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Welche stark wirksamen Analgetika sind in welchen Applikationsformen bis zur ersten qualifizierten ärztlichen Versorgung als Alternative oder Ergänzung zum eingeführten Morphin-Autoinjektor geeignet ?
Wehrmedizinischer BeiratKosovo, 2.9.2010
Klaus A. LehmannKlinik für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin, Universität zu Köln
mit Beiträgen von Prof. Lampl (Ulm)und Prof. Link (Greifswald)
Militärische Akutschmerzterhapie
Was soll, was muss man dabei haben?
Militärische Akutschmerzterhapie Militärische Akutschmerzterhapie
• Erfahrung über viele Kriege• Verwendung als Auto-Injektor• Risiko der Überdosierung:
durch unkalkulierte repetitive Gaben, wenn die Wirkung nach intramuskulärer oder subkutaner Gabe nicht zeitnah offensichtlich geworden ist
In der zivilen Notfallmedizin ist die intramuskuläre Applikation seit Jahrzehnten verlassen !
Morphin
Militärische Akutschmerzterhapie
Kriterien
• analgetische Wirksamkeit
• rascher Wirkungseintritt
• ausreichend lange Wirkdauer
• akzeptable Nebenwirkungen / Risiken
• einfache und sichere Handhabbarkeit
• Kosten
Rückblick
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Militärische Akutschmerzterhapie
1995Präparate und Dosierungen:
Ketamin
Opioide- Morphin- Buprenorphin- Tramadol- Fentanyl
Antipyretische Analgetika- Metamizol- Diclofenac
1979 Votum für Morphin
2010Erfahrungen und Neuentwicklungen:
Morphin-Autoinjektor 20 mg → 2 10 mg(Statistik zur Einsatzhäufigkeit, Wirksamkeit und Nebenwirkungen ?)
Patientenkontrollierte Analgesie (PCA):Individuelle Variabilität, Risikoanalyse
Nichtinvasive Applikationsformen zur Behandlung von Durchbruchsschmerzen(intranasal, buccal, submucosal, transdermal)
Injizierbare COX2-Analgetika(Parecoxib)
Militärische Akutschmerzterhapie
„loading dose“,Demand-Dosis, Stundenmaximal-dosis, Refraktärzeit
PCA
Militärische Akutschmerzterhapie
PCA
R. Bennett
pain
sleep
pain relief,awake
asks nursefor shot
nursegives shot
0 HR
1 HR
2 HR
3 HR
pain relief,awake
Militärische Akutschmerzterhapie
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
cum
ula
tive
dose
(m
g)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34time from PCA start (hrs)
PCA Piritramid
Intravenöse PCA:individuelle Variabilität,schneller Wirkungseintritt Titration
WYNIWYG:What you needis what you get
Militärische Akutschmerzterhapie
Opioid mg/70 kg
Sufentanil 0,2Fentanyl 0,8Buprenorphin 1,1Alfentanil 8,3Hydromorphon 8,6L-Methadon 16,8Morphin 49,7Piritramid 50Nalbuphin 197,4Pentazocin 227,8Pethidin 294,2Tramadol 341,2
mittlerer Opioidverbrauch (intravenöse PCA) in den ersten 24 postoperativen Stunden nach größeren abdominalchirurgischen,gynäkologischen undorthopädischen Eingriffen
Klinik für Anästhesiologie, UKK
Analgetische Potenz
Militärische Akutschmerzterhapie
Zeit
Plasmakonzentration
i.v. PCA
i.m.
Sedierung, Atemdepression
Analgesie
Schmerz
PCA: Pharmakokinetik und -dynamikTherapeutische Blutkonzentrationen ?
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Militärische Akutschmerzterhapie Militärische Akutschmerzterhapie
log Dosis
Wirkung
AgonistenAgonist-Antagonisten Antagonisten
HydromorphonMethadonMorphinOxycodonPethidinPiritramidTilidinTramadol
BuprenorphinNalbuphinPentazocin
NaloxonNaltrexon
MethylnaltrexonAlvimopan
Potenz,ceiling effect,Antagonismus
Militärische Akutschmerzterhapie
erwünscht
Analgesie
Euphorie *
Anxiolyse
Sedierung *
unerwünschtToleranz, AbhängigkeitDysphorieBradykardieÜbelkeit / Erbrechenverzögerte MagenentleerungObstipation *Spasmen der HohlorganeHarnverhaltAtemdepression *Hustendämpfung *Thorax-RigiditätMiosis
* fallweise erwünschtoder unerwünscht
Allgemeine Eigenschaften von Opioiden
Militärische Akutschmerzterhapie
Opioide dämpfen dosisabhängig den CO2-Antrieb der Atmung, das AMV (Atemminutenvolumen) nimmt ab.
Jede Stimulation der Formatio reticularis des Hirnstamms (z.B. Schmerz) ist ein funktioneller Antagonist der opiatbedingten Atemdepression.
Atemantriebeohne Rückkopplung
+
+
+
+
-
-
+
AMV
H+a
paCO2 paO2
Regulation der Spontanatmung
Militärische Akutschmerzterhapie
NN
N N
CH3OCH2OCH2 CH2
CH3CH2CN
N
O
CH2CH3
N
N C CH2 CH3
CH2CH2C
O
OCH3
C O CH3
O
O
N
N C CH2 CH3
CH2CH2
HO
N
N C CH2 CH3
CH2CH2O
CH2 O CH3S
Fentanyl
Sufentanil Alfentanil
RemifentanilanästhesiologischeOpioide
Äquipotenzliste (Morphin=1)
Alfentanil 10Fentanyl 100Remifentanil 100Sufentanil 1000
Militärische Akutschmerzterhapie
Infusionsdauer (min)
Halbwertszeit (min)
Fentanyl
AlfentanilSufentanil
Remifentanil
Wirkdauer (kontext-sensitive Halbwertszeit)
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Militärische Akutschmerzterhapie
Baxter-PCA
Militärische Akutschmerzterhapie
PCA-Einmalgeräte
Militärische Akutschmerzterhapie Striebel et al., Schmerz 9:84 (1995)
PCINA: Patient-controlled intranasal PCA
Nichtinvasive Fentanylapplikationen
Militärische Akutschmerzterhapie
Zielsetzung und Studienlage
Alle derzeit verfügbaren oder noch in Erprobung befindlichen nichtinvasiven Fentanyl-Applikationen wurden mit dem primären Ziel einer wirksameren Behandlung von Durchbruchschmerzen („breakthrough pain”) bei chronischen Schmerzzuständen entwickelt.
Sie setzen eine analgetische Dauerbehandlung (meist nach dem WHO-Stufenschema) voraus und versuchen, das Wirkungsprofil möglichst genau dem Zeitverlauf der zusätzlichen Schmerzspitzen anzupassen.
Für alle Präparate konnte der Wirksamkeitsnachweis geführt werden.Nur in sehr wenigen klinischen Untersuchungen wurde hierzu ein (postoperatives) Akutschmerzmodell verwendet. Aussagekräftige Befunde zur Eignung bei Akutschmerzen in der Notfall- und Katastrophenmedizin liegen noch nicht vor.
Analgetische Dauermedikation nach WHO-Stufenschema:antipyretische Analgetika + mittelstarke / starke Opioide + Koanalgetika
Militärische Akutschmerzterhapie
pa
in In
ten
sity
time
immediate releasemorphine sulfate
oral-transmucosalfentanyl
nasal fentanyl
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Militärische Akutschmerzterhapie
Instanyl: 50, 100 und 200 µg
intranasal (InstanylR, NasalfentTM - PecFentTM)
Militärische Akutschmerzterhapie Nolte et al., Poster (2009)
25 Tumorpatientenmit Durchbruchschmerzen,einmalige Dosisapplikation
(InstanylR 50, 100 oder 200 µg)
Tmax 12-15 min
Militärische Akutschmerzterhapie
PecSysTM zur Verbesserung der Fentanyl-Freisetzung:
Pektin-basierte wässrige Lösung mit geringer Viskosität wird in feinen Tröpfchen versprüht. In der Nasenschleimhaut (Kontakt mit Kalzium-Ionen) bildet sich daraufhin eine dünne Gelschicht, durch welche der Wirkstoff teilweise gebunden und etwas verzögert resorbiert wird:
→ Vermeidung von zu hohenPlasmakonzentrationen(Risiko Atemdepression)
→ Anpassung der Wirkdaueran den Zeitverlauf der Durchbruchsschmerzen
Militärische Akutschmerzterhapie
buccal - submucosal - sublingual (AbstralR, ActiqR, EffentoraR)
Effentora
Actiq (200, 400, 600, 800, 1200 und 1600 µg)
Abstral
Militärische Akutschmerzterhapie
Actiq
Kommerziell verfügbares oral-transmukosales therapeutisches System (OTFC):Fentanylcitrat-Lutschtablette, gepresst, mit integriertem Applikator zur Anwendung in der Mundhöhle(200, 400, 600, 800,1200,1600 µg);
Schwierig auszupacken,bei Mundtrockenheit Befeuchtung mit Wasser sinnvoll; selbst im Liegen sehr leicht anzuwenden.
Schnelle Wirkstoffaufnahme,Möglichkeit der Entfernung beiZeichen übermäßiger Resorption.
Kaum Stabilitätsprobleme
Militärische Akutschmerzterhapie
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Militärische Akutschmerzterhapie
1. ÖffnenZum Öffnen des Sicherheitsblisters Folie abziehen.Die Tablette sollte erst unmittelbar vor der Anwendung aus dem Blister genommen und nicht gelagert werden, da die Unversehrtheit der Tablettebeeinträchtigt werden kann und das Risiko einer versehentlichen Einnahmebesteht.
2. AnwendenEffentora zwischen Wange und Zahnfleisch platzieren.
3. WirkungBuccaltablette ohne Lutschen oder Kauen über ca.1425 Minuten auflösen lassen.Nach 30 Minuten können eventuell verbleibende Reste der Tablette mit einem Glas Wasser heruntergeschluckt werden.
Effentora Gebrauchs- und Fachinformation Militärische Akutschmerzterhapie
400 µg i.v.400 µg EffentoraR
800 µg OTFC (ActiqR)800 µg oral (EffentoraR geschluckt)
Fen
tany
lkon
zent
ratio
n (n
g/m
L ±
SE
M)
Zeit (Stunden)
n=26
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
0 1 2 3 4 5 6
Darwish M, J Clin Pharmacol 47:343 (2007)
Militärische Akutschmerzterhapie
Die F.A.S.T.-Sublingualtablette (Fast Acting Sublingual Technology) setzt nach Applikation mucoadhäsive Partikel frei, die den Wirkstoff in mikronisierter Form enthalten.Die Arzneiform zerfällt sehr schnell direkt unter der Zunge.Mucoadhäsive Partikel erhöhen die Verweilzeit an der Mucosa, Mikronisierung des Wirkstoffs die Lösungsgeschwindigkeit.
Militärische Akutschmerzterhapie
Cost per episode of breakthrough pain of some common strong opioids and fentanyl preparations
North East Treatment Advisory Group (2009)
Zukunftsperspektiven
Militärische Akutschmerzterhapie
Transdermales Fentanyl
7
Militärische Akutschmerzterhapie Militärische Akutschmerzterhapie
1.5
1.0
0.5
0.0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
Zeit (h)
Ser
um F
enta
nyl-
Kon
zent
ratio
n (n
g/m
l)
IONSYSR 2 40-µg-Boli /20 min alle 4h
i.v. Infusion 80 µg über 20 min alle 4h
0.6
0.4
0.2
0.0
0.0 0.5 1.0
S. Grond
Militärische Akutschmerzterhapie
Staccato
• Feststofffilm
• Verdampfung
• Ein- oder Mehrdosen-system
• Phase 1
AERx-Essence
• 50 µl Lösung
• Phase 1
Inhalationssysteme
Militärische Akutschmerzterhapie
Liposomales Inhalationssystem
AeroLEF(Aerolized liposomeencapsulated fentanyl)
3 ml AeroLEF (500 μg Fentanyl/ml);65% des Wirkstoffs in Liposomen inkorporiert: verzögerte Freisetzung, verlängerte Wirkung.
Ein Teil des Wirkstoffs ist unverkapselt: schneller Anstieg der Plasmakonzentration.
Inhalation durch passiven Vernebler,z.B. AeroEclipse II
Phase 2 abgeschlossen
Schlussfolgerungen
Militärische Akutschmerzterhapie
Kriterien
• analgetische Wirksamkeit
• rascher Wirkungseintritt
• ausreichend lange Wirkdauer
• akzeptable Nebenwirkungen / Risiken
• einfache und sichere Handhabbarkeit
• Kosten