Weichteilsarkome
Dr. med. M. Augustin Klinikum Nürnberg Nord
Med. Klinik 5 –
Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie
Facharztkurs 17.01.2018 Nürnberg
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Heterogene Gruppe
> 50 histologische Tumorentitäten
Heterogenität innerhalb einer Sarkomentität
Gemeinsamkeiten
vor Resektion daran denken!
multidisziplinäre Planung
der Diagnostik und Therapie
Unterschiede
biologisches Verhalten
Ansprechen auf Radiatio und Systemtherapie
Prognose
relevant!
Schwarzt G ASCO 2014; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Datenbank
Weichteilsarkome
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Inzidenz 2-6 x 100 000/Jahr
Risikofaktoren
genetische Prädisposition
z. B. Li-Fraumeni Syndrom
Neurofibromatosis
sekundäre Tumore
postradiogen, z. B. Angiosarkom
nach MammaCa-Behandlung
Stadieneinteilung TNM
T1 Tumor < 5cm
T1a Oberflächlich = ohne Faszieninvasion!!!!
T1b Tiefer (unter der Faszie gelegener Tumor)
T2 Tumor > 5cm
T2a oberflächlich
T2b tief
N1 Regionale LK
Metastasen
Weichteilsarkome: Stadieneinteilung
AJCC TNM Grading
I T1-2 N0 M0 G1
IIA T1a,b N0 M0 G2-3
IIB T2a,b N0 M0 G2
III T2a,b N0 M0 G3
jedes T N1 M0 jedes G
IV jedes T jedes N M1 jedes G
selten, nur bei wenigen Entitäten!
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Weichteilsarkome
Algorithmus für das Vorgehen beim Verdacht auf Weichteilsarkom
Lokalisiertes Stadium
Metastasierte Erkrankung
Gastrointestinale Stromatumore (GIST) als Sonderform der Weichteilsarkome
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Algorithmus zur Behandlung von Weichteilsarkomen
Verdacht auf Weichteilsarkom
unklare epifasziale Weichteilraumforderung > 5 cm
subfasziale Lage
unabhängig von der Größe im Kopf – Hals Bereich
jede tiefer gelegene Weichteilraumforderung
Wann daran denken?
Exzision oder
Beobachtung
V. a. Weichteilsarkom
Lokale Ausbreitungsdiagnostik mittels MRT
(Ausnahme: retroperitoneale Raumforderung - CT)
Vorstellung im Tumorboard zur Biopsieplanung
Verdacht bestätigt
nein ja
Multidisziplinäre Therapieplanung nach Histologie
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Weichteilsarkome
Algorithmus für das Vorgehen beim Verdacht auf Weichteilsarkom
lokalisiertes Stadium
Metastasierte Erkrankung
Gastrointestinale Stromatumore (GIST) als Sonderform der Weichteilsarkome
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Grundprinzipien der Behandlung: lokalisiertes Stadium
Risikofaktoren für Lokalrezidiv u/o Systemerkrankung
Größe (> 5cm)
Lage
oberflächlich vs. tief
Extremitäten vs. Retroperitoneum
Nähe zu Gefäßstrukturen
Grading (G2/G3)
Lokalisierte Erkrankung
oberflächlich, < 5cm
neodjuvante RTx u/o
CTx o. ILP*
Resektion
tief < od. > 5cm
multidisziplinäres
Management
Resektion
adjuvante RTx u/o
CTx *ILP=isolierte Extremitätenperfusion
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Grundprinzipien der Behandlung: lokalisiertes Stadium
Stellenwert der adjuvanten Radiotherapie
Reduktion der Lokalrezidivrate
keine Verlängerung des Gesamtüberlebens
Dosis 66 Gy
Empfohlen bei
subfaszialen u/o tiefer gelegenen G2/G3 Tumoren
> 5cm
nach Revisions-OP einer R1 Situation
Herausforderung
limitierte Anwendung nach Resektion
retroperitonealer Weichteilsarkome
Spätfolgen Fibrose, Immobilität der Gelenke
Sekundärmalignome
Lokalisierte Erkrankung
oberflächlich, < 5cm
neodjuvante RTx u/o
CTx
Resektion
tief < od. > 5cm
multidisziplinäres
Management
Resektion
adjuvante RTx
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Grundprinzipien der Behandlung: lokalisiertes Stadium
Stellenwert der neoadjuvanten Radiotherapie
kein offizieller fester Standard in den aktuellen
Leitlinien, als Option aufgenommen
wird häufig favorisiert
Dosis 50 Gy
Ziele
Verringerung der Langzeittoxizität
Fibrose
Sekundärmalignome
bessere Abgrenzung der Tumorränder bzw. der
Pseudokapsel, ggf. geringere Lokalrezidivrate
adäquate Applikation bei retroperitonealen
Sarkomen
adjuvante RTx
CTx
Lokalisierte Erkrankung
oberflächlich, < 5cm
neodjuvante RTx
Resektion
tief < od. > 5cm
multidisziplinäres
Management
Resektion
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Grundprinzipien der Behandlung: lokalisiertes Stadium
O‘Sullivan et al. Lancet 2002
Lokalisiertes
Weichteilsarkom
der Extremitäten
Präopertive RTx
insgesamt 50 Gy
(25 x 2Gy)
Postoperative RTx
insgesamt 66 Gy
(33 x 2 Gy)
R
randomisierte, multizentrische Phase III Studie
n=190/266 geplant
vorzeitig unterbrochen wegen gehäuften
Wundkomplikationen im experimentellen Arm
Vorteile der neoadjuvanten Applikation
geringere Fibroserate
geringere Ödembildung langfristig
bessere Mobilität der Gelenke
Davis Al et al. Radioth. Oncology 2002
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Grundprinzipien der Behandlung: lokalisiertes Stadium
Adjuvante Chemotherapie
Stellenwert der adjuvanten Chemotherapie
keine generelle Empfehlung
Individualentscheid
Ziele
Verlängerung des progressionsfreien
Überlebens
Verlängerung des Gesamtüberlebens
Lokalisierte Erkrankung
oberflächlich, < 5cm
neodjuvante RTx u/o
CTX
Resektion
tief < od. > 5cm
multidisziplinäres
Management
Resektion
adjuvante CTx
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Grundprinzipien der Behandlung: lokalisiertes Stadium
Adjuvante Chemotherapie
Woll PJ et al. Lancet Oncology 2012
Phase III Studie randomisiert, multizentrisch
EORTC 62632
n=351
Kein Unterschied
Lokalrezidiv
im rezidivfreien Überleben
Auftreten von Metastasen
Gesamtüberleben
Lokalisiertes
Weichteilsarkom
G2/G3
Doxorubicin 75mg/m2
Ifosfamid 5g/m2
6 Kurse
keine adjuvante
Chemotherapie
Surg
ery
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Grundprinzipien der Behandlung: lokalisiertes Stadium
Adjuvante Chemotherapie
Woll PJ et al. Lancet Oncology 2012
Subgruppenanalyse
Tendenz für einen Vorteil der adjuvanten
Chemotherapie bei
größeren Tumoren
G3
Extremitätentumoren
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Grundprinzipien der Behandlung: lokalisiertes Stadium
Adjuvante Chemotherapie
Woll PJ et al. Lancet Oncology 2012
Metaanalyse Limitationen
Heterogenität der eingeschlossenen
Tumorentitäten
Einschluss von G1/G2 Tumoren
geringe Patientenzahlen
unterschiedliche Chemotherapieregime/dosis
Individialentscheid/Empfehlung bei
jüngeren Patienten
größeren Tumoren
G3
Extremitätensarkomen
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Grundprinzipien der Behandlung: lokalisiertes Stadium
Neoadjuvante/Perioperative Chemotherapie
keine generelle Empfehlung
Individualentscheid
wird favorisiert bei Indikation/Empfehlung zur
adjuvanten Chemotherapie
Ziele
Konversionsbehandlung bei lokal
fortgeschrittenem Tumor
Verlängerung des progressionsfreien Überlebens
Verlängerung des Gesamtüberlebens
Vorteile vs. adjuvante Chemotherapie
• Erzielen einer Tumorregression
• Ggf. Tumorverkleinerung, bessere Operabilität
• bessere Verträglichkeit
Lokalisierte Erkrankung
oberflächlich, < 5cm
neodjuvante/perioperative
CTx +/-
Hyperthermie
Resektion
tief < od. > 5cm
multidisziplinäres
Management
Resektion
adjuvante RTx
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Grundprinzipien der Behandlung: lokalisiertes Stadium
Neoadjuvante/Perioperative Chemotherapie + Hyperthermie
Phase III Studie randomisiert, multizentrisch
n=341
G2/G3 Weichteilsarkome der Extremitäten und retroperitoneal
Chemotherapie
Doxorubicin 50mg/m2
Ifosfamid 6g/m2
Etoposid2 x 150mg/m2
Issels et al. Lancet Oncology 2010
Chemotherapie mit
Tiefenhyperthemie
4 Kurse
RTx
Chemotherapie
4 Kurse
Re
se
ktio
n
Lokalisiertes
Weichteilsarkom
G2/G3
Chemotherapie
4 Kurse
Chemotherapie mit
Tiefenhyperthermie
4 Kurse
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Grundprinzipien der Behandlung: lokalisiertes Stadium
Neoadjuvante/Perioperative Chemotherapie + Hyperthermie
Verbesserung des
lokalen progressionsfreien Überlebens
krankheitsfreien Überlebens
Gesamtüberlebens, wenn die
Induktionsbehandlung komplett
durchgeführt wurde
Diskussionspunkte/Limitationen (Auswahl)
CTx-Regime kein aktueller Standard
kein Vergleichsarm ohne Chemotherapie
Ansprechsrate für die alleinige
Kombinationstherapie sehr gering!
28.8% vs 12.7%
Issels et al. Lancet Oncology 2012
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Grundprinzipien der Behandlung: lokalisiertes Stadium
Neoadjuvante/Perioperative Chemotherapie
Phase III Studie randomisiert, multizentrisch
n= 328
G2/G3 Weichteilsarkome der Extremitäten und Thoraxwand
Gronchi A. et al. Ann. Oncology 2016
Lokalisiertes
Weichteilsarkom
G2/G3
Extremitäten
Thoraxwand
2 Kurse
Chemotherapie
RTx
Keine
Chemotherapie
Resektion
Epirubicin 2 x
60mg/2
Ifosfamid 9g/m2
3 Kurse
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Grundprinzipien der Behandlung: lokalisiertes Stadium
Perioperative/ Neoadjuvante Chemotherapie
Gronchi A. et al. Ann. Oncology 2016, Gronchi A. et al ESMO 2016
Kein Unterschied
Lokalrezidiv
im rezidivfreien Überleben
bzgl. Auftreten von Metastasen
im Gesamtüberleben
! geringes Risiko für lokalen Progress
und ggf. Irresektabilität nach 3 Kursen
neoadjuvanter Chemotherapie
3% Progress
16 % partielle Remission (PR)
CAVE! PR ist nicht = Tumorregression
(= Anteil der noch aktiven Tumorzellen nach neoadjuvanter Behandlung)
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Grundprinzipien der Behandlung: metastasiertes Stadium
*Standard Doxorubicin 75mg/m2
Ifosfamid 6-9g/m2
Alternativ Gemcitabin 675mg/m2 Tag 1+8
Docetaxel 75mg/m2 Tag 8
Metastasierte Erkrankung
Oligometastasen
Resektion +/- Radiatio
Konversionsbehandlung
Kombinationschemotherapie*
symptomatisch
Palliative Chemotherapie*
Monotherapie +/- Antikörper
nicht sinnvoll resektabel
keine hohe Symptomlast
Doxorubicin+Olaratumab
Trabectedin (auch als
Erhaltungstherapie)
Pazopanib (nicht bei LPS) CAVE! unwirksam bei gleichzeitiger PPI-
Behandlung
Eribulin (bei Liposarkomen)
Trofosfamid
Gemcitabin
DTIC
Ziele
Prognose relevant ist
alleine der Progress
die Remissionstiefe (PR
vs. SD hat keine
relevante Auswirkung auf
das Gesamtüberleben
Santoro A. Ann Oncol 1999, Judson I. Lancet Oncol 2014;
Seddon B. et al. ASCO 2015 Abst. #10500; Grünwald V. et al ESMO 2015
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Grundprinzipien der Behandlung: metastasiertes Stadium
Metastasierte Erkrankung
Entitätenorientierte Behandlung (Auswahl)
Dermatofibrosarkoma protuberans Imatinib, weitere TKIs
Alveolarzellsarkom Crizotinib, Tivantinib, Cabozantinib, Cediranib
inflammatorischer myofibroblastisher Crizotinib
Tumor
Klarzellsarkom Tivantinib, Cabozantinib
Liposarkom (WD) CDK 4 Inhibitor, MDM2 Antagonisten (Studien)
Solitärer Fibröser Tumor Sunitinib, Sorafenib, Bevacizumab, Thalidomid
Angiosarkom Paclitaxel, lip. Doxorubicin, Gemzitabin, Sorafenib
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Grundprinzipien der Behandlung: metastasiertes Stadium
Metastasierte Erkrankung
chemotherapierefraktäre Sarkome (Auswahl)
gastroentestinale Stromatumore GIST
gut differenzierte Liposarkome
Alveolarzellsarkom
Klarzellsarkom
Inflammatorischer, myeloepithelialer Tumor
Einfluss des Next Generation Sequencing auf die diagnstischen und therapuetischen
Optionen bei Weichteil- und Knochensarkomen
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Gounder M. et al ASCO 2017 Abst# 11001
Fragestellung
1. Kann NGC die Diagnostik
verbessern?
2. Kann NGS therapeutische Ziele
identifizieren?
Patienten (n= 5 749)
1. weltweit
2. MSKCC
Auswirkung auf den klinischen Verlauf
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Gounder M. et al ASCO 2017 Abst# 11001; Chakravarty DrJCO 2017
Mutationslast
Mutationslast unabhängig vom Sarkomsubtyp
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Fall 1
38J Patientin
03/13 Multifokales papilläres Schilddrüsencarcinom beidseits, Stadium pT1b, pN0 (0/1), M0, L0, V0,
lokal R0, UICC I
05/13 Ablative Radiojodtherapie
Seitdem in kompletter Remission
11/14 Hysterektomie mit Salpingektomie beidseits wegen Uterus myomatosus
Histologie (KNN): Uterus myomatosus. Kein Anhalt für Malignität
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Fall 1
12/15 Progredienter Husten ohne Auswurf
01/16 Histologie (Pathol. Institut, KNN)
spindel- und pleomorphzelliger maligner
Tumor
am ehesten Leiomyosarkom G3
CT Thorax/Abdomen
multiple intrapulmonale Rundherde bis 9cm
Kontakt zur Pleura
primär irresektabel
solitäre ossäre Metastase Os ischii
kein Anhalt für ggf. Lokalrezidiv
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Fall 1
01-03/16 3 x Gemcitabin/Docetaxel
03/16 Remissionskontrolle
gute partielle Remission
03-05/16 3 x Gemcitabin/Docetaxel
06/16 Remissionskontrolle
weitere Remission
keine neuen Manifestationen
06/16 TB-Empfehlung
Resektion der pulmonalen Filiae
Bestrahlung der solitären, ossären
Metastase
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Fall 1
07-08/16 Urlaub in der Türkei
08/16 Remissionskontrolle
Progress der pulmonalen Filiae
noch resektabel
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Fall 1
09/16 VATS rechts
8,2 cm große Metastase des bekannten Sarkoms
atypisches lymphozytäres Infiltrat in einem
Lymphknoten, dringend verdächtig auf ein
klassisches Hodgkin Lymphom vom nodulär
sklerosierenden Subtyp
11/16 VATS links/Keilresektion der Segmente 8, 9, 10
pulmonale Metastasen des bekannten Sarkoms, G3
Remissionskontrolle postoperativ
pulmonal keine Herde
11-12/16 Bestrahlung der singulären ossären Metastase
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Fall 1
12/16 Ruhedyspnoe, AZ-Verschlechterung (ECOG 4)
Palpitationen
CT Thorax/Abdomen
große Raumforderung mediastinal
11,6 x 11,9 x 13,9 cm
Mediastinalverlagerung nach rechts
Kompression der Gefäßstrukturen, v.a. der
Pulmonalvenen und des linken Vorhofs
Zwei weitere Herde subpleural rechts bzw.
am Lappenspalt
größenprogredienter Herdbefund re.-apikal
12 x 16 mm
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Fall 1
01/17 Plan
Konversionschemotherapie mit
Doxorubicin und Ifosfamid
bei Ansprechen bzw. partieller
Remission Deeskalation auf
Doxorubicin/Olaratumab
01-02/17 2 x Doxorubicin/Ifosfamid
partielle Remission
02-03/17 2 x Doxo/Ifosfamid
weitere Remission
Persistenz der Irresektabilität wegen
V.a. Myokardinfiltration
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Fall 1
04/17 Umstellung auf Doxorubicin/Olaratumab
geplant
Antragstellung bei der Krankenkasse durch den
niedergelassenen Onkologen
abgelehnt
Begründung: Doxorubicin-Vorbehandlung
„Lartruvo ist in Kombination mit Doxorubicin
zur Behandlung erwachsener Patienten mit
fortgeschrittenem Weichgewebesarkom
indiziert, wenn ….. sie zuvor nicht mit
Doxorubicin behandelt wurden“
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Fall 1
04-06/17 3 x Doxorubicin-Monotherapie
06/17 Remissionskontrolle
anhaltende Remission
06-11/17 5 x Trabectedin
06/17 Antragstellung an der Krankenkasse
für Trabectedin-Erhaltungstherapie
genehmigt
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Fall 1
11/17 CT Thorax/Abdomen
neu aufgetretene, solitäre Raumforderung re.
supradiaphragmal ca. 5 cm
1 weiterer, kleiner, neuer pulmonaler Herd
anhaltende Remission der perikardialen
Manifestation
11/17 – 01/18
Einschluss ins MASTER-Programm
molekulare Sequenzierung des Tumors
Radiatio der supradiaphragmalen Raumforderung
Fortsetzung der Trabectedin-Erhaltungstherapie
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Weichteilsarkome
Algorithmus für das Vorgehen beim Verdacht auf Weichteilsarkom
lokalisiertes Stadium
Metastasierte Erkrankung
Gastrointestinale Stromatumore (GIST) als Sonderform der Weichteilsarkome
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Raut CP et al ASCO 2017 Abst# 11009
Joensuu 2008, Joensuu et al Lancet Oncol 2012
Gastrointestinale Stromatumore
Leiomyome
Leiomyosarkome
Leiomyoblastome
im GIT
1983
M.T. Mazur und B.H. Clark
Erstbeschreibung
GIST
1998
Hirota S. et al.
Entdeckung der Pathogenese
eigenständige Entität
KIT
SCF keine Merkmale der
glatten Muskulatur
S 100 positiv
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Joensuu et al Lancet Oncol 2012 und Lancet 2013
Gastrointestinale Stromatumore
Ätiologie
Meist sporadische Mutation der KIT oder
PDGFRA Tyrosinkinase
Pathophysiologie
Ligand unabhängige
Autophosphorylierung der Tyrosinkinase
Zellwachstum und Zellproliferation
Ursprungszelle
Vorläufer der interstitiellen Zellen von
Cajal der Darmwand
Art der Mutation ist prognostisch relevant
Exon 13
Exon 17
Exon 11
Exon 9
ATP-
Bindungsdomäne
Juxtamembrandomäne Exon 12
Exon 14
Exon 18
Zellmembran
Ligand-bindende Domäne
Dimerisation steuernde
Domäne
Aktivierungsloop
PDGFRA KIT
PDGFRA und KIT Mutationen schließen
sich gegenseitig aus
Häufigste PDGFRA
Mutation im metast. Stadium
PDGFRA-D842V
Imatinib resistent!
ca. 20% der
MagenGIST
häufigste GIST
Primärmutationen
2. häufigste GIST
Primärmutationen
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Joensuu et al Lancet Oncol 2012 und Lancet 2013
Gastrointestinale Stromatumore
Non KIT, non PDGFRA GIST
Cave! Der Begriff des „wild typ“ ist obsolet
Succinyldehydrogenase (SDH) Mangel
NF 1 Genmutation bei Neurofibromatose Type
1 und in pädiatrischen GIST
RAS-Mutationen
BRAF – Mutation
BRAF - 6-10 % V600E
Vorkommen in Kombination mit
KIT/PDGFRA – Mutationen möglich
Assoziierte Syndrome (sehr selten)
Carney Triade
GIST, Paraganglion, pulmonale Chondrome
Alter meistens <35J
Geschlechtsprädilektion w >> m,
SDH Expressionsverlust
häufig Metastasen bereits bei Diagnosestellung
Carney – Stratakis – Syndrom
GIST und Paragangliome
Patientenalter < 25J
keine Geschlechtsprädilektion
Keimbahnmutationen der
Succhinyldehydrogenase B/C Kette
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Grundprinzipien der Behandlung von GIST: lokalisiertes Stadium
lokalisierte Erkrankung
primär resektabel
ggf. neoadjuvante
Behandlung
Imatinib
ggf. Radiatio (2. Option!)
En-block
Resektion
bei Risikofaktoren
adjuvante Behandlung
prognoserelevant!
nur bei Imatinibsensitiven
KIT Mutationen!
nicht bei PDGFRA Mutation!
Ca. 20% der MagenGIST
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Joensuu 2008, Joensuu et al Lancet Oncol 2012
Risikostratifikation
Tumorgröße
Mitosenindex
Lokalisation
Gastrointestinale Stromatumore: Risikoeinschätzung
Risiko *Tumor-größe
(cm)Mitosen Lokalisation
Anteil der
operablen
GIST (%)
10 Jahres
RFÜ (%)
sehr niedrig < 2 ≤ 5 jede 11.9 94.9
niedrig 2.1 - 5.0 ≤ 5 jede 28.7 89.7
Intermediär ≤ 5 6 - 10 Magen 13.5 86.9
Intermediär 5.1 - 10.0 ≤ 5 Magen 13.5 86.9
hoch ≥ 10.0 jeder jede 45.8 36.2
hoch jede > 10 jede 45.8 36.2
hoch > 5.0 > 5 jede 45.8 36.2
hoch ≤ 5.0 > 5 Nicht Magen 45.8 36.2
hoch 5.1 - 10.0 ≤ 5 Nicht Magen 45.8 36.2
Modifizierte NIH (National Institute of Health) Kriterien
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Joensuu et al Lancet Oncol 2012
Risikostratifikation
Tumorgröße
Mitosenindex
Lokalisation
Gastrointestinale Stromatumore: Risikoeinschätzung
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Raut CP et al ASCO 2017 Abst# 11009
Joensuu et al Lancet Oncol 2012; Joensuu et al. JAMA 2013
Aktuelle Empfehlung: adjuvante Behandlung mit Imatinib bei Patienten mit GIST
Studien Arme RFS OS Imatinib
failure
free
survival
ACOSOG
Z9001
1J vs 0 besser gleich -
EORTC
62024
2J vs 0 besser gleich gleich
SSG
XVIII/AIO
3J vs 1J besser besser -
Rezidivfreies Überleben Gesamtüberleben
Aktuelle Empfehlung
Imatinib 400mg über 3 Jahre (Exon 9 800mg/d)
indiziert beim Hochrisiko-GIST
bei intermediärem Risiko individuelle
Entscheidung
Mutationsanalyse essentiell !
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Grundprinzipien der Behandlung von GIST: metastasiertes Stadium
metastasierte Erkrankung
Biopsie zur Histologie und
Mutationsnalyse
Systemtherapie
meist Imatinib
CAVE! Remissionskontrolle nach
RECIST und CHOI Kriterien
Resektion erwägen
Optionen bei Progress
Erhöhung der Imatinibdosis (ca. 30% erneutes Ansprechen)
Umstellung auf weitere TKIs (Sunutinib, Regorafenib)
Imatinib-Rechallenge
Klinische Studien
bei Regredienz
o. diskordantem
Ansprechen
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Systemtherapie des metastasierten GIST
Sunitinib Regorafenib Ponatinib
Substanzen
in
Entwicklung Imatinib
2018 2008 2009 2013
Phase II Daten
keine Zulassung
2007
2. Linie 1. Therapielinie 3. Linie In Entwicklung
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
TKI Aktivität in GIST: mutationsabhängig
Heinrich M. et al. ASCO 2013 Abst. #10509
Heinrich M. et al. ASCO 2017 Abst# 11011
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
Remissionsgrad aller PDGFRα D842V mutierten GIST
Remissionsgrad GIST mit verschiedenen KIT Mutationen
Heinrich M. et al. ASCO 2017 Abst # 11011
BLU 285 Phase I Studie: Aktivität in GIST
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie
BLU 285 Phase I Studie
Heinrich M. et al. ASCO 2017 Abst # 11011
Zusammenfassung
BLU 285
ist eine vielversprechende Substanz für die Behandlung bislang refraktärer GIST
Mutationen
weist gute Aktivität in GIST mit PDGFRα D842V Mutation auf
BLU-285 –Studie ist auch in Deutschland offen!