M. Lehnhardt1 · T. Schmitt2 · M. Bischof3 · A. Daigeler1 · G. Egerer2
1 Klinik für Hand-, Plastische- und Rekonstruktive Chirurgie, Schwerbrandverletztenzentrum, Klinik für Plastische Chirurgie der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, BG-Unfallklinik Ludwigshafen
2 Medizinische Klinik V, Abteilung für Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie, Universitätsklinikum Heidelberg3 Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie, Universitätsklinikum Heidelberg
WeichteilsarkomeAktueller Stand der neoadjuvanten Therapie
Weichteilsarkome sind eine heterogene Gruppe bösartiger Tumoren, die insgesamt nur 1% aller malignen Er-krankungen ausmachen [27]. Klassischerweise finden sich ca. 60% der Weichteilsarkome an den Extremitäten mit Prädilektion der unteren Extremität [41]. Die Therapie sollte interdisziplinär erfolgen, wobei die Vorstellung in einem Zentrum mit auf die Therapie von Weichteilsarkomen spezialisierten Chirurgen, Orthopäden, Strah-lentherapeuten, Onkologen und Pathologen dringend empfohlen wird.
Dieser Beitrag wurde erstmals publiziert in Der Chirurg 11/2011
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Seite 6Zum Thema: Durchbruch bei der Behandlung des Ewing-Sarkoms
Seite 8Lesetipp: Diagnostik der Sarkome immer noch eine Herausforderung
Grundstein eines kurativen Therapiean-satzes stellt die chirurgische Resektion aller Tumormanifestationen dar. Bedau-erlicherweise entwickeln dennoch bis zu ca. 60% aller Patienten Fernmetasta-sen [41]. Die Prognose für Patienten im metastasierten Erkrankungsstadium ist schlecht mit einem medianen Überleben von nur ca. 8 bis 13 Monaten nach Beginn der palliativen Erstlinienchemotherapie [4]. Eine Resektion solitärer Metastasen in kurativer Intention muss daher im-mer erwogen werden [2]. Zur Verbesse-rung der lokalen- und systemischen Er-krankungskontrolle werden Strahlenthe-rapie sowie neo- als auch adjuvante Che-
rimentell eingesetzt. Der Nutzen wird jedoch kontrovers diskutiert und solche Therapiestrategien sollten nur innerhalb klinischer Studienprotokolle erfolgen [8, 49]. Durch die Identifizierung von Schlüsselmolekülen, die für Tumorent-stehung und Metastasierung bei Weich-teilsarkomen eine wichtige Rolle spielen, ist davon auszugehen, dass in den kom-menden Jahren der Einsatz tumorspezi-fischer Therapiestrategien möglich sein wird. Beispielhaft seien hier Pazopanib als Antiangiogeneseinhibitor und Rida-forolimus als mTOR-Inhibitor genannt.
Evaluation des Therapieansprechens bei Weichteilsarkomen
Insgesamt gelten Weichteilsarkome als wenig strahlen- und chemotherapie-sensible Tumoren. Der Bewertung des bildmorphologischen Therapieanspre-chens in der neoadjuvanten Therapie kommt daher eine besondere Bedeutung zu, da es gilt, möglichst früh Patienten, die einen Benefit erfahren von solchen, denen durch die Therapie Schaden zuge-fügt wird, zu unterscheiden. Klassischer-weise wird das Therapieansprechen an-hand der RECIST-Kriterien bestimmt. Es gibt jedoch eine anhaltende Debatte darüber, ob diese optimal die spezifische Sarkombiologie widerspiegeln [45]. Un-terstützt wird die Kontroverse durch den mittlerweile etablierten Einsatz der funk-tionellen Bildgebung in Form von Posit-ronenemissionstomographie (PET) und Magnetresonanztomographie (MRT) bei den gastrointestinalen Stromatumoren (GIST). Auch ist in klinischen Phase-II-Studien in der Sarkomtherapie der Ein-satz des progressionsfreien Überlebens (PFS) als primärer Endpunkt anstatt des Ansprechens nach RECIST weit verbrei-tet [48].
» Die funktionelle Bildgebung gewinnt bei der Therapie- bewertung an Bedeutung «
Durchbruch bei Behandlung des Ewing-Sarkoms
Knochen- und Weichteil-sarkome repräsentieren etwa 11% der bösarti-gen Tumore im Kindes- und Jugendalter. Bei Kin-dern und Jugendlichen stoßen die Ärzte bislang an therapeutische Gren-zen: Aufgrund der star-ken Nebenwirkungen, die akut und langfristig auf-treten, können Dosis und Länge der Chemotherapie nicht weiter gesteigert
werden. Münchner Forschern ist es nun gelungen, T-Zellen gegen Ewing-Sarkome – der zweithäufigsten Art von Knochenkrebs – herzustellen und zu vermehren. Damit können Sie das körpereigene Immunsystem von Tumorpatienten erheblich unterstützen, das selbst oft nicht in der Lage ist, Tumorzellen zu erkennen und zu bekämpfen. Im nächsten Schritt wird die Qualität dieser T-Zellen bei der Bekämpfung des Tumorwachstums über-prüft. In klinischen Studien soll anschließend untersucht werden, ob sich der Einsatz von T-Zellen positiv auf den Therapieerfolg auswirkt und wie die bisher hochdosierte Che-motherapie mit nachfolgender Stammzelltransplantation abgemildert werden kann.In einem zweiten Forschungsansatz innerhalb des Projekts konnten die Wissenschaftler einen spezifischen Rezeptor identifizieren, der nur auf Ewing-Tumoren vorkommt und nach bisherigem Kenntnisstand wesentlich für die Invasivität und das Metastasierungs-verhalten dieser Tumoren ist. Bei gesunden Menschen ist der Rezeptor nur in wenigen Geweben schwach zu beobachten. Ein neuer Therapieansatz wäre, z. B. Antikörper zu entwickeln, die an den Rezeptor „andocken“ und das Wachstum des Tumors hemmen.
Literatur: Thiel U et al (2011). Specific Recognition and Inhibition of Ewing Tumour Growth by Antigen-specific Allo-restricted Cytotoxic T Cells. Brit J Cancer 104: 948–956Grünewald TG et al (2011) STEAP1 is associated with the invasive and oxidative stress phenotype of Ewing tumors. Mol Cancer Res 10: 52–65
Quelle: Technische Universität München (TUM), www.tum.de
motherapiekonzepte verfolgt. Durch den Einsatz einer adjuvanten Nachbestrah-lung können mittlerweile exzellente loka-le Tumorkontrollraten erzielt werden [53]. Allerdings ist hierfür der Einsatz hoher Strahlendosen von ca. 50–60 Gy notwen-dig. Von chemotherapeutischer Seite gel-ten Doxorubicin/Adriamycin und Ifos-famid als wirksamste Substanzen in der Monotherapie mit Ansprechraten von ca. 20–30% gemäß Response Evalution Cri-teria for Solid Tumors (RECIST) [53].
Therapieansätze mit Kombinations-schemata und dosisintensivierter Che-motherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation wurden expe-
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In Studien wurde die Anwendung der Fluorine-18-f luorodeoxyglucose-PET (FDG-PET) untersucht. Zum einen konnte eine Korrelation zwischen dem „standardized uptake value“ (SUV) und dem histolopathologischen Grading, der Zellularität, der mitotischen Aktivität so-wie der p53-Überexpression nachgewie-sen werden [16]. Zum anderen wurden Zusammenhänge zwischen der Abnah-me der metabolischen Aktivität und dem histopathologischen Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie gefunden [1, 10]. Aufgrund der geringen Verfüg-barkeit, hohen Kosten und aufwendigen Untersuchungstechnik der FDG-PET wurde versucht, ähnliche Informationen auch im Rahmen der MRT zu gewinnen. Hierzu werden v. a. spezielle diffusions-gewichtete Sequenzen (DWI-MRT) ein-gesetzt, welche im Besonderen die Tu-mordurchblutung darstellen. Auch hier-durch konnte ein Therapieansprechen besser als durch die konventionelle Bild-gebung nachgewiesen werden [11].
Trotz des experimentellen Status der funktionellen Bildgebung, ist zu erwar-ten, dass diese in der Zukunft insbeson-dere bei der Bewertung neoadjuvanter Therapiestrategien an Bedeutung gewin-nen wird, da sie neben der zusätzlichen Information über Tumorcharakteristi-ka auch früh Hinweise auf ein Therapie-ansprechen bzw. -versagen geben kann.
Neoadjuvante Chemotherapie
Die neoadjuvante Chemotherapie hat die präoperative Zytoreduktion, Elimi-nierung von Mikrometastasen und Ein-schätzung der Chemosensitivität des Tu-mors zum Ziel. Der Stellenwert ist den-noch umstritten. Bedauerlicherweise gibt es nur eine publizierte Studie zum aktu-ellen Zeitpunkt, die sich der Fragestel-lung der neoadjuvanten Chemotherapie in randomisierter Weise widmet [17]. Die 5-Jahres-Raten für Gesamt- und krank-heitsspezifisches Überleben im Chemo-therapiearm (Doxorubicin und Ifosfa-mid) wurden mit 65% und 56% ange-ben. Es zeigte sich kein statistisch sig-
nifikanter Unterschied zum Nicht-Che-motherapiearm (64% und 52%). Nach einer Nachbeobachtungszeit von 7 Jah-ren schlossen die Autoren daher, dass ein wesentlicher Vorteil für das Gesamtüber-leben im Chemotherapiearm unwahr-scheinlich ist. Im Gegensatz hierzu be-richteten Grobmyer et al. in einer retro-spektiven Analyse über ein verbessertes krankheitsspezifisches Überleben nach 3 Jahren von 83% vs. 62% in Patienten mit Tumoren >10 cm, die eine Doxorubicin- und Ifosfamid-haltige neoadjuvante The-rapie erhalten hatten.
In Untersuchungen in der metasta-sierten Erkrankungssituation zeigte sich eine besondere Sensibilität der histologi-schen Subgruppe der myxoiden Liposar-kome auf Trabectedin [19]. Gronchi et al. berichten aktuell in einer Phase-II-Studie über die Durchführbarkeit einer neoad-juvanten Behandlung mit Trabectedin in kurativer Indikation [18]. Ein Anspre-chen von 24% nach RECIST-Kriterien und eine pathologische Rate kompletter Remissionen (CR) von 13% (3/23) konn-te erreicht werden. Insgesamt erscheinen die Ansprechraten geringer als in den Vorstudien. Die Autoren führen dies je-doch auf die unterschiedlich lange Dauer der Behandlung mit Trabectedin zurück (maximal 6 Zyklen in der neoadjuvanten Situation vs. mediane Anzahl von 10 Zy-klen in der Studie von Grosso et al. [19]).
» Die Rolle der neoadjuvanten Chemotherapie bleibt somit zu-sammenfassend weiterhin un-klar «
Die adjuvante Chemotherapie, die sich einzig vom Zeitpunkt, nicht jedoch von den eingesetzten Substanzkombinatio-nen unterscheidet, sieht sich einer ähn-lichen Kontroverse gegenüber. In einer gro ßen Metaanalyse mit insgesamt 1953 Patienten konnten Pervaiz et al. einen Vorteil im Gesamtüberleben durch die adjuvante Chemotherapie nachwei-sen [40]. Zudem ergab eine kürzlich pub-lizierte multivariate Analyse der franzö-sischen Sarkomdatenbank Hinweise auf
ein verlängertes Überleben bei Patienten mit Tumorgrad 3 (Fédération Nationa-le des Centres de Lutte Contre le Cancer, FNCLCC) [26]. Diesen Ergebnissen steht die Analyse der gepoolten Daten zweier großer EORTC-Studien gegenüber, wel-che keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben zeigte [31].
Sie kann jedoch zumindest für Hoch-risikopatienten mit großen, tief bzw. ex-trakompartimentell gelegenen Tumo-ren und einem Grad ≥ 2 (FNCLCC) auf individueller Basis diskutiert werden. Für Patienten mit myxoiden Liposarko-men kann bei inoperablen Tumoren zum „downstaging“ der Einsatz von Trabec-tedin erwogen werden. Angeraten ist je-doch, wenn immer möglich, der Ein-schluss in eine Therapiestudie.
Neoadjuvante Strahlentherapie
Durch eine hochdosierte Strahlenthera-pie wird bei Extremitätensarkomen die lokale Tumorkontrolle entscheidend ver-bessert. Zusätzlich wurde für die High-grade-Befunde ein verbessertes Gesamt-überleben gezeigt [28].
Bei der Bestrahlungsplanung ist da-rauf zu achten, dass die Tumorregion einschließlich der Narbe mit ausrei-chend großen Sicherheitsabständen ein-gefasst wird. Das neoadjuvante Konzept bietet den Vorteil, dass sich der Tumor (mit der begrenzten Biopsienarbe) in den Planungsuntersuchungen eindeu-tig darstellt. Im Vergleich zur postope-rativen Behandlung können dadurch ge-rade bei den oft sehr ausgedehnten Be-funden kleinere Bestrahlungsvolumina realisiert werden. Durch die intraopera-tive Strahlentherapie (IORT) besteht die Möglichkeit, bei maximaler Schonung der angrenzenden Gewebestrukturen, die präoperativ limitierte Strahlendosis weiter zu erhöhen. Neben einer Verklei-nerung des Tumors vor der Operation kann durch die neoadjuvante Behand-lung eine Devitalisierung der Tumorzel-len und eine Verringerung der eventuel-len intraoperativen Aussaat erreicht wer-den.
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In einer prospektiv randomisierten Serie untersuchten O’Sullivan et al. den Effekt von präoperativer vs. postopera-tiver Strahlentherapie auf die Wund-heilung [39]. Hier zeigte sich eine erhöh-te Komplikationsrate im neoadjuvan-ten Arm, insbesondere bei Sarkomen der unteren Extremität und großen Be-funden. Die Rate an Lokalrezidiven und das progressionsfreie Überleben unter-schieden sich nicht. Das Gesamtüberle-ben war für die neoadjuvant behandelten Patienten leicht verbessert. Im Gegensatz zu den neoadjuvant behandelten Patien-ten war bei den postoperativ behandelten Patienten im Langzeitverlauf die Rate an Fibrosen mit Einschränkung der Beweg-lichkeit erhöht [8]. Der Effekt der neo-
Therapieansätzen neben der onkologi-schen Sicherheit auch der Extremitäten-erhalt als wesentliches Therapieziel im Zentrum der Bemühungen; auch weil moderne rekon struktive Maßnahmen die Funktion der betroffenen Extremi-tät zumindest teilweise wieder herstel-len und so die Lebensqualität verbessern können [47].
» Der Extremitätenerhalt ist ein wesentliches Therapieziel «
Ein suffizienter Sicherheitsabstand, der je nach Literaturangabe bis 5 cm betragen sollte, kann an den Extremitäten meist kaum eingehalten werden. Insbesondere dort wo Tumoren eng benachbart zu funktionellen Strukturen lokalisiert sind, deren Resektion eine starke funktionelle Einbuße bedeutete, müsste unter onko-logischen Gesichtspunkten zur Ampu-tation geraten werden. Ob diese Sicher-heitsabstände von mehreren Zentime-tern notwendig sind oder lediglich die komplette Tumorresektion (R0-Resekt-ion) ausreichend ist, wird derzeit in ver-schiedenen Studien untersucht.
Da an den Extremitäten aber selbst knappe Sicherheitsabstände nicht ohne ausgedehnte Funktionsschädigung ein-zuhalten sind, bedeutet die isolierte Ex-tremitätenperfusion („isolated limb per-fusion“, ILP) eine sinnvolle Ergänzung zum chirurgischen Vorgehen [15, 36, 38]. Diese Therapiemethode wurde zum ers-ten Mal 1958 von Creech et al. zur The-rapie von In-Transit-Metastasen beim malignen Melanom beschrieben [7] und findet seit 1975 auch in Deutschland An-wendung. Initial wurde lediglich das Chemotherapeutikum Melphalan als Monosubstanz eingesetzt, das sich aller-dings bei Weichgewebssarkomen als we-nig wirksam erwies [24, 29]. Nachdem TNF-α eingeführt wurde [35] änderte sich dies und es wurden Ansprechraten von bis 90% erreicht [13, 14, 23, 33, 38].
TNF-Wirkung Das Zytokin TNF-α ist hochtoxisch und kann im Rahmen der ILP in bis 10fach höher dosiert verabreicht werden als bei
Diagnostik der Sarkome immer noch eine Herausforderung
Sarkome bilden eine sehr heterogene Gruppe seltener Tumoren mit sehr unterschiedli-chem Malignitätspotenzial. Ihre Diagnostik – nicht nur histopathologisch, sondern auch klinisch und radiologisch – stellt bis heute eine große Herausforderung dar. Dabei haben sich viele der pathogenen Mechanismen, die Proliferation, Wachstum und Anti-Apopto-
se in spezifischer Weise deregulieren, als generell gültige on-kogene Prinzipien erwiesen.Die Ausgabe 1/2011 von Der Pathologe beschäftigt sich des-halb u.a. mit der Klassifikation der Sarkome, der molekularen Pathogenese sowie wesentlichen Differenzialdiagnosen und Problemen in der Alltagsdiagnostik. Das Heft mit dem Leitthe-ma „Sarkome“ soll dazu anregen sich mit der spannenden und häufig für andere Entitäten paradigmatischen Pathologie in-tensiver auseinanderzusetzen und behandelt unter anderem folgende Themen:
5 Histologische Klassifikation von Weichgewebstumoren und Stadieneinteilung gemäß TNM-System
5 Zytologische Sarkomdiagnostik5 Molekulare Methoden in der Sarkomdiagnostik5 Sarkome: Gensignaturen5 Resektionsgrenzen bei Weichgewebssarkomen der Extremitäten5 Systemische Therapie von Weichgewebssarkomen
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adjuvanten Bestrahlung auf die Tumor-vitalität wurde in der Studie von Canter et al. untersucht [5]. Hier zeigte sich ein Nekrosegrad von durchschnittlich 30% (5–100%) bei einer lokalen Tumorkont-rolle von 100%.
Hyperthermie und Extremitätenperfusion
Etwa 60% der Weichgewebssarkome tre-ten an den Extremitäten auf [6]. Da Stu-dien belegen konnten, dass Amputatio-nen im Vergleich zu Tumorresektionen mit Sicherheitsabstand keinen Über-lebensvorteil bringen [42, 43, 52], steht mittlerweile im Gegensatz zu früheren
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der systemischen Gabe toleriert wür-de [32]. Neben dem direkten antipro-liferativen Effekt liegt seine Wirkung in der Apoptose-induktion von Gefäß-endothelzellen über eine αVβ3-Integrin- Hemmung, die wegen der erhöhten An-giogenese im Tumorgewebe tumorspezi-fisch ist [44]. Zusätzlich wurde beobach-tet, dass durch TNF die Konzentration von Melphalan im Tumorgewebe gestei-gert wurde [9].
MethodeJe nach Tumorlokalisation erfolgt die Freilegung und Kanülierung der Leisten-, Axilla- bzw. Brachial-, oder Kubitalgefä-ße und die Herstellung eines extrakor-poralen Kreislaufs durch eine Herz-Lun-gen-Maschine. Die Leckage-Kontrolle er-folgt mit radioaktiv markierten Erythro-zyten oder Albumin. Durch die Anlage eines Tourniquets proximal der Kanülie-rungsstelle wird im Sinne einer Blutsper-re ein Übertritt der Wirksubstanzen in den systemischen Kreislauf verhindert. Im Anschluss daran wird die Extremität auf die gewünschte Zieltemperatur von 38–40°C erwärmt. Man spricht dann von „milder Hyperthermie“, wodurch die Ef-fektivität der Substanzen verstärkt wird [22]. Dann erst erfolgt die Perfusion mit
TNF-α und Melphalan über den arteriel-len Zugang.
Die Melphalan-Dosis wird nach der Liter-Volumen-Methode von Wieber-dink et al. berechnet [51]. Die Maximal-dosis beträgt 150 mg (13 mg/l perfun-diertes Volumen der oberen Extremi-tät, 10 mg/l perfundiertes Volumen der unteren Extremität). Sie liegt ca. 20fach höher als die systemisch tolerierte Do-sis. Die bei der ILP unabhängig vom Ge-wicht oder Volumen der Extremität ein-gesetzte Dosis von 1–4 mg TNF-α liegt um den Faktor 10 über der systemisch maximal tolerierten Dosis (MTD) von 0,350 mg/m2 Körperoberfläche [5], wobei ein Dosiserhöhung über 1 mg keine wei-tere Wirksamkeitssteigerung zu bedin-gen scheint [3]. Die Perfusionsdauer liegt ca. bei 1,5 h, woran sich eine Spülphase z. B. mit NACL 0,9% anschließt. Postope-rativ erfolgt wegen möglicher systemi-scher Komplikationen die Überwachung auf einer Intensivstation und die forcierte Diurese zur Schock- und Nierenschädi-gungsprophylaxe [46].
KomplikationenNach der isolierten Extremitätenperfu-sion kann es zu lokalen sowie systemi-schen Nebenwirkungen kommen. Wie-berdink et al. haben die lokalen Neben-wirkungen in Grad 1 bis 5 eingeteilt ([50], . Tab. 1).
Systemische Nebenwirkungen wie Nieren-, Leberversagen, paralytischer Ileus, kardiale oder pulmonale Kom-plikationen sind selten und kommen in ca. 3% der Fälle vor. Sie korrelieren mit der Leckage an Melphalan und TNF in den systemischen Kreislauf [46]. Chir-urgische Komplikationen wie Wund-heilungsstörungen, Lymphfisteln oder Thrombosen sind häufiger aber in der Regel gut beherrschbar. Die therapieas-soziierte Mortalität beträgt ca. 0,5% [21, 25]. Bezüglich der Funktion der perfun-dierten Extremität im Langzeitverlauf liegen nur wenig detaillierte Daten vor. Die meisten großen Serien beschränken sich auf den Hinweis, dass meist keine Funktionseinschränkungen durch die ILP resultieren. Eine Abgrenzung zwi-schen dem Schaden durch die ILP oder
dem durch die Tumorresektion gesetzten Schaden bliebe ohnehin schwierig.
Klinische ErgebnisseNach dem Abklingen der Lokalreaktion kann 4 bis 8 Wochen später nach einem Restaging mittels MRT die Tumorresek-tion und falls nötig eine plastische Re-konstruktion erfolgen.
Hohe Ansprechraten (60–90%), die einen Extremitätenerhalt in bis zu 90% der Fälle und eine komplette Remis-sionen in bis zu 50% der Fälle beinhal-ten, sprechen bei vertretbaren Risiken für diese Methode [12, 13, 20, 23, 33, 38]. Damit hat sich zumindest für den Ext-remitätenerhalt eine Überlegenheit der Methode gegenüber der systemischen Chemotherapie mit Extremitätenerhal-traten von maximal 13% gezeigt [17, 37]. Bisher ist es nicht gelungen, sichere pro-gnostische Faktoren für ein Ansprechen zu identifizieren, wobei Stewart-Treves-Lymphangiosarkome und Kaposi-Sarko-me besonders gut anzusprechen scheinen [30, 34]. Die hohe Vaskularisierung und meist geringe Größenausdehnung könn-ten eine Erklärung dafür sein.
Die im Vergleich zum Gesamtkollek-tiv der Weichgewebssarkompatienten nach ILP höher liegende Lokalrezidivra-te zwischen 11 und 45% [13, 23, 33, 38] dürf-te durch die negative Patientenselektion (große und rezidivierende Tumoren be-dingt sein).
Bezüglich des Überlebens konnten bisher keine Fortschritte durch die ILP erreicht werden. Dies ist wegen der loka-len Wirkung nicht verwunderlich, wenn man davon ausgeht, dass die der ILP zu-geführten Patienten in der Regel unter fortgeschrittenen Tumoren leiden, die, sollten sie zu Metastasierung neigen, ihre Filiae bereits gesetzt haben.
IndikationDie ILP kann bei Kindern und Patienten hohen Alters eingesetzt werden. Tumo-ren, die primär nicht extremitätenerhal-tend zu operieren sind, stellen die Haupt-indikationsgruppe. Je nach den durch die Resektion zu erwartenden Ausfällen und dem Anforderungsprofil des Patienten kann diese Indikation ausgeweitet wer-
Tab. 1 Einteilung der lokalen Nebenwirkungen nach isolierter Extremitätenperfusion. (Adaptiert nach Wieberdink et al. [50])
Grad 1 Keine Nebenwirkung (ca. 26%)
Grad 2 Leichtes Erythem oder Ödem (ca. 46%)
Grad 3 Deutliches Erythem oder Ödem mit Bläschenbildung und möglicherweise leichter Bewegungseinschränkung (ca. 22%)
Grad 4 Erhebliche Epidermolyse oder deutliche Schädigung des tiefen Gewebes mit definitiver Funktionseinschränkung und drohendem oder manifestem Kompartmentsyndrom (ca. 5%)
Grad 5 Lokalreaktion mit Amputation zur Folge (1,6%)
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den. Die Palliativsituation stellt keines-falls eine Kontraindikation dar.
Retroperitoneale Sarkome
Die Gruppe der retroperitonealen Sarko-me nimmt eine gewisse Sonderstellung unter den Weichteilsarkomen ein. Be-dingt durch die anatomische Lage und die häufig schwer zu erreichende In-sa-no-Resektion ist die Häufigkeit an Lokal-rezidiven deutlich erhöht. Es werden Ra-ten von bis zu 70% berichtet. Histologisch handelt es sich meist um Leiomyo- und Liposarkome. Die Datenlage zur neoad-juvanten Therapie ist gering, da die vor-handenen Studien meist retrospektiver Natur sind oder es sich um Extrapola-tionen aus Studien von Extremitäten-sarkomen handelt. Ein eindeutiger Vor-teil im Gesamtüberleben konnte bisher für die neoadjuvante Therapie nicht be-legt werden. Wichtigster Bestandteil der Therapie ist auch hier, wie bei den Ext-remitätensarkomen, eine R0-Resektion des Tumors. Das Ausmaß der Operation ist jedoch Gegenstand einer anhaltenden Debatte. Eine präoperative Chemothera-pie im Sinne eines Down stagings kann auf individueller Basis erwogen werden, wenn es sich um große Tumoren handelt, deren Resezierbarkeit fraglich erscheint. Meist finden Kombinationsregime von Anthracyclinen mit oder ohne Ifosfamid Anwendung.
» Die neoadjuvante Strahlen-therapie bietet den Vorteil kleinerer Bestrahlungsfelder «
Durch eine lokale Bestrahlung lässt sich bei retroperitonealen Sarkomen die für den Krankheitsverlauf entschei-dende lokale Kontrolle verbessern [26]. Die präoperative Strahlentherapie bie-tet den Vorteil, dass der Tumor als na-türlicher „Abstandhalter“ zum gesun-den Gewebe dient und durch die Be-handlung eine Befundverkleinerung er-reicht werden kann. Im Gegensatz da-zu ist bei einer postoperativen Behand-lung das Normalgewebevolumen im
Hochdosisbereich, aufgrund der Rück-verlagerung von z. B. Dünndarm in die Operationshöhle, meist ungleich grö-ßer. Postoperativ kann es schwieriger sein, das exakte Strahlenfeld zu bestim-men. Auch bei den retroperitonealen Sarkomen ist die Applikation von aus-reichend hohen Strahlendosen extrem wichtig. Die gleichzeitige Schonung der sensiblen Normalgewebe, wie Nie-ren, Leber, Darm und Rückenmark, ist durch den Einsatz modernster Techni-ken wie intensitätsmodulierte Bestrah-lung (IMRT) bildgeführte Radiothera-pie (IGRT) und intraoperative Bestrah-lung (IORT) möglich geworden. Dieser Ansatz: hochdosierte neoadjuvante Be-strahlung gefolgt von Operation mit zu-sätzlicher intraoperativer Bestrahlung wird in einer laufenden Studie in unse-rem Zentrum untersucht. Die enge in-terdisziplinäre Abstimmung und Zu-sammenarbeit mit den chirurgischen Fächern ist für die Behandlung dieser oft komplizierten Fälle essenziell.
Fazit für die Praxis7 Die Therapie von Weichteilsarkomen soll-
te nur an einem erfahren Zentrum mit entsprechender Expertise erfolgen. Eine frühzeitige Vorstellung ist dringend an-geraten, um einen kurativen Therapiean-satz zu gewährleisten.
7 Die Rolle der neoadjuvanten Therapie wird kontrovers diskutiert. Aufgrund der verfügbaren Literatur und Studienlage kann eine neoadjuvante Chemotherapie für Hochrisikopatienten auf individuel-ler Basis erwogen werden. Die neoadju-vante Strahlentherapie bietet gegenüber der postoperativen Bestrahlung den Vor-teil kleinerer Bestrahlungsfelder mit bes-serem funktionellem Ergebnis für den Patienten. Die Rate an Wundheilungsstö-rungen kann sich aber erhöhen; Tumor-größe und -lokalisation spielen hierbei eine wichtige Rolle.
7 Durch den Einsatz neuer spezifischerer systemischer Therapien und funktionel-ler Bildgebung ist ein Wandel der Sar-komtherapie in den kommenden Jahren zu erwarten mit hoffentlich besserem Ge-samtüberleben und weniger Nebenwir-
kungen für Patienten, die an dieser sehr seltenen Tumorentität leiden.
7 Wann immer möglich, sollte der Ein-schluss in ein Therapieprotokoll erfolgen.
KorrespondenzadresseProf. Dr. M. LehnhardtKlinik für Hand-, Plastische- und Rekonstruktive
Interessenkonflikt: Die korrespondierenden Autoren geben an, dass kein Interessenkon-flikt besteht.
Literatur 1. Benz MR, Czernin J, Allen-Auerbach MS et al (2009) FDG-PET/
CT imaging predicts histopathologic treatment responses after the initial cycle of neoadjuvant chemotherapy in high-grade soft-tissue sarcomas. Clin Cancer Res 15(8):2856–2863
2. Blackmon SH, Shah N, Roth JA et al (2009) Resection of pulmonary and extrapulmonary sarcomatous metastases is associated with long-term survival. Ann Thorac Surg 88(3):877–884
3. Bonvalot S, Laplanche A, Lejeune F et al (2005) Limb salvage with isolated perfusion for soft tissue sarcoma: could less TNF-alpha be better? Ann Oncol 16(7):1061–1068
4. Bramwell VH, Anderson D, Charette ML (2003) Doxorubicin-based chemotherapy for the palliative treatment of adult patients with locally advanced or metastatic soft tissue sarcoma. Cochrane Database Syst Rev (3):CD003293
5. Canter RJ, Martinez SR, Tamurian RM et al (2010) Radiographicand histologic response to neoadjuvant radiotherapy in patients with soft tissue sarcoma. Ann Surg Oncol 17(10):2578–2584
6. Cormier JN, Pollock RE (2004) Soft tissue sarcomas. CA Cancer J Clin 54(2):94–109
7. Creech O Jr, Krementz ET, Ryan RF, Winblad JN (1958) Chemotherapy of cancer: regional perfusion utilizing an extracorporeal circuit. Ann Surg 148(4):616–632
8. Davis AM, O’Sullivan B, Turcotte R et al (2005) Late radiation morbidity following randomization to preoperative versus postoperative radiotherapy in extremity soft tissue sarcoma. Radiother Oncol 75(1):48–53
9. Wilt JH de, ten Hagen TL, Boeck G de et al (2000) Tumour necrosis factor alpha increases melphalan concentration in tumour tissue after isolated limb perfusion. Br J Cancer 82(5):1000–1003
10. Dimitrakopoulou-Strauss A, Strauss LG, Egerer G et al (2010) Impact of dynamic 18 F-FDG PET on the early prediction of therapy outcome in patients with high-risk soft-tissue sarcomas after neoadjuvant chemotherapy: a feasibility study. J Nucl Med 51(4):551–558
11. Dudeck O, Zeile M, Pink D et al (2008) Diffusion-weighted magnetic resonance imaging allows monitoring of anticancer treatment effects in patients with soft-tissue sarcomas. J Magn Reson Imaging 27(5):1109–1113
12. Eggermont AM, Wilt JH de, ten Hagen TL (2003) Current uses of isolated limb perfusion in the clinicand a model system for new strategies. Lancet Oncol 4(7):429–437
13. Eggermont AM, Schraffordt Koops H, Klausner JM et al (1996) Isolated limb perfusion with tumor necrosis factor and melphalan for limb salvage in 186 patients with locally advanced soft tissue extremity sarcomas. The cumulative multicenter European experience. Ann Surg 224(6):756–764
11TO P I C 1 · we i c h te i l s a r ko m e
best practice onkologie | 3 · 2012
14. Eggermont AM, Schraffordt Koops H, Lienard D et al (1996) Isolated limb perfusion with high-dose tumor necrosis factor-alpha in combination with interferon-gamma and melphalan for nonresectable extremity soft tissue sarcomas: a multicenter trial. J Clin Oncol 14(10):2653–2665
15. Eggermont AM, Schraffordt Koops H, Lienard D et al (1996) Isolated limb perfusion with high-dose tumor necrosis factor-alpha in combination with interferon-gamma and melphalan for nonresectable extremity soft tissue sarcomas: a multicenter trial. J Clin Oncol 14(10):2653–2665
16. Folpe AL, Lyles RH, Sprouse JT et al (2000) (F-18) fluorodeoxyglucose positron emission tomography as a predictor of pathologic grade and other prognostic variables in bone and soft tissue sarcoma. Clin Cancer Res 6(4):1279–1287
17. Gortzak E, Azzarelli A, Buesa J et al (2001) A randomised phase II study on neo-adjuvant chemotherapy for ‚high-risk‘ adult soft-tissue sarcoma. Eur J Cancer 37(9):1096–1103
18. Gronchi A, Bui BN, Bonvalot S et al (2011) Phase II clinical trial of neoadjuvant trabectedin in patients with advanced localized myxoid liposarcoma. Ann Oncol (in press)
19. Grosso F, Jones RL, Demetri GD et al (2007) Efficacy of trabectedin (ecteinascidin-743) in advanced pretreated myxoid liposarcomas: a retrospective study. Lancet Oncol 8(7):595–602
20. Grunhagen DJ, Brunstein F, Graveland WJ et al (2004) One hundred consecutive isolated limb perfusions with TNF-alpha and melphalan in melanoma patients with multiple in-transit metastases. Ann Surg 240(6):939–947
21. Grunhagen DJ, Wilt JH de, Graveland WJ et al (2006) Outcome and prognostic factor analysis of 217 consecutive isolated limb perfusions with tumor necrosis factor-alpha and melphalan for limb-threatening soft tissue sarcoma. Cancer 106(8):1776–1784
22. Grunhagen DJ, Wilt JH de, ten Hagen TL, Eggermont AM (2006) Technology insight: utility of TNF-alpha-based isolated limb perfusion to avoid amputation of irresectable tumors of the extremities. Nat Clin Pract Oncol 3(2):94–103
23. Gutman M, Inbar M, Lev-Shlush D et al (1997) High dose tumor necrosis factor-alpha and melphalan administered via isolated limb perfusion for advanced limb soft tissue sarcoma results in a > 90% response rate and limb preservation. Cancer 79(6):1129–1137
24. Hoekstra HJ, Schraffordt Koops H, Molenaar WM, Oldhoff J (1987) Results of isolated regional perfusion in the treatment of malignant soft tissue tumors of the extremities. Cancer 60(8):1703–1707
25. Hohenberger P, Haier J, Kettelhack C et al (1997) Assessment of regional and systemic toxicity of isolated hyperthermic extremity perfusion with tumor necrosis factor-alpha and melphalan. Chirurg 68(9):914–920
26. Italiano A, Delva F, Mathoulin-Pelissier S et al (2010) Effect of adjuvant chemotherapy on survival in FNCLCC grade 3 soft tissue sarcomas: a multivariate analysis of the French Sarcoma Group Database. Ann Oncol 21(12):2436–2441
27. Jemal A, Tiwari RC, Murray T et al (2004) Cancer statistics, 2004. CA Cancer J Clin 54(1):8–29
28. Koshy M, Rich SE, Mohiuddin MM (2010) Improved survival with radiation therapy in high-grade soft tissue sarcomas of the extremities: a SEER analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 77(1):203–209
29. Krementz ET, Carter RD, Sutherland CM, Hutton I (1977) Chemotherapy of sarcomas of the limbs by regional perfusion. Ann Surg 185(5):555–564
30. Lans TE, Wilt JH de, Geel AN van, Eggermont AM (2002) Isolated limb perfusion with tumor necrosis factor and melphalan for nonresectable sSewart-Treves lymphangiosarcoma. Ann Surg Oncol 9(10):1004–1009
31. Le Cesne A, Van Glabbeke M, Woll PJ et al (2008) The end of adjuvant chemotherapy era with doxorubicin-based regimen in resected high-grade soft tissue sarcoma: pooled analysis of the two STBSG-EORTC phase III clinical trials [abstract]. J Clin Oncol 26(Suppl 15):559
32. Lejeune FJ, Lienard D, Matter M, Ruegg C (2006) Efficiency of recombinant human TNF in human cancer therapy. Cancer Immun 6:6
33. Lejeune FJ, Pujol N, Lienard D et al (2000) Limb salvage by neoadjuvant isolated perfusion with TNFalpha and melphalan for non-resectable soft tissue sarcoma of the extremities. Eur J Surg Oncol 26(7):669–678
34. Lev-Chelouche D, Abu-Abeid S, Merimsky O et al (1999) Isolated limb perfusion with high-dose tumor necrosis factor alpha and melphalan for Kaposi sarcoma. Arch Surg 134(2):177–180
35. Lienard D, Ewalenko P, Delmotte JJ et al (1992) High-dose recombinant tumor necrosis factor alpha in combination with interferon gamma and melphalan in isolation perfusion of the limbs for melanoma and sarcoma. J Clin Oncol 10(1):52–60
36. Lienard D, Ewalenko P, Delmotte JJ et al (1992) High-dose recombinant tumor necrosis factor alpha in combination with interferon gamma and melphalan in isolation perfusion of the limbs for melanoma and sarcoma. J Clin Oncol 10(1):52–60
37. Meric F, Hess KR, Varma DG et al (2002) Radiographic response to neoadjuvant chemotherapy is a predictor of local control and survival in soft tissue sarcomas. Cancer 95(5):1120–1126
38. Noorda EM, Vrouenraets BC, Nieweg OE et al (2003) Isolated limb perfusion with tumor necrosis factor-alpha and melphalan for patients with unresectable soft tissue sarcoma of the extremities. Cancer 98(7):1483–1490
39. O’Sullivan B, Davis AM, Turcotte R et al (2002) Preoperative versus postoperative radiotherapy in soft-tissue sarcoma of the limbs: a randomised trial. Lancet 359(9325):2235–2241
40. Pervaiz N, Colterjohn N, Farrokhyar F et al (2008) A systematic meta-analysis of randomized controlled trials of adjuvant chemotherapy for localized resectable soft-tissue sarcoma. Cancer 113(3):573–581
41. Pisters PW, Leung DH, Woodruff J et al (1996) Analysis of prognostic factors in 1,041 patients with localized soft tissue sarcomas of the extremities. J Clin Oncol 14(5):1679–1689
42. Potter DA, Kinsella T, Glatstein E et al (1986) High-grade soft tissue sarcomas of the extremities. Cancer 58(1):190–205
43. Rosenberg SA, Tepper J, Glatstein E et al (1982) The treatment of soft-tissue sarcomas of the extremities: prospective randomized evaluations of (1) limb-sparing surgery plus radiation therapy compared with amputation and (2) the role of adjuvant chemotherapy. Ann Surg 196(3):305–315
44. Ruegg C, Yilmaz A, Bieler G et al (1998) Evidence for the involvement of endothelial cell integrin alphaVbeta3 in the disruption of the tumor vasculature induced by TNF and IFN-gamma. Nat Med 4(4):408–414
45. Schuetze SM, Baker LH, Benjamin RS, Canetta R (2008) Selection of response criteria for clinical trials of sarcoma treatment. Oncologist 13(Suppl 2):32–40
46. Stam TC, Swaak AJ, Vries MR de et al (2000) Systemic toxicity and cytokine/acute phase protein levels in patients after isolated limb perfusion with tumor necrosis factor-alpha complicated by high leakage. Ann Surg Oncol 7(4):268–275
47. Steinau HU, Daigeler A, Langer S et al (2010) Limb salvage in malignant tumors. Semin Plast Surg 24(1):18–33
48. Van Glabbeke M, Verweij J, Judson I, Nielson OS (2002) Progression-free rate as the principal end-point for phase II trials in soft-tissue sarcomas. Eur J Cancer (38):543–549
49. Verma S, Younus J, Haynes AE et al (2008) Dose-intensive chemotherapy with growth factor or autologous bone marrow or stem-cell transplant support in first-line treatment of advanced or metastaticadult soft tissue sarcoma: a clinical practice guideline. Curr Oncol Rep 15(2):80–84
50. Wieberdink JBC, Braat RP, Slooten EA van, Olthuis GA (1982) Dosimetry in isolation perfusion of the limbs by assessment of perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions. Eur J Cancer Clin Oncol 18:905–910
51. Wieberdink J, Benckhuysen C, Braat RP et al (1982) Dosimetry in isolation perfusion of the limbs by assessment of perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions. Eur J Cancer Clin Oncol 18(10):905–910
52. Williard WC, Hajdu SI, Casper ES, Brennan MF (1992) Comparison of amputation with limb-sparing operations for adult soft tissue sarcoma of the extremity. Ann Surg 215(3):269–275
53. Yang JC, Chang AE, Baker AR et al (1998) Randomized prospective study of the benefit of adjuvant radiation therapy in the treatment of soft tissue sarcomas of the extremity. J Clin Oncol 16(1):197–203
Juni 2012
München 27.06.2012Fachsymposium Netzwerk gegen Darmkrebs e.V.Verdrängen statt Vorsorgen? Die Verhaltensmuster des Gesundheitsmuffels und wie wir seine Aufmerksamkeit gewinnenWiss. Leitung: Dr. Berndt BirknerAuskunft: Netzwerk gegen Darmkrebs e.V., Arabellastr. 27, 81925 München, Fon: + 49-89-9250 3178, [email protected], www.netzwerk-gegen-darmkrebs.de
Düsseldorf 29.06.2012Infektionen & KrebsAktuelle Erkenntnisse aus der OnkologieThemen: Infektionen und ihre Rolle bei der Entstehung von Krebserkrankungen, Humane Papillomviren (HPV) als Krebsauslöser – wie gefährlich sind sie? HPV-Impfstoffe als Schutz vor GebärmutterhalskrebsWiss. Leitung: Dr. med. Peter PotthoffAuskunft: Frau Bianca Kuras, Cognomed, Reinhardtstr. 50, 10117 Berlin, Fon: 030/27878383, [email protected], www.cognomed.de
Berlin 29.-30.06.20122. IQUO KongressThemen: Urologie und OnkologieWiss. Leitung: Dr. Götz GeigesAuskunft: Frau Kerstin Kühne, MedConcept GmbH, August-Borsig Ring 37, 15566 Schöneiche bei Berlin, Fon: 030-64387420, [email protected], www.medconcept.org
September 2012
Jena 07.-08.09.2012Hämatologie im Spiegel der ZeitThemen: u. a. aggressive Lymphome, indolente Lymphome, Myelom, NHL-Register, BendamustinWiss. Leitung: Prof. Herold, Erfurt, Prof. Hochhaus, JenaAuskunft: Herr Joachim Herchenhan, AH MedCom, Amalienpark 4, 13187 Berlin, Fon: 03060967272, [email protected]
Kassel 21.-22.09.2012AGO-Zertifizierungskurs „Onkologische Diagnostik und Therapie“, Bereich GynäkologieIntensivkurs der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V. (AGO)www.medconcept.org
te r m i n e12 TO P I C 1 · we i c h te i l s a r ko m e
