: Z.n. CS, PROM, Gemini
n= 322 Frauen
Deutsche Misodel Studiengruppe AG1 Studie
Einschlusskriterien
Alle Einleitungsindikationen ab 40/0 SSW, wie
Terminüberschreitung
Oligohydramnion über VET
Praeeklampsie / SIH (ohne IUGR)
Insulinpflichtiger GDM
Auf Wunsch der Schwangeren
Ausschlusskriterien
Z.n. Sectio / Konisation / Uterusoperationen
Vorzeitiger Blasensprung
< 40/0 SSW
IUGR / V.a. Plazentainsuffizienz (CTG-Auffälligkeiten)
Gemini
Deutsche Misodel Studiengruppe AG1 Studie
Analyse
Deskriptive Statistik
Chi-Quadrat Test
Kruskal-Walis-Test für unabhängige Stichproben
Gruppenvergleich
Mann-Widney-U-Test für unabhängige Stichproben
Exakt-Test nach Fischer
Multivariate lineare Regressionsanalyse
Binäre logistische Regressionsanalyse
Deutsche Misodel Studiengruppe AG1 Studie
Studienzentren
MVI
N=110
DVI
N=64
MO
N=148
Gesamt
N=322
Jena - Uni 3762 %
2917 %
10721%
173
Berlin- Vivantes Neukölln 2437 %
0 4143%
65
Halle – St. Elisabeth 3556%
2844 %
0 63
Berlin - St. Joseph 1467%
733 %
0 21
Misoprostol Insert MISODEL (MVI)
Dinoproston Insert PROPESS (DVI)
Misoprostol oral CYTOTEC (MO)
Deutsche Misodel Studiengruppe AG1 Studie
Demographie
MVI
N=110
DVI
N=64
MO
N=148
p-value
Alter 29.1 29.1 29.9 0.265
BMI (kg/m2) 28.7 28.2 28.3 0.782
gravida 1.65 1.56 1.86 0.224
Parität 0.37 0.44 0.61* ** 0.018
Nullipara 79 (72%) 45 (70%) 85 (57%) 0.034
Mod. Bishop Score 2.9 3.3* 2.7** 0.016
Gestational Age (days) 286.2 287.2 285.5** 0.01
* sign. Diff. zu MVI
** sign. Diff. zu DVI
Deutsche Misodel Studiengruppe AG1 Studie
Effektivität -> Einleitungszeit
Multivariate Regressionsanalyse
Nach Ausschluss der möglichen Confounder (Parität, Bishop-Score und SS-Alter) zeigt sich
weiterhin ein signifikanter Unterschied bzgl. der Einleitungsdauer zwischen Propess , Cytotec
und Misodel.
Der Bishop-Score scheint keinen signifikanten Einfluss zu haben.
MVI
N=110
DVI
N=64
MO
N=148
p-value
MW 1.046 min(17,4h)
1.451 min(24,2h)
1.023 min(17,0h)
S.D. 714 979 684 -
Median 823 min (13,7 h)
1.226 min*(21,1 h)
847 min(14,1 h)
0.006
Min, Max 202 <-> 5587 min 209 <-> 4909 min 105 <-> 5201 min -
Augmentation mit Oxytocin 9 (8.2%) 23 (36%) 26 (24.3%) < 0.001
* sign. Diff. zu MVI und MO
** sign. Diff. zu DVI
Deutsche Misodel Studiengruppe AG1 Studie
Effektivität -> Einleitungszeit
MVI
N=110
DVI
N=64
MO
N=148
p-value
MW 1.046 min(17,4h)
1.451 min(24,2h)
1.023 min(17,0h)
S.D. 714 979 684 -
Median 823 min (13,7 h)
1.226 min*(21,1 h)
847 min(14,1 h)
0.006
Min, Max 202 <-> 5587 min 209 <-> 4909 min 105 <-> 5201 min -
Augmentation mit Oxytocin 9 (8.2%) 23 (36%) 26 (24.3%) < 0.001
* sign. Diff. zu MVI und MO
** sign. Diff. zu DVI
ohne sek. Sectiones MVI
N=83
DVI
N=47
MO
N=120
p-value
MW (min) 1.003 min 1.375 944 0.047
S.D. 591 1028 650 -
Effektivität -> Einleitungszeit vaginale Geburt
MVI
N=83
DVI
N=47
MO
N=119
p-value
0.013
innerhalb 24h, n (%) 71 (85.5%)* 30 (64%) 104 (87.5%)** < 0.01
zu DVI
innerhalb 48h, n (%) 81 (97.5%) 44 (93.6%) 102 (98.3%)
mehr als 48h, n (%) 2 (2.5%) 3 (6.4%) 2 (1.7%)
Der Anteil binnen 24 h vaginal entbundener Frauen war bei MVI und MO
signifikant. höher als bei DVI.
Deutsche Misodel Studiengruppe AG1 Studie
Effektivität -> Entbindungsmodus
MVI
N=110
DVI
N=64
MO
N=148
p-value
0.763
Vaginal spontan 68.2 % 64.1 % 70.9 % 0.61
Vaginal operativ 7.3 % 9.4 % 10.1 % 0.81
Sectio caesarea 24.5 % 26.6 % 18.9 % 0.375
- wg. CTG-
Komplikationen
87% 52 % 73 %
- wg. Geburtsstillstand 11% 40 % 23 %
Kein signifikanter Unterschied in der sekundären Sectio-Rate
Deutsche Misodel Studiengruppe AG1 Studie
Sicherheit
MVI
N=110
DVI
N=64
MO
N=148
p-value
Uterine Polysystolie 22
(20%)
3
(4.7%)
2
(1.4%)
<0.001
CTG Komplikationen 57
(51.8%)
18
(28.1%)
40
(27 %)
<0.001
- davon Sectio 40 13 35
Signifikant häufiger Überstimulation
mit und ohne CTG-Alteration
bei MVI
Deutsche Misodel Studiengruppe AG1 Studie
Fetales Outcome in MVI und MO Gruppe jedoch gleich und etwas
schlechter als DVI (NapH 7,21 vs. 7,25 - p 0,004)
Sicherheit - neonatales Outcome
MVI
N=110
DVI
N=64
MO
N=148
p-value
Geburtsgewicht (g) 3568 3666 3620 0.41
pH arteriell (MW) 7.21 7.25* 7.21 0.004
pH NA < 7.10 8.3% [9] 4.7 [3] 1% [16] 0.32
pH venös (MW) 7.30 7.34* 7.32 0.014
Basenexcess (mmol/l) - 5.56 - 4.67 - 5.24 0.14
APGAR 1min 8.3 8.6 8.4 0.55
APGAR 5min 9.3 9.4 9.2 0.71
APGAR 10min 9.7 9.8 9.7 0.25
APGAR 5min < 5 0.9% [1] 0 1.4% [2] 0,64
* p< 0.01
Deutsche Misodel Studiengruppe AG1 Studie
Misoprostol kann eine exzessive uterine Tachysystolie
auslösen, die möglicherweise nicht auf eine tokolytische
Behandlung anspricht.
Entfernen Sie Misodel
• bei Einsetzen aktiver Wehentätigkeit: rhythmische, feste Kontraktionen, die adäquat sind
Zervixveränderungen auszulösen und/oder spätestens bei einer Zervixdilatation von 4 cm
• wenn lang anhaltende oder exzessive Uteruskontraktionen auftreten
• bei Gefahr für die Mutter und/oder das Kind
Schlussfolgerungen
Misodel ist ein potentes Mittel zur GEL und äquieffektiv
zu oralem Misoprostol. Beide sind deutlich effektiver als Propess.
Trotz erhöhter Rate an uterinen Tachysystolie / auffälligem CTG
Ist die Sectio-Rate nicht erhöht
Gibt es keine klin. relevanten Unterschiede im kindl. Outcome
doch ist der NapH bei beiden Misorostol-Präp. sign. niedriger als beim DVI
Geburtseinleitung mit Prostaglandinen ist sicher.
Deutsche Misodel Studiengruppe AG1 Studie