Audits beiWirkstoffherstellern
Dr. Theodor J. RiedoTeam Head Compliance / Chemical Operations Switzerland
Olten, 3. März 2005
Teddy Riedo / 03.03.2005
LIEFERANTENQUALIFIZIERUNG (1)
• Novartis Corporate Vorgaben:− Third Party Code− Novartis Lieferantenkodex (Fragebogen)
Teddy Riedo / 03.03.2005
LIEFERANTENQUALIFIZIERUNG (2)
• Der Third Party Code legt Minimalvorgaben fest hin-sichtlich:− Umweltschutz− GSU− Arbeitsbedingungen
(freie Wahl der Arbeit, keine Kinderarbeit, Minimal-löhne, Arbeitszeit, keine Diskriminierung, keine grobeoder unmenschliche Behandlung, freie Gewerk-schaften)
Teddy Riedo / 03.03.2005
LIEFERANTENQUALIFIZIERUNG (3)
• Der Novartis Lieferantenkodex ist ein kurzer Fragebogenmit Fragen zu:− GSU− Arbeitsbedingungen− Tierschutz
Teddy Riedo / 03.03.2005
LIEFERANTENQUALIFIZIERUNG (4)
Besteht aus vier Stufen. Ein Hersteller ist:
• Approved. Damit kann er uns beliefern.
• Qualified. Damit können wir einen Teil der Analysen-resultate aus dem Analysenzertifikat übernehmen.
• Certified. Damit können wir bis auf die Identitätsprüfungalle Daten aus dem Analysenzertifikat übernehmen.
• Disapproved. Damit ist er für uns nicht zugelassen und kann uns nicht beliefern.
Teddy Riedo / 03.03.2005
VORAUSSETZUNG FÜR APPROVAL
• Der Hersteller muss die Corporate-Vorgaben erfüllen.
• Er muss mehrere ChemOps-Fragebögen ausfüllen:− TSE-Fragebogen− GSU-Fragebogen− GMP-Fragebogen für Wirkstoffhersteller
• Weitere Vorausetzungen müssen erfüllt sein (Beispiel: Muster müssen den Spezifikationen entsprechen, Material muss verarbeitbar sein etc.).
Teddy Riedo / 03.03.2005
AUDITSTANDARDS BEI API-HERSTELLERN
• ICH Q7A (Good Manufacturing Practice for Active Pharmaceutical Ingredients)
• FDA Quality Systems Inspection Technique (QSIT)
• PIC/S Guide PI 006-02 (Validation Master Plan, IQ, OQ, non-sterile Process Validation, Cleaning Validation)
• Novartis Policies
Teddy Riedo / 03.03.2005
LIEFERANTENAUDITS (1)
• Bei Novartis Pharma / Chemical Operations üblich für:− Hersteller ab Stufe API Starting Material− Hersteller von “critical intermediates”
• Anzahl der Auditoren:− Meistens zwei Personen. Immer jemand von
Compliance, die zweite Person aus QC, Engineering oder Produktion.
− In asiatischen Ländern zusätzliche Unterstützungdurch die lokale Novartis Organiationen (Übersetzungund Logistik)
Teddy Riedo / 03.03.2005
LIEFERANTENAUDITS (2)
• Dauer eines Audits:− Zwei Arbeitstage in Europa− 2-4 Arbeitstage in asiatischen Ländern
Teddy Riedo / 03.03.2005
AUDITFREQUENZ BEI API-HERSTELLER
• Risikobasiert:− Wie ist die Geschichte des Herstellers in Bezug auf
Qualität, Verabeitbarkeit etc.?− Wie gut hat er beim letzten Audit abgeschnitten und
wie schnell hat er Mängel korrigiert?
• Generell:− Alle fünf Jahre, falls der Hersteller approved oder
qualified ist− Alle drei Jahre, falls der Hersteller “certified” ist
• Jederzeit, wenn es die Umstände erfordern (Beispiel: Neues Nebenprodukt)
Teddy Riedo / 03.03.2005
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2000 2001 2002 2003 2004
Supplier AuditsEuropaAsienAndere
LIEFERANTENAUDITS 2000 – 2004 (1)
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2000 2001 2002 2003 2004
Supplier AuditsEuropaAsienAndere
LIEFERANTENAUDITS 2000 – 2004 (2)
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LIEFERANTENAUDITS 2000 – 2004 (3)
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Teddy Riedo / 03.03.2005
LIEFERANTENAUDITS: PROZESSABLAUF (1)
Teddy Riedo / 03.03.2005
LIEFERANTENAUDITS: PROZESSABLAUF (2)
Teddy Riedo / 03.03.2005
SYSTEMS-AUDIT (1)
Teddy Riedo / 03.03.2005
SYSTEMS-AUDIT (2)
• Wir auditieren alle sechs Systeme
• Bei Herstellern, die wir gehäuft auditieren, kannder Auditumfang im Einzelfall reduziert werden
• Das Schwergewicht liegt bei Quality System, Facilities & Equipment System und Production System
• Diverse Aktivitäten bereits vor einem Audit (Unterlagen wie etwa Syntheseschema anfordernund sich vorbereiten)
Teddy Riedo / 03.03.2005
DURCHFÜHRUNG (1)
• Top down Vorgehen
• Beginnt und endet mit dem Management
• Wir schauen uns die Technik sehr genau an:− Qualifizierung− Kalibrierung− Vorbeugende Instandhaltung− Lüftung− Utilities (Wasser, Stickstoff etc.)
Teddy Riedo / 03.03.2005
DURCHFÜHRUNG (2)
• Bei der Produktion wird auf die Reproduzierbarkeit dergewünschten Qualität geachtet:− Reinraum und dessen Qualifizierung (Zonenkonzept)− Prozessvalidierung− Annual Product Review− Verfahrensabweichungen− Reinigungsvalidierung− Änderungskontrolle bei Prozessen und Anlagen− Environmental Monitoring
Teddy Riedo / 03.03.2005
DURCHFÜHRUNG (3)
• Im QA / QC Bereich interessiert uns vor allem:− Änderungskontrolle bei Methoden und Spezifikationen− Dokumentenlenkung− Freigabeentscheide− Handhabung von OOS-Ergebnissen− Validierung von Analysenmethoden− Freiheiten bei der Integration von Peakflächen− Handhabung von Referenzstandards− Stabilitätsunterlagen
Teddy Riedo / 03.03.2005
DURCHFÜHRUNG (4)
• Im IT Bereich interessiert uns vor allem:− Qualifizierung− Validierung− Compliance mit CFR 21 Part 11− Änderungskontrolle (Hardware und Software)− Ist ein Back-up der elektronischen Rohdaten
vorhanden?
Teddy Riedo / 03.03.2005
AUDITNACHBEREITUNG
• Erstellen des Berichts unter Verwendungunseres entsprechenden Templates
• Die Kapitel und Unterkapitel des Templates ent-sprechen den Systemen und Untersystemen derFDA
• Der Auditbericht enthält (wie auch die Berichteder RHI) einen beschreibenden Teil und die ge-fundenen Mängel
• Besonders wichtig ist die systematische Über-wachung, bis alle Mängel abgearbeitet sind
Teddy Riedo / 03.03.2005
TECHNISCHE HAUPTMÄNGEL (1)
• Mängel im Lüftungsbereich. Bei Reinräumen:− unzureichende Druckkaskadierung− Unzureichender Luftwechsel− Fehlende Schleusen− Keine Messungen in operation (Partikel, Keime)
• Mängel bei der vorbeugenden Instandhaltung− kein Konzept vorhanden− Dokumentierung ungenügend
Teddy Riedo / 03.03.2005
TECHNISCHE HAUPTMÄNGEL (2)
• Defizite bei der Qualifizierung von Produktionsanlagen
• Bei Kalibrierungen ist die Rückführung der verwendetenKalibriernormale auf einen nationalen Standard nichtmöglich
• Mängel im GSU-Bereich:− Kein Schutz von Personal, Produkt und Umwelt beim
Laden / Entladen von Anlagen− Elektrische Leitungen ohne Isolierung− Keine ex-sicheren elektrischen Installationen− Unzureichende Abwasseraufbereitung− Unzureichende Abluftreinigung
Teddy Riedo / 03.03.2005
HAUPTMÄNGEL IM GMP-BEREICH (1)
• Fehlendes oder ungenügendes Zonenkonzept
• API Starting Material nicht definiert
• Nur letzte Synthesestufe validiert
• Fehlendes Rationale beim Festlegen der qualitäts-relevanten Prozessparameter
• Mangelhaftes Konzept bei der Reinigungsvalidierung
• Fehlende Validierungsmasterpläne
Teddy Riedo / 03.03.2005
HAUPTMÄNGEL IM GMP-BEREICH (2)
• Analysenmethoden unzureichend validiert
• Fehlendes Datentrending von mikrobiologischenPrüfungen (Wasser, Luft, Abklatsch)
• Unzureichende Berücksichtigung von Prozessabwei-chungen und OOS-Resultaten bei Freigabeentscheiden
Teddy Riedo / 03.03.2005
HAUPTMÄNGEL IM GMP-BEREICH (3)
• TSE-Situation:− Fehlendes Konzept− Mangelhafte Abklärungen, vor allem bei Aminosäuren
und Peptiden− Mit TSE-Erklärung des Lieferanten zufrieden, auch
wenn der Lieferant nicht der Hersteller ist
Teddy Riedo / 03.03.2005
ENTLADEN EINES TROCKNERS (1)
Trockenschränke, in denen auf Blechen ein Zwischenproduktgetrocknet wird.Die Trockenschränke sind durchschräg gestellte Bretter “ver-schlossen”. Das verdampfteorganische Lösungsmittel wirdnicht abgezogen. Produktstaubliegt überall herum.Schutzmassnahmen sind weder fürdas Personal noch für das Produktvorhanden.
Teddy Riedo / 03.03.2005
Das getrocknete Zwischenpro-dukt wird von den Trocken-blechen in diese Auffanggrubegeleert und von dort in Säckegeschaufelt.
Die Abplatzungen an der Wand unterscheiden sich farblichkaum vom Produkt.
ENTLADEN EINES TROCKNERS (2)
Teddy Riedo / 03.03.2005
PHASENSEPARIERUNG
Aus dem Reaktor (Unterteiloben rechts sichtbar) wird nachAusrühren einer wässrigenReaktionslösung mit Benzol die organische Phase in dem imFordergrund sichtbaren, obenoffenen Gefäss klarfiltriert und dann weitergepumpt.
Teddy Riedo / 03.03.2005
REAKTOREN (1)
Die Reaktoren waren völligverrostet. Die Innentemperatur wird mitlangen Glasthermome-tern gemessen.Druckentlastungsventile gibtes nicht.Die meisten Manometer waren defekt.
Teddy Riedo / 03.03.2005
REAKTOREN (2)
Reaktoren einer Partnerfirma.In dieser Anlagengruppe wirdein Zwischenprodukt herge-stellt, welches vor dem API Starting Material liegt.Das offene Fenster stört nicht: es wurde nicht produziert.
Teddy Riedo / 03.03.2005
REAKTOREN (3)
Reaktoren einer Partnerfirma.Bis auf das Beladen wird derganze Prozess geschlossengefahren. Das Zwischenproduktwird in der im Hintergrundsichtbaren Kabine ausgeladen.
Teddy Riedo / 03.03.2005
REAKTOREN (4)
Reaktoren einer Partnerfirma.
Teddy Riedo / 03.03.2005
REINRAUM (1)
Trockner einer Part-nerfirma für gemah-lenen Wirkstoff mitoraler Applikation.
Teddy Riedo / 03.03.2005
REINRAUM (2)
Mahlanalage einer Partner-firma. Der hier verarbeiteteWirkstoff wird oral appli-ziert.
Teddy Riedo / 03.03.2005
Herzlichen Dank