116 Bayerisches Ärzteblatt 3/2002 Titelthema Fernreisethrombosen sind kein ganz seltenes und ein potenziell hoch gefährliches Ereignis. Es werden wichtige Aspekte der Epidemiologie, der Pathogenese, der Diagnostik, der Therapie und der Prophylaxe dargestellt. Der entscheidende Schritt zur Prävention ist eine breit angelegte Aufklärung und die konsequente Beachtung einfacher Vorsorgemaßnahmen. Per- sonen mit individuell erhöhtem Thromboserisiko bedürfen vor einer Fernreise einer kompetenten ärztlichen Beratung, um zum Beispiel die Indika- tion zu einer prophylaktischen Heparinisierung festzulegen. Bereits 1981 haben R. May und G. Mignon („Thrombose des ersten Urlaubstages“) und 1983 wir selbst eine auffällige Häufung von Beinvenenthrombosen im unmittelbaren zeit- lichen Zusammenhang mit Langstreckenflü- gen beschrieben, die wir als „Flugreisethrom- bose“ bezeichneten (Marshall 1983). Da wir entsprechende, typischerweise die Ober- schenkeletage betreffende Thrombosen auch nach langen, beengten Bus- und Pkw-Reisen speziell in südliche Länder beobachteten, er- schien uns die Bezeichnung „(Fern-) Reise- thrombose“ angebrachter. Andere Autoren meinten Schlagworte wie „economy-class syndrome“ wählen zu müssen (Symington und Stack 1977). Etwas origineller könnte man von „jet leg“ sprechen. Gegebenenfalls wäre aber eine pathophysiologisch orientierte Bezeichnung wie „Beinvenenthrombose unter orthostatischer Immobilisation in Sitzposi- tion“ vorzuziehen. Die erste Beschreibung ei- nes entsprechenden Einzelfalles geht auf Ho- mans (1954) zurück. Das wohl prominenteste Opfer war Präsident Nixon, der 1974 eine Flugreisethrombose mit Lungenembolie erlitt und deswegen operativ behandelt wurde. Sicher kann man hier nicht von einem „economy-class syndrome“ spre- chen. Zur Epidemiologie Verlässliche epidemiologische Daten fehlen bislang weitgehend, da diese Erkrankungen derzeit nicht zentral erfasst werden können. Nach Untersuchungen am Flughafen Heath- row sind 18 % der Todesfälle nach einem Langstreckenflug auf eine Lungenembolie zurückzuführen (Sarvesvaran 1986; siehe auch Rabe 1998 – man rechnet mit einem Todesfall auf 3,25 Millionen Flugpassagiere). Frauen und Personen höheren Alters waren bevorzugt betroffen (Eklof et al. 1996, Ribier et al. 1997). Als Langstreckenflüge wurden Flüge über vier Stunden Dauer definiert (Eklof et al. 1996). In unserer „Münchener Venenstudie“ waren 8 % der postthrombotischen Syndrome auf eine Fernreisethrombose zurückzuführen, sie- he Tabelle 1 a (Marshall 1987). Daraus ließe sich grob eine Inzidenz von 0,16 ‰ pro Jahr für Deutschland hochrechnen. Anderweitige Berechnungen ergaben 6,4 tiefe Venenthrom- bosen auf eine Million Flugpassagiere, also eine Prävalenz von 0,006 ‰ der Flugpassa- giere. Interessanterweise ergab eine aktuelle Untersuchung aus Wien eine nahezu identi- sche Rate von 7,5 % für durch Reisen beding- te Venenthrombosen am Gesamtspektrum möglicher auslösender Risikofaktoren (Partsch 2001), siehe Tabelle 1 b. Neuere Fall-Kontroll-Studien ergaben völlig unterschiedliche Ergebnisse (Tabelle 2): Von einer hochsignifikanten Häufung der Flugrei- sethrombose, etwa um den Faktor 2,4 bis 4 bis zum Fehlen jeglichen Zusammenhangs (Kraaijenhagen et al. 2000). Letztere Studie war zwar prospektiv angelegt und berück- sichtigte unterschiedliche Reisemodalitäten (Tabelle 3), doch steht zu befürchten, dass ein Auslese-Bias vorliegen könnte. Patienten mit einer – typischerweise recht akuten und meist symptomatischen – Fernreisethrombose wa- ren möglicherweise im Krankengut der ent- sprechenden Klinik deutlich unterrepräsen- tiert. Eine Zusammenstellung der umfangreicheren Studien zur Reisethrombose (Kesteven und Robinson 2001) zeigte, dass zwar grundsätz- Wie gefährlich sind lange Reisen? Thrombosegefährdung und -prophylaxe bei Fernreisen Professor Dr. Markward Marshall Unklar 16 % Operation einschl. Sectio caesarea 22 % (vorwiegend bei Frauen) Schwangerschaft einschl. Wochenbett 12 % Ovulationshemmer (hoch dosiert) 10 % Traumata 12 % (ganz vorwiegend bei Männern) Lange Reisen 8 %* „par effort“ 8 % (öfters am Arm) Bettlägerigkeit 6 % Malignome 6 % Venenverweilkatheter 4 % Nach Verödung 2 % m : w = 1 : 2,3 Bein : Arm = 7 : 1 Beckenvenenthrombose links rund 6-fach häufiger als rechts * Inzidenz der Fernreisethrombose demnach ca. 0,16 ‰ pro Jahr in Deutsch- land (Prävalenz etwa 0,006 ‰ der Flugpassagiere) Tabelle 1 a: Münchener Venenstudien – Wesentliche Ursachen für tiefe Venenthrombosen (n = 100) N % 95 % CI Immobilisation 114 15.8 13.2-18.7 Travel thrombosis 54 7.5 5.6-9.7 Postoperative 38 5.3 3.7-7.1 Limb trauma 40 5.5 4.0-7.5 Abnormal clotting 92 12.8 10.4-15.4 Hormonal therapy 61 8.5 6.5-10.7 Pregnancy and post partum 9 1.2 0.6-2.4 Obesity 102 14.1 11.7-16.9 H. Partsch VASA 2001; 30:195-204 Tabelle 1 b: Other risk factors and predisposing conditions (n = 721, observation period 1996 to 1999)
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116 Bayerisches Ärzteblatt 3/2002
Titelthema
Fernreisethrombosen sind kein ganz seltenesund ein potenziell hoch gefährliches Ereignis. Eswerden wichtige Aspekte der Epidemiologie, derPathogenese, der Diagnostik, der Therapie undder Prophylaxe dargestellt.Der entscheidende Schritt zur Prävention ist einebreit angelegte Aufklärung und die konsequenteBeachtung einfacher Vorsorgemaßnahmen. Per-sonen mit individuell erhöhtem Thromboserisikobedürfen vor einer Fernreise einer kompetentenärztlichen Beratung, um zum Beispiel die Indika-tion zu einer prophylaktischen Heparinisierungfestzulegen.
Bereits 1981 haben R. May und G. Mignon(„Thrombose des ersten Urlaubstages“) und1983 wir selbst eine auffällige Häufung vonBeinvenenthrombosen im unmittelbaren zeit-lichen Zusammenhang mit Langstreckenflü-gen beschrieben, die wir als „Flugreisethrom-bose“ bezeichneten (Marshall 1983). Da wirentsprechende, typischerweise die Ober-schenkeletage betreffende Thrombosen auchnach langen, beengten Bus- und Pkw-Reisenspeziell in südliche Länder beobachteten, er-schien uns die Bezeichnung „(Fern-) Reise-
thrombose“ angebrachter. Andere Autorenmeinten Schlagworte wie „economy-classsyndrome“ wählen zu müssen (Symingtonund Stack 1977). Etwas origineller könnteman von „jet leg“ sprechen. Gegebenenfallswäre aber eine pathophysiologisch orientierteBezeichnung wie „Beinvenenthrombose unterorthostatischer Immobilisation in Sitzposi-tion“ vorzuziehen. Die erste Beschreibung ei-nes entsprechenden Einzelfalles geht auf Ho-mans (1954) zurück.Das wohl prominenteste Opfer war PräsidentNixon, der 1974 eine Flugreisethrombose mitLungenembolie erlitt und deswegen operativbehandelt wurde. Sicher kann man hier nichtvon einem „economy-class syndrome“ spre-chen.
Zur Epidemiologie
Verlässliche epidemiologische Daten fehlenbislang weitgehend, da diese Erkrankungenderzeit nicht zentral erfasst werden können.
Nach Untersuchungen am Flughafen Heath-row sind 18 % der Todesfälle nach einemLangstreckenflug auf eine Lungenemboliezurückzuführen (Sarvesvaran 1986; sieheauch Rabe 1998 – man rechnet mit einemTodesfall auf 3,25 Millionen Flugpassagiere).Frauen und Personen höheren Alters warenbevorzugt betroffen (Eklof et al. 1996, Ribieret al. 1997). Als Langstreckenflüge wurdenFlüge über vier Stunden Dauer definiert(Eklof et al. 1996).
In unserer „Münchener Venenstudie“ waren8 % der postthrombotischen Syndrome aufeine Fernreisethrombose zurückzuführen, sie-he Tabelle 1 a (Marshall 1987). Daraus ließesich grob eine Inzidenz von 0,16 ‰ pro Jahrfür Deutschland hochrechnen. AnderweitigeBerechnungen ergaben 6,4 tiefe Venenthrom-bosen auf eine Million Flugpassagiere, alsoeine Prävalenz von 0,006 ‰ der Flugpassa-giere. Interessanterweise ergab eine aktuelleUntersuchung aus Wien eine nahezu identi-sche Rate von 7,5 % für durch Reisen beding-te Venenthrombosen am Gesamtspektrummöglicher auslösender Risikofaktoren(Partsch 2001), siehe Tabelle 1 b.
Neuere Fall-Kontroll-Studien ergaben völligunterschiedliche Ergebnisse (Tabelle 2): Voneiner hochsignifikanten Häufung der Flugrei-sethrombose, etwa um den Faktor 2,4 bis 4 bis zum Fehlen jeglichen Zusammenhangs(Kraaijenhagen et al. 2000). Letztere Studiewar zwar prospektiv angelegt und berück-sichtigte unterschiedliche Reisemodalitäten(Tabelle 3), doch steht zu befürchten, dass einAuslese-Bias vorliegen könnte. Patienten miteiner – typischerweise recht akuten und meistsymptomatischen – Fernreisethrombose wa-ren möglicherweise im Krankengut der ent-sprechenden Klinik deutlich unterrepräsen-tiert.
Eine Zusammenstellung der umfangreicherenStudien zur Reisethrombose (Kesteven undRobinson 2001) zeigte, dass zwar grundsätz-
Wie gefährlich sind lange Reisen?Thrombosegefährdung und -prophylaxe bei Fernreisen
* For one patient, type and duration of travel are missing.
Roderik A Kraaijenhagen, Daniël Haverkamp,Maria M W Koopman, Paolo Prandoni, FrancoPiovella, Harry R Büller.In 1998 the term economy class syndrome wascoined to describe the association between traveland thrombosis. A fair risk estimate, however, hasnot been done.We report the results of a prospective study, inwhich we kept the effect of bias to a minimum.We compared travel history in 788 patients withvenous thrombosis with that of controls with si-milar symptoms but in whom the disease hadbeen excluded.For air travel alone, the odds ratio was 1.0 (95 %CI 0.3-3.0); also, no association was recorded forother methods of transportation.We have shown that there is no increased risk ofdeep vein thrombosis among travellers.
The Lancet, Vol. 356, October 28, 2000, 1492.
VTE = venous thromboembolismDVT = deep vein thrombosis*Ferrari no VTE = patients presenting with chestpain, hypertension and syncopeSamana no DVT = upper respiratory tractsymptomsKraaijenhagen no VTE = similar signs andsymptoms in lower limbs1) No numbers provided for control group buttravel characteristics were deemed to be similarto cases2) Ferrari = mean durationSamana = „long-distance travel“Kraaijenhagen = median duration3) Mean4) Median
Mercer Ferrari Rege Kesteven Milne Eklof Eklof (b)(13) (9) (14) (10) (11) (12) (12)
Kesteven PJL, Robinson BJ. Clinical risk factors for venous thrombosis associated with air travel. Aviat Space Environ Med 2001; 72: 125-128
Tabelle 4: Published series of traveler´s thrombosis
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Titelthema
lich alle Altersgruppen von einer Reisethrom-bose betroffen sein können, dass aber ganzbevorzugt Personen über 50 Jahre (im Mitteletwa 54 Jahre) betroffen werden. Eine ein-deutige Geschlechtsbevorzugung ließ sich indieser Zusammenstellung nicht finden (Män-ner : Frauen etwa 1 : 0,8); dagegen wies diegroße Mehrzahl der Betroffenen mindestenseinen Risikofaktor für tiefe Venenthrombosenauf (im Mittel bei rund 80 %), bevorzugt einvorausgegangenes thromboembolisches Er-eignis (in ca. 26 %) oder eine Thrombophilie(Tabelle 4).
Eine neue Studie ergab einen Zusammen-hang zwischen Flugreisen-Strecke (und da-mit Flugreisen-Dauer) und dem Risiko, eineschwerwiegende Lungenembolie zu erleiden(Inzidenz etwa 0,18 pro einer Million Flug-gäste bei Reiseentfernungen zwischen 5000und 7500 km und 3,07 bei Entfernungen von7500 bis 10 000 km) – also eine Art Dosis-Wirkungs-Beziehung (Lapostolle et al.2001).
Ein geradezu sensationelles Ergebnis er-brachte die erste randomisierte, prospektiveStudie, die eine duplexsonographische Unter-suchung vor und nach einer Langstrecken-Flugreise einschloss (Scurr et al. 2001). Vonden über 50-jährigen Personen mit leerer An-amnese bezüglich thromboembolischer Schä-den entwickelten nach einer über achtstündi-gen (im Mittel 24-stündigen) Flugreise 10 %eine asymptomatische Unterschenkelve-nenthrombose (ohne eindeutige Geschlechts-bevorzugung; aber 17 % davon mit heterozy-goter Faktor V-Leiden-Mutation). DiePersonen, die auf Grund der randomisiertenZuordnung mit einem Kompressionswaden-strumpf der Kompressionsklasse 1 versorgtworden waren, entwickelten in keinem Falleine tiefe Venenthrombose; diese Personenzeigten in 3 % der Fälle eine oberflächlicheThrombophlebitis, jeweils bei Vorliegen einerdeutlichen Varikose – einer davon (entspre-chend 25 %) war heterozygot für Faktor V-Leiden und die Prothrombinmutante.
Zur Pathogenese
Die Störung der venösen Hämodynamik mitAusbildung eines Knöchelödems durch dieorthostatische Immobilisation anlässlich einesLangstreckenfluges und deren therapeutischeBeeinflussbarkeit konnten wir in einer dop-pelblinden, placebo-kontrollierten Flugreises-tudie nachweisen, siehe Abbildung 1 (Mars-hall und Dormandy 1987).
Abbildung 1:Änderungen des Fesselum-fangs bei 19 gesunden Per-sonen während eines15-stündigen Interkontinen-talfluges nach Vorbehand-lung mit Placebo bzw. ei-nem Rosskastaniensamen-extrakt (nach Marshall undDormandy 1987).
Abbildung 2:Prädisponierende Faktoren
des thromboemoblischenGeschehens.
Abbildung 3:51-jähriger Patient mit fri-scher Popliteavenenthrom-bose rechts. Symptomatikdrei Tage nach Interkonti-nentalflug aufgetreten.Oben: mittlere V. popliteamit großem Thrombus, son-denfern noch randständigeRestperfusion (Arterie rotkodiert).Unten: Übergang V. popli-tea in V. femoralis mit pro-ximalem Thrombusende(5,35 MHz).
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Titelthema
In der Pathogenese der Fernreisethrombosekommt die gesamte Virchow’sche Trias zumTragen:
• Die orthostatische Immobilisation führt zugestörten Strömungsbedingungen. Durch dieanhaltende starke Abwinklung des Kniege-lenks kommt es zu einer Knickung (Garten-schlauchknickung) der Vena poplitea (Mayund Mignon 1981) als Strömungs- undWandfaktor. Zusätzlich Stase in weiten Wa-denmuskelvenen (siehe Scurr et. al. 2001).
• Durch erhöhte Perspiration und ungenü-gende Flüssigkeitszufuhr, häufig in Form vonalkoholischen Getränken (mit vermehrterAdiuretin-Sekretion), kommt es zur Hämo-konzentration (Faktor „Gerinnung“).
Soweit noch weitere Thromboserisikofakto-ren hinzukommen (siehe Abbildung 2 undTabelle 1), resultiert ein hohes Thromboseri-siko (Benigni et al. 1998).
Zu den wichtigen „endogenen Risikofakto-ren“ gehören die thrombophilen Diathesen(Faktor „Gerinnung“), wobei die APC-Resis-tenzstörung von besonderer Bedeutung zusein scheint (siehe auch Scurr et al. 2001), da-bei besonders die Faktor V-Leiden-Mutation;im Weiteren die Prothrombin-Mutante G20210 A und die Hyperhomozysteinämie.Der Antithrombin-Mangel scheint dagegenohne wesentliche Bedeutung zu sein.
Ein nicht unwesentlicher „exogener Risiko-faktor“ sind offenbar auch die Bedingungender Flugzeugkabine mit vermindertem O2-Partialdruck – entsprechend etwa 2400 Hö-henmetern – mit Abnahme des arteriellenpO2 auf 70 bis 80 % und die geringe Luft-feuchtigkeit von ca. 10 %, was zusätzlich dieEntwicklung einer Exsikkose mit Hämokon-zentration fördern kann. Der verminderte ar-terielle pO2 kann Einfluss auf Gefäßwand-faktoren und darüber auf die Gerinnungnehmen. Außerdem führt die alveoläre Hyp-oxie über den Euler-Liljestrand-Mecha-nismus durch reflektorische Konstriktion derpräkapillären Widerstandsgefäße zu einemAnstieg des pulmonal-arteriellen Drucks(Marshall 1987).
Grundsätzlich gilt: Die Reisethrombose isteine Sitzthrombose.
Zur Diagnostik
Die Klinik mit Unterschenkelschwellung,Schmerz, Berstungsgefühl und Blaustich(Marshall 1987) ist oft relativ typisch ausge-prägt und früh einsetzend wegen der „strate-gisch kritischen“ Thromboselokalisation:Ausgehend von der Vena poplitea mit dem
Konfluens der Vena saphena parva und aszen-dierend in die Vena femoralis superficialis zurZwei-Etagen-Thrombose.
Bei jedem entsprechenden – auch vagen –Verdacht muss heute umgehend eine kompe-tente Doppler- und Duplex-Untersuchungveranlasst werden (Abbildung 3), eventuellergänzt durch einen sensitiven D-Dimer-Test(SimplyRed ®) zur Ausschlussdiagnostik. Ei-ne Venenverschlussplethysmographie ist fürdie Primärdiagnostik nicht indiziert, kannaber zur Verlaufsbeobachtung eines sich aus-bildenden postthrombotischen Syndromsherangezogen werden (Marshall 1987, Mars-hall und Breu 1999).
Zur Therapie
Da die Fernreisethrombose häufig früh dia-gnostiziert wird, ist eine kritische Abklärungder Thrombolyseindikation mit sorgfältigerPatientenaufklärung angezeigt:
Pro:Zwei- oder Drei-Etagen-Thrombose mitEinbeziehung des Poplitea-Parva-Konfluens.Kurze Symptomdauer, also frische Thrombo-se mit guter Altersabschätzbarkeit.Jugendliches Patientenalter. Fehlende Risikenfür eine Lysetherapie.
Kontra:Sehr risikoreiche, teure Therapie, deren lang-fristiger Nutzen im Sinne der Verhütung ei-nes postthrombotischen Syndroms noch garnicht erwiesen ist.
Die proximale Oberschenkel- und dieBeckenetage sind oft nicht betroffen, sodassdie proximalen Venenklappen erhalten blei-ben und damit ein schwerwiegendes post-thrombotisches Syndrom nicht zu erwartenist.
Üblicherweise kommt die konventionelleTherapie mit initialer therapeutischer Hepa-rinisierung und oraler Antikoagulation zumTragen – heute durchaus bevorzugt ambulantin der Praxis (Marshall 1987, Marshall undBreu 1999, Partsch 2001).
Zur Prophylaxe
Der entscheidende Schritt wäre bei der gro-ßen Zahl von Fernreisen die breite Aufklä-rung über das Risiko dieser Thrombose.
Die individuelle Prophylaxe richtet sich nachder jeweiligen Risikosituation (siehe Abbil-dung 2 und Tabelle 5; siehe auch Benigni etal. 1998).
Grundsätzlich, also auch bei geringem Risiko,sollte jeder auf ausreichende Bewegung – günstig in Form von regelmäßiger Fußgym-nastik (Strecken und Beugen) – sowie aufreichliche Zufuhr nicht alkoholischer Geträn-ke achten und beengende Kleidung vermei-den. Das Tragen von Wadenstützstrümpfenist empfehlenswert. Auch Atemübungen mitbetonter Zwerchfellatmung fördern den ve-nösen Rückstrom, siehe Abbildung 4.
Bei erhöhtem Risikoprofil sollten Kompres-sionsstrümpfe getragen werden, bevorzugtKompressionsklasse 1, sofern nicht aus phle-bologischer Indikation eine höhere Kompres-sionsklasse angezeigt ist.
Abbildung 4:Direktionale Doppler-Sono-
graphie (4 MHz) derV. femoralis communis
(links: Arterie).Mitte: venöses Signal bei
SpontanatmungRechts: venöse Hämodyna-
mik bei Fußbeugung und-streckung mit deutlichen
Strömungsspitzen (Papier-vorschub 5 mm/s).
DE = Dorsalextension.PF = Plantarflexion.
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Titelthema
Bei hohem Risikoprofil ist immer die Gabevon niedermolekularem Heparin in prophy-laktischer Dosierung zu empfehlen – dies aufjeden Fall bei bekannter thrombophiler Dia-these und/oder bei Venenthrombose(n) in derAnamnese. Beginn: einen Tag vor Reisean-tritt. Ende: ein oder zwei Tage bis eine Wo-che nach Reiseende. Die Symptome der tie-fen Venenthrombose, aber vor allem Lun-genembolien sind auch noch ein bis zweiWochen nach Fernreisen beobachtet worden.Auch am Ziel-/Urlaubsort (Busfahrten usw.)ist immer ein fortbestehendes Thromboserisi-
ko zu beachten. Acetylsalicylsäure ist besten-falls Prophylaktikum der zweiten Wahl beiniedrigem Thromboserisiko.
Diese Empfehlungen beruhen auf Analogie-schlüssen vorwiegend aus der perioperativenThromboseprophylaxe. Entsprechende kon-trollierte Studien zur Fernreisethrombose lie-gen noch nicht vor.
Es wird damit gerechnet, dass ca. 20 % derFlugpassagiere im mittleren und 10 % im ho-hen Risikobereich liegen.
Arbeitsmedizinische Aspekte
Bei beruflich bedingten Reisen muss dieFernreisethrombose als Berufsunfall aner-kannt werden. Die Begutachtung eines resul-tierenden postthrombotischen Syndromsrichtet sich nach den bekannten Richtlinienund der individuellen Beeinträchtigung(Marshall 1987, Marshall und Breu 1999).Gegebenenfalls muss berücksichtigt werden,dass für weitere beruflich bedingte Fernreisenein (zu) hohes Risiko für eine erneuteThrombose besteht.
Ein Pilot unter Antikoagulation darf keinePassagiere fliegen.
Schlusswort
Wir sehen in einer angiologisch-phlebologi-schen Spezialpraxis mehrere Fälle einer Fern-reisethrombose pro Jahr. Dies ist also keinganz seltenes und ein potenziell hoch gefähr-liches Ereignis. Der entscheidende Schritt zurPrävention ist eine breit angelegte Aufklärungund die konsequente Beachtung einfacherVorsorgemaßnahmen. Personen mit indivi-duell erhöhtem Thromboserisiko sollten voreiner Fernreise immer ihren Arzt konsultie-ren, der gemäß den vorliegenden Konsensus-papieren (zum Beispiel Tabelle 5) eine mitun-ter schwierige individuelle Entscheidungtreffen muss.
Literatur beim Verfasser
Anschrift des Verfassers:Professor Dr. Markward Marshall,Internist und Arbeitsmediziner,Angiologie, Phlebologie,Tegernseer Straße 101,83700 Rottach-Weißach
Risikoklasse Betroffene Personen Verhaltensmaßnahmen, MedikationHilfsmittel
Niedriges Jüngere, klinisch gesund, keine Bewegungsübungen im KeineRisiko Medikamenteneinnahme Sitzen und Stehen, häufiges
[] Keine gesicherte Indikation, ggf. individuelle Indikationsstellung (cave Nebenwirkungsrisiko).* Die Einnahme kann bei subjektiv empfundenem Risiko unter Berücksichtigung des relativ
niedrigen Nebenwirkungsrisikos und des geringen Preises in Betracht gezogen werden.** Bislang keine erfolgs-basierten klinischen Studien (Analogieschluss).
