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Aktuelle Themen der Bioinformatik
RNA-Sekundärstruktur-vorhersage mit
Pseudoknots
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Vortragender:Timo Drick
Thema:
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1. Einleitung1.1. Biologische Aspekte1.2. Überblick
2. Algorithmen2.1. Ohne Pseudoknots2.2. Mit Pseudoknots2.3. Vorstellung anderer Ansätze
3. Komplexität4. Zusammenfassung
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Einführung - Biologische Aspekte
• RNA, was ist das?
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Einführung - Biologische Aspekte
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Einführung - Biologische Aspekte
Warum RNA?• RNA ist eine universell einsetzbare Struktur in der
Biologie. Sie erfüllt sehr viele verschiedenen Aufgaben:– mRNA (Vorlage der Proteinsynthese)– tRNA (Bereitstellung von Aminosäuren für
Proteinsynthese)– rRNA (Synthese von Proteinen)– snRNA (Splicing es gibt auch Selbstsplicende RNA)– Allgemein wird angenommen das Ursprünglich das
Leben mit RNA-Strukturen begonnen hat und daraus alles weitere Entstanden ist.
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Einführung - Überblick
Warum Sekundärstrukturvorhersage?• Struktur ist wichtig um auf Funktionen zu
schließen.• 3D-Struktur ist zu komplex um
Basenpaarungen vorherzusagen.• Die Sekundärstuktur ist im Prinzip eine
Menge von Basenpaarungen in der 3D-Struktur.
• Die Sekundärstruktur kann als Grundlage für die 3D Vorhersage benutzt werden.
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Einführung - Überblick
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Einführung - Überblick
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Einführung - Überblick
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1. Einleitung2. Algorithmen
2.1. Ohne Pseudoknots2.2. Mit Pseudoknots2.3. Vorstellung anderer Ansätze
3. Komplexität4. Zusammenfassung
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Algorithmen
• Prozess der Rechnergestützten Sekundärstrukturvorhersage ist sehr Komplex. Es müssen Kompromisse eingegangen werden.
• Um Methoden zu entwickeln müssen Modelle der Realität herangezogen werden.– Üblicherweise werden Gesetze aus der
Thermodynamik verwendet. Es wird die Energie für eine Struktur berechnet.
– Wenn Energie niedrig bzw. minimal dann ist die Struktur stabil.
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Algorithmen - ohne Pseudoknots
Energiefunktion:• Maximierung der Anzahl von „stacking
pairs“ minimiert Energie.Stacking Pair:
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Algorithmen - ohne Pseudoknots
• P ist eine Sekundärstruktur der RNA-Sequenz
• P ist als Menge von Basenpaaren definiert.
• Stacking Pairs werden so abgekürzt:
nsUGCAs ||}*,,,,{
jiPjijijjiiPjiji
undnjiji
4:)11(),('':'',
1:
j)1,-jq,...,-j ; qi1,...,i(i,q)-jq(i1),..,-j1(ij),(i
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Algorithmen - ohne Pseudoknots
Erstellen eines Graphen:• Der ungerichtete Graph G(P) besteht aus n
Knoten die den Basen in S entsprechen.• Basen (i,j) bilden Kanten in G(P) falls:
j=i+1 oder (i·j) є P• Eine Sekundärstruktur ist planar wenn ihr
Graph planar ist.
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Algorithmen - ohne Pseudoknots
Pseudoknot:• Wenn P zwei Basenpaare (i·j) und (i‘·j’)
enthält, verursachen sie einen Pseudoknot falls gilt: i<i’<j<j’
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Algorithmen - ohne Pseudoknots
• P enthält einen „Interleaving Block“ wenn P drei SPs(i,i+1;j-1,j),(i',i'+1;j'-1,j'),(i'',i''+1;j''-1,j'') enthält für die gilt: i<i'<i''<j<j'<j''‚
Wenn P einen Interleaving Block enthält ist P nicht planar.
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Algorithmen - ohne Pseudoknots
Stacking Pair Embedding (SPE)• SPE von S auf ein Gitter:
– Die Basen S werden als n aufeinander folgende Gitterpunkte auf einer horizontalen Gitterlinie L gezeichnet.
– i und i+1 sind verbunden.– Wenn (i,i+1;j-1,j) ein SP ist dann sind i und i+1 mit j-1
und j verbunden. Beide Kanten müssen über oder unter L liegen.
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Algorithmen - ohne Pseudoknots
• Eine SPE ist planar wenn sie ohne Kantenüberschneidungen gezeichnet werden kann.
• Annahme: P ist eine Sekundärstruktur von S.E ist eine SPE von P. Wenn P planar ist dann muss auch E planar sein.
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Algorithmen - ohne Pseudoknots
Beweis:• Wenn P keine planare SPE hat nehmen wir
an das P einen „Interleaving Block“ enthält und das E SPs hat die sich über L kreuzen.
• Wenn sich kein weiteres SP unter L befindet können wir eins der SPs nach unten klappen.
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Algorithmen - ohne Pseudoknots
• Folgerung: Es muss sich mindestens noch ein SP unter L befinden.
• Probieren aller möglichen Anordnungen zeigt das E nur dann nicht ohne Überschneidungen gezeichnet werden kann wenn es sich um einen „Interleaving Block“ handelt.
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Algorithmen - ohne Pseudoknots
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Algorithmen - ohne Pseudoknots
MaxSP• MaxSP berechnet max # von SPs ohne
Pseudoknots.• Zwei Arrays V und W:
– V(i,j):(j>=i) enthält die max # SPs ohne Pseudoknots die mit i,...,j gebildet werden können, wenn gilt i und j bilden Watson-Crick paar.
– W(i,j):(j>=i) enthält die max # SPs ohne Pseudoknots die mit i,...,j gebildet werden können.
– W(1,n) ist die max # SP die S bilden kann.
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Algorithmen - ohne Pseudoknots
MaxSP• Basis:
Wenn j=i, j=i+1, j=i+2, j=i+3 für die gilt (j<=n)– V(i,j)=0|i und j sind ein WC paar.– W(i,j)=0
• Rekursion:Wenn j>i+3
),1(),(maxe, Basenpaarsind und :),(
max),(1-jki jkWkiW
jijiVjiW
e Basenpaarsind und :)1,1(
e, Basenpaarsind 1-j und 1:1)1,1(max),(
jijiWijiV
jiV
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Algorithmen - ohne Pseudoknots
• Der Algorithmus zählt SPs nur dann:– Wenn nach einem Basenpaar ein weiteres folgt.– D.h. viele SPs hintereinander zählen mehr als
einzelne SPs.• Beispiel an Tafel:
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Algorithmen - ohne Pseudoknots
Annahme:• Gegeben ist eine RNA-Sequenz S. • N* ist die max # SPs die mit einer planaren
Sekondärstruktur von S gebildet werden kann.
• W ist die max # an SPs die mit S ohne Pseudoknots gebildet werden können.
• Dann gilt W>=N* / 2
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Algorithmen - ohne Pseudoknots
Beweis:• P* ist eine planare Sekundärstruktur von S
mit N* SPs.• Solange P* planar ist sind alle SPEs von P*
auch planar Lemma 3.1.• E ist ein SPE von P* so dass keine Linien
im Gitter sich überschneidet. • n1 und n2 sind die # SPs über und unter L.
2und 2und
1
121
N*/ WnWN*/ n nn
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Algorithmen - ohne Pseudoknots
• Der Algorithmus MaxSP findet mindestens ½ der möglichen SPs einer Sekondärstruktur für eine RNA-Sequenz S.
• Resourcen:– Laufzeit O(n3)– Platz O(n2)
• Es gibt O(n2) Einträge in V(i,j) und W(i,j) zu füllen.
• Pro Eintrag brauchen wir bei W(i,j) O(n) zeit und bei V(i,j) O(1) zeit.
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Algorithmen - ohne Pseudoknots
MaxSP• Basis:
Wenn j=i, j=i+1, j=i+2, j=i+3 für die gilt (j<=n)– V(i,j)=0|i und j sind ein WC paar.– W(i,j)=0
• Rekursion:Wenn j>i+3
},j)}W(kW(i,k)
jV(i,j)|i{W(i,j)
j-ki 1maxpaar WC ein sind und
max1
}j) |i,j-W(i
j-|i),j-V(i{V(i,j)
paar WC ein sind und 11paar WC ein sind 1 und 1111
max
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Algorithmen - ohne Pseudoknots
mfold• Berechnet minimale Energie ohne Pseudoknots.• Drei Arrays V, WM und W:
– V(i,j) enthält die minimale Energie eine Sekundärsturktur die mit i,...,j gebildet werden kann, wenn gilt i und j bilden Watson-Crick paar.
– WM(i,j) enthält die minimale Energie eine Sekundärsturktur die mit i,...,j gebildet werden kann, wenn sie Teil eines multibranched loop ist.
– W(i,j) enthält die minimale Energie der Struktur i...j
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Algorithmen - ohne Pseudoknots
Hairpin loopStacking
BasepairsInternal loops
bulges
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Algorithmen - ohne Pseudoknots
mfold• Resourcen:
– Laufzeit O(n3) evtl. O(cn3)– Platz O(n2)
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1. Einleitung2. Algorithmen
2.1. Ohne Pseudoknots2.2. Mit Pseudoknots2.3. Vorstellung anderer Ansätze
3. Komplexität4. Zusammenfassung
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Algorithmen - mit Pseudoknots
GreedySP(S,i) : i>=31. Finde die linkesten SPs mit i aufeinander
folgenden Basenpaaren die nicht markiert sind.Füge die Bassenpaare zu E hinzu und markiere sie.Wiederhole 1. bis keine mehr gefunden werden.
2. Für k=i-1 bis 2, Finde alle SPs mit k aufeinander folgenden Basenpaaren.Füge sie E hinzu und markiere sie.
3. Finde das linkeste SP.Füge es E hinzu und markiere es.Wiederhole bis keine weiteren vorhanden.
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Algorithmen - mit Pseudoknots
• Algorithmus erzeugt eine Sekundärstruktur die mindestens 1/3 der maximal möglichen SPs enthält.
• Es werden Strukturen mit vielen aufeinander folgenden Basenpaaren bevorzugt.
• Ressourcen:– Laufzeit O(ni)– Platz O(n)
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1. Einleitung2. Algorithmen
2.1. Ohne Pseudoknots2.2. Mit Pseudoknots2.3. Vorstellung anderer Ansätze
3. Komplexität4. Zusammenfassung
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Algorithmen - mit Pseudoknots
Andere Herangehensweisen für Sekundärstruktur Vorhersage:
• Verwendung von Stochastischen Kontextfreien Grammatiken.
• Genetische Algorithmen• Anregung: Ansätze mit anderen
Bioinformatischen methoden (Neuronale Netze, Schwarmalgorithmen, ...)
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KurzePAUSE
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1. Einleitung2. Algorithmen3. Komplexität
3.1. Energiefunktion3.2. Idee3.3. Alphabet3.4. RNA-Konstuktion3.5. Beweis
4. Zusammenfassung
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Komplexität
• Problem:Berechnung einer RNA-Sekondärstruktur mit minimaler Energie.
• NP-Vollständigkeit ist bewiesen.• Einfache Energiefunktion als grundlage.
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Komplexität - Energiefunktion
Nearest Neighbour Pseudoknot Model S ist eine Sekundärstruktur der Sequenz s. S
ist eine Menge von Basenpaaren.Es gilt:
SjijijiEsE )1,1,()(
nsUGCAs ||}*,,,,{
'':'',1:
jjiiSjijiundnjiji
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Komplexität - Energiefunktion
• Folgerungen:– Die Energie hängt ab von der Basenpaarung
selbst und von den beiden Nachbarbasen bzw. dessen Paarungen.
– Dieses Modell erlaubt alle Arten von Pseudoknots. (Es gibt keinerlei Restriktionen im bezug auf die Sekondärstruktur).
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1. Einleitung2. Algorithmen3. Komplexität
3.1. Energiefunktion3.2. Idee3.3. Alphabet3.4. RNA-Konstuktion3.5. Beweis
4. Zusammenfassung
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Komplexität – Idee
NP-Vollständig• Klasse P:
– Efizient entscheidbare Sprachen. (Entscheidbar in Polynomialzeit)
• Klasse NP:– Sprachen die in polynomieller Laufzeit von
einer Nichtdeterministischen Turingmaschine entschieden werden können.
– Sprachen die in polynomieller Laufzeit verifiziert werden können
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Komplexität – Idee
• Klasse NP-hart– Eine Sprache L ist NP-hart wenn alle
Sprachen in NP auf sie Reduziert werden können.
– Reduktion muss in polynomieller Laufzeit möglich sein.
• Gilt P=NP ?
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Komplexität – Idee
Annahme 1Entscheidung ob eine optimale
Sekundärstruktur in dem NNPM eine geringere Energie als E hat, ist NP-Vollständig.
Beweis:NP: Trivial – Verifizierer kann in p-Zeit
Energie berechnen.NP-hart : Folgt.
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Komplexität – Idee
Wie wird NP-hart Komplexität bewiesen?Reduktion auf 3SAT3SAT:
• Literal: Variable x oder x negiert.• Klausel: Disjunktion von Literalen.• Variante: Jedes Literal darf maximal 2x
auftauchen.
...)()( fedcba
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Komplexität – Idee
• Für den Beweis sind nur Watson-Crick Basenpaarungen erlaubt.(Technische Einschränkung um die Komplexität des Beweises zu reduzieren.)
• Es wird ein Unendliches Alphabet aus Basen konstruiert. Dieses Konstrukt wird dann als Symbol betrachtet.
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1. Einleitung2. Algorithmen3. Komplexität
3.1. Energiefunktion3.2. Idee3.3. Alphabet3.4. RNA-Konstruktion3.5. Beweis
4. Zusammenfassung
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Komplexität – Alphabet
Konstruktion eines unendlichen Alphabets mit Basen:
• Ein Symbol entspricht der d stelligen binären Darstellung von k
• wobei gilt: 0<=k<=2d-1 über das Alphabet {A,U} ist.
• Der String b{A,U}(k,d) der Länge d wird als binär Zahl interpretiert. A = 0 und U = 1. Das gleiche für C,G
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Komplexität – Alphabet
• Das k'te eindeutige {A,U} Muster das d Binärstellen benutzt ist der String:
• A...AUb{A,U}(k,d)AUAb{A,U}(k,d)UA...A.• wobei A...A=d+2 stellen.• Gleiche gilt für GC Muster.• BSP:• k=2; d=2• A(UA)AU AUA UA(UA)A
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Komplexität – Alphabet
• Spezielle Konstruktion nötig damit keine unbeabsichtigten Symbole zwischen zwei Symbolen entstehen können.
• Symbole können negiert werden und bilden dann ihr Komplement.
• Ein Symbol wird negiert indem alle As mit Us, und alle Gs mit Cs und umgekehrt vertauscht werden.
• Nur Paarungen mit komplementären Symbolen werden energetisch bevorzugt.
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Komplexität – Alphabet
Symbolische-Energiefunktion:
Basenpaare zwischen Komplementären Symbolen werden energetisch bevorzugt wenn sie keine Pseudoknots mit ihren direkten Nachbarn bilden.
sandernfall0.,,,gilt
}1,...,1{'für und sindSymboleärekomplementundwenn
1,,(1''1''1'1
11 SWZVZZWZVjij
YX
WVYXEjjijjjji
jiji
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1. Einleitung2. Algorithmen3. Komplexität
3.1. Energiefunktion3.2. Idee3.3. Alphabet3.4. RNA-Konstuktion3.5. Beweis
4. Zusammenfassung
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Komplexität – RNA-Konstuktion
• Übeführung einer Formel Ф in eine Sequenz sФ wobei gilt:– Ф liegt in der Speziellen 3SAT form vor.– sФ wird so konstruiert das die Sekundärstruktur
genau dann energetisch Minimal ist, wenn Ф erfüllbar ist.=> Wenn wir das entscheiden können, dann können wir auch 3SAT entscheiden.
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Komplexität – RNA-Konstuktion
Alphabet:• Für jedes Literal in Ф werden ein oder zwei
Komplementäre Symbole erzeugt.
• Für die i’te Klausel in Ф existieren zwei paare von Komplementären Symbolen
• Für die i’te Variable existiert ein Paar von komplementären Symbolen
2211 )(,)( und )(,)( llll
2211 und i,i,i,i, c, cc, c
11 i,i, v, v
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Komplexität – RNA-Konstuktion
Herstellen von substrings aus Klauseln.• • Der Klausel Substring SCi passend zu Ci ist der
String:
• Wenn das literal ij zum ersten Mal in Ci auftaucht dann ist ij=1 ansonsten ij=2
• Benachbarte Literale können keine Basenpaarung bilden ohne einen Pseudoknot zu verursachen.
von Klauselte' dieist 321 illlCi
2,32,1,22,1,11, 321)()()( iiiiiiiii clcclcclc
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Komplexität – RNA-Konstuktion
Herstellen von substrings aus Variablen• Xi ist eine Variable die 2x positiv und 2x negativ
in Ф auftaucht.• Der Substring sieht dann so aus:
• vi sind Kontrollsymbole die, die Komplementären Variablen voneinander abschirmen.
• Bei fehlen eines + bzw. - Vorkommens von Xi wird die Variable einfach weggelassen.
iiiiiii vxxvxxv 1212 )()()()(
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Komplexität – RNA-Konstuktion
• Ф ist eine Boolesche Formel in CNF.• Alle Klauseln enthalten max 3 Literale.• Jedes Literal taucht max 2x auf.• Angenommen Ф besteht aus c Klauseln und
benutzt v Variablen, dann ist:
• Wobei gilt das Ci ist die i’te Klausel des Substrings der zu der i’ten Klausel in Ф gehört.
vc VVVCCCs ...... 2121
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Komplexität – RNA-Konstuktion
Beispiel:
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1. Einleitung2. Algorithmen3. Komplexität
3.1. Energiefunktion3.2. Idee3.3. Alphabet3.4. RNA-Konstuktion3.5. Beweis
4. Zusammenfassung
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Komplexität – Beweis
Behauptung:• Eine optimale Sekundärstruktur für sФ mit
der speziellen Energiefunktion hat genau die Energie -(3c+v) wenn und nur wenn Ф erfüllbar ist.
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Komplexität – Beweis
Wann ist eine 3SAT-Formel erfüllbar?• In jeder Klausel muss mindestens ein
Literal wahr sein.• Nur möglich wenn ein Literal in dieser
Klausel existiert das nicht in einer anderen Klausel in negierter Form gebraucht wird.
• Hier problem vereinfacht da jedes Literal maximal 2x auftaucht.
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Komplexität – Beweis
• Paarungen zwischen Literalen zeigen das das Litral wahr sein kann.
• Paarungen zwischen kontroll Symbolen in Variablesubstrings verhindern das eine Variable und ihre negation wahr sind.
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Komplexität – Beweis
3c+v• v – In jedem Variablen Block kann eine
Paarung der Kontrollsymbole stattfinden.• 2c – In jedem Klauseln Block können zwei
Paarungen zwischen Kontrollsymbolen stattfinden.
• c – ein Literal aus dem Klauseln Block kann eine Paarung mit einem Literal im Variablen Block eingehen.
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Komplexität – Zusammenfassung
Zusammenfassung des Beweises:• Energiefunktion: einfache Funktion gewählt
– D.h. Komplexere Energiefunktionen können meistens darauf reduziert werden.
• Idee: Reduktion auf 3SAT– Wobei jedes Literal maximal 2x vorkommt.
• Alphabet: Binäre Kodierung von Symbolen in RNA-Basen.
– Erzeugung eines Unendlichen Alphabets.• RNA-Konstuktion: Aus 3SAT-Formel RNA-
Sequenz erstellen die genau dann minimale Energie besitzt wenn die 3SAT-Formel erfüllbar ist.
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1. Einleitung1.1. Biologische Aspekte1.2. Überblick
2. Algorithmen2.1. Ohne Pseudoknots2.2. Mit Pseudoknots2.3. Vorstellung anderer Ansätze
3. Komplexität4. Zusammenfassung
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Vielen dank für eure Aufmerksamkeit.
Schönen Feierabend