WechselwirkungenParty- und Sexdrogen

SONICS - TreffenPotsdam, 12.09.2015

Tibor Harrach

psychoaktive Wirkstoffe als Bestandteile von Rauschmitteln und Arzneimitteln

Wirkstoff/Droge Genussmittel (Fertig)ArzneimittelEthanol Wein, Bier usw. Antidot bei Methanol-VergiftungTabak Zigarette, Pfeife usw. Asthma-Zigarette

Nikotin E-Zigaretten Nicorette ®Koffein Tee, Kaffee, Mate Percoffedrinol ®Diamorphin Heroin Diamorphin zur OrginalstoffsubstitutionOpium Opium-Pfeife Opium Tinktur bei krampf. Durchfall

D-Amphetamin Speed Attentin ®, Amphetamin-Saft NRFMethamphetamin Crystal-Meth Desoxyn ® (US), Pervitin ® (außer Handel)

Kokain Koks Lokalanästethikum bei Augen Op

Cannabis Haschisch, Marihuana Sativex ®GHB Liquid „G“ Xyrem ®, Somsanit ®Isopentylnitrit Poppers Antidot bei Cyanid-Vergiftung

Ketamin special K Ketanest ®LSD Trip Delysid ®(außer Handel)

Der SPIEGEL

30/1997

Der Fall Philip Kay

Philip Kay (32) brach im Oktober 1996in einem Londoner Nachtclub tot zusammen.

Er wurde mit dem damals neu auf dem Markt befindlichen Norvir® (Ritonavir) behandelt.

Er hatte 2 Ecstasy-Tabletten genommen.

MDMA-Blutspiegel entsprach 22 Ecstasy-Tabletten.

Serotonin-Syndrom

1. Cognitive effects:mental confusion, hypomania, hallucinations, agitation, headache, coma

2. Autonomic effects: shivering, sweating, fever, hypertension, tachycardia, nausea, diarrhea

3. Somatic effects: myoclonus / clonus, hyperreflexia, tremor

Vermutung:

Gefährliche Wechselwirkung (Interaktion)zwischen Ecstasy und Ritonavir (Norvir).

Reaktion der Deutschen Aidshilfeund Eve & Rave

„Wer unter chronischen oder akuten Krankheiten leidet und/oder mit Medikamenten behandelt wird, sollte auf keinen Fall Drogen gebrauchen.“

Reaktionen in der Szene

große Verunsicherung:Angst vor lebensbedrohlichen Wechselwirkungen

ART behandelte Party-People,

die ihr Partyleben einschl. Drogengebrauch

nicht aufgeben wollten, verzichteten

am Wochenende auf die Einnahme ihrer

antiretroviralen Medikamente.

-> Resistenzbildung

Resistenzbildung-> eine reale Gefahr !

Wie kann es überhaupt sein, dass Drogen und ART-Wirkstoffe Wechselwirkungen

eingehen?

Wo begegnen sich die verschiedenen Substanzen im Körper ?

-> Drogen wirkt im Zentralen Nervensystem,

-> ART-Wirkstoffe unterdrücken die Vermehrung von HIV invor allem Zellen des Immunsystems.

Serotonerge Synapse

a. Nukleoside (7) NRTI

b. Nukleotide (1) NRTI

c. nicht-nukleosidische Inhib. (4)

(NNRTI)

Eintrittsinhibitoren

Korezeptor-Inhibitoren (1)

Fusions-Inhibitor (1)

a) Protease-Inhibitoren, peptidische (9)

b) Protease-Inhibitoren, nicht-peptidische (1)

Hemmstoffe derIntegrase

(Raltegravir)

Korezeptor-Inhibitoren(Maraviroc)

Integrase-Inhibitoren (1)

Enfuvirtid

a. Zidovudin, Lamivudin, Emtricitabin etc.b. Tenofovirc. Efavirenz

a. Indinavir, Lopinavir, Atazanavir u.a.b. Tpranavir

Was ist eine Wechselwirkung (Interaktion)?

Zwei oder mehrere Substanzen beeinflussen sich gegenseitig im Körper.

-> Verstärkung der Wirkung mind. einer Substanz

-> Abschwächung der Wirkung mind. einer Substanz

-> eine völlig neue (Neben)Wirkung tritt auf

Grundbegriffe für die Systematisierung

• Pharmakodynamik (Toxikodynamik)Wirkung der Substanz auf den Organismus

• Pharmkokinetik (Toxikokinetik)Schicksal der Substanz im Organismus (zeitabhängige Betrachtung)

• Pharmakogenetik (Toxikogenomik)Betrachtung erbliche Faktoren, die die Wirkung einer Substanz individuell beeinflussen

Pharmakokinetische Aspektebeim Gebrauch von Partydrogen unter

antiretroviraler Therapie

Zubereitung

Herste llung

Freisetzung:

z.B. Zerfall der Tablette,

Auflösung der Wirkstoffe

Resorption

Verteilung

Wirkort:

z.B. Rezeptoren

Wirkung

erw ünschte

Wirkungunerwünschte

(Neben)Wirkung

Biotransformation

(Verstoffwechslung)

Ausscheidung

Speicherung

z.B. im Fettgewebe

Pharmazeutische Phase:

Pharmakokinetische Phase:

Pharmakodynamische Phase:

bei ihrem Weg durchden Körper

bei der zeitnahen Einnahme

am Wirkort / Organsystem

z.B. Aids-Medikament +Nahrungsmittel

z.B. Ecstasy + Norvir

z.B. Poppers + Viagraz.B. Epivir + Retrovir (= Combivir)

. .

BlutkreislaufGewebe

Leber

Wirkstoff frei

Gehirn

Niere

Magen-Darm-Trakt

Blu

t-Hirn

-Sc

hra

nk

e

Darm-Epithel

orale Aufnahme rektale Ausscheidung

ungeladene Substanzenk�nnen in der Nierezur�ckresorbiert werden

Metabolisierung

Substanz oder M etabolit im Stuhl

Pfo

rtad

er

Leb

erv

en

e

renale Ausscheidung

Substanz oder M etabolit im Harn

EnterohepatischerKreislauf:Auscheidung �ber

die Galle in den Darm;ggf. R�ckresorption

in tiefererliegendenDarmabschnitten

Resorption

R�cktransport

P-Glykoprotein

Plasma-protein

Wirkstoff

gebunden

Leber-Stoffwechsel

O

O

CH2

C NH

H

R

CH3

OH

OH

CH2

C NH

H

R

CH3

OCH 3

OH

CH2

C NH

H

R

CH3

O

O

CH2

C NH

H

H

CH3

O

O

CH2

C

CH3

O

O

O

COHO

Methylendioxyamphetamine:

R = C 2H5 : MDE

R = CH3 : MDMA

R = H : MDA

O-Desalkylierung N-Desalkylierung

3,4-Dihydroxyamphetamine MDA

Piperonyl-

aceton4-Hydroxy-3-methoxy-

amphetamine

Benzoes�ure-�

Derivat

CYP1A2 > CYP3A4 > CYP2D6 Phase-II

Phase-II

Phase-II

Phase-II

Phase-II

C

OHO

Benzoes�ure-�

Derivat

C

OHO

Benzoes�ure-�

Derivat

OH

OH

OH

OCH 3

Phase-II

Phase-II

Desalkylierung

Desalkylierung

Leber-Stoffwechsel von MDMA (Ecstasy)

Raumstruktur eines CYP-Enzyms mit Substrat

Zentrales Eisen-Atom (Fe) Substrat

Reaktionszyklus des Cytochrom P450 (CYP) nach Groves

Stoff-Wechsel

LeberenzymCYP

Wirk-Stoff Stoffwechsel-Produkt

ist wirksam -> (oft) unwirksam-> wasserlöslich-> über die Niere

ausscheidbar

-OH

Welche Arten von Wechselwirkungen sind auf der Ebene der CYP-Enzyme möglich?

Kompetition: Zwei unterschiedliche Wirkstoffe können um eine Sorte von CYP-Enzymen konkorrieren:

-> der Blutspiegel des weniger erfolgreichen Wirkstoffs steigt (moderat) an.

Enzym-Induktion: Ein Wirkstoff regt die Neubildung einer oder mehrerer Sorten von CYP-Enzymen in der Leber an:

-> alle Wirkstoffe die über dieses Enzym abgebaut werden, werden schneller abgebaut.

Enzym-Inhibition: Ein Wirkstoff blockiert eine Sorte von CYP-Enzymen:

-> Der Blutspiegel der Wirkstoffe, die ausschließlich über dieses CYP-Enzym abgebaut werden, steigt dramatisch an.

CYP3A4 CYP1A2CYP2D6

CYP3A4 CYP1A2CYP2D6

Protease-Inhibitor

MDMA

MDMA

MDMA-Metaboliten

MDMA-Metaboliten

Protease-Inhibitor(z.B. Ritonavir)

Protease-Inhibitor-Metaboliten

a.)

b.)

MDMAMDMA

MDMA MDMA

Leber-Stoffwechsel von Ecstasy (MDMA)

a.) drei CYP-Enzyme verstoffwechselnMDMA

-> schneller Abbau

-> niedriger Blutspiegel

b.) MDMA + Norvir (Ritonavir)

-> CYP3A4 und CYP2B6 werden durch Ritonavir blockiert.

-> MDMA wird dann nur noch von CYP1A2 abgebaut.

-> MDMA-Abbau verzögert

-> MDMA-Blutspiegel steigt moderat an.

Warum dann der Todesfall Philip Kay ?

Philip Kay nahm 2 Ecstasy-Tabletten + Norvir.

-> Blutspiegel wie nach 22 Ecstasy-Tabletten.

Ursache:

-> neben der teilweisen CYP-Enzym-Blockade

-> lag auch noch ein (alkoholbedingter) Leberschaden vor

Lopinavir und Ritonavir im aktiven Zentrum der HIV-Protease

Lopinavir: hohe antivirale Aktivität, ungünstige Pharmokokinetik

0.001

0.01

0.1

1

10

0 4 8 12 16 20 24

Ko

nze

ntr

atio

n (µ

g/m

L)

Zeit (h)

Lopinavir (400 mg)

Lopinavir + Ritonavir

Lopinavir / r"Booster"-Effekt durch Ritonavirerhöht die Plasmakonzentration von Lopinavir ca. 100-fach

Lopinavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (Kaletra®)CYP3A4-Hemmung durch Ritonavir wird therapeutisch eingesetzt

Abb. aus: Sham et al., AAC 1998; 42: 3218

Vierfach-Kombination mit Stribild®Die FDA hat eine Kombination aus 150 mg Elvitegravir, 150 mg Cobicistat,200 mg Emtricitabin ,300 mg Tenofovirzur Behandlung Therapie-naiver Patienten mit HIV zugelassen. Stribild® muss einmal täglich eingenommen werden.

Der neue Wirkstoff Elvitegravir ist ein HIV-Integrase-Strangtransfer-Inhibitor

Cobicistat wird zur Boosterung eingesetzt: Es hat selbst keine Wirkung gegen HI-Viren, sondern hemmt die CYP-Enzyme, die das Elvitegravir abbauen, und verlängert so dessen Wirkung. Außerdem blockiert es bestimmte Transportproteine und erhöht dadurch die Bioverfügbarkeit von bestimmten Wirkstoffen.

Lassen sich Wechselwirkungen zwischen Partydrogen und Aids-Medikamenten

vorhersagen ?

... und welche Kombinationen sind

besonders problematisch ?

CYP1A1

Induktoren: Alkohol (Ethanol); Zigaretten-Rauch.

Substrate: Alkohol (Ethanol).

CYP1A2

Induktoren: Zigaretten-Rauch.

Substrate: Koffein, die Ecstasy-Wirkstoffe MDE, MDMA, MBDB (schnell).

CYP2A6

Substrate: Nikotin.

CYP2B1

Induktoren: Alkohol (Ethanol); Nikotin; Kokain.

Substrat : Nikotin.

CYP2B6

Substrate: Der Ecstasy-Wirkstoff MDMA; Ketamin.

CYP2C9

Inhibitioren: Das Cannabinoid Cannabidiol (CBD).

Substrate: Das Cannabinoid Tetrahydrocannabinol (THC); Ketamin.

CYP2D1

Substrate: Ecstasy-Wirkstoffe MDA, MDE, MDMA, MBDB u. BDB.

CYP2D6

Inhibitioren: Die Ecstasy-Wirkstoffe MDA u. MDMA; die Stimulanzien Amphetamin, Methamphetamin.

Substrate: Die Opioide Codein, Dextromethorphan, Dihydrocodein (DHC), Oxycodon u. Tramadol; die EcstasyWirkstoffe MDA, MDE, MDMA (langsam), die Stimulanzien Amphetamin u. Methamphetamin; die Designer-Drogen PMA u. PMMA.

CYP2E1

Induktoren: Alkohol (Ethanol) bei chronischem Konsum; Nikotin.

Substrate: Alkohol (Ethanol).

CYP3A2

Substrate: Ecstasy-Wirkstoffe MDA, MDE, MDMA, MBDB u. BDB.

CYP3A4

Induktoren: Kokain, Barbiturate.

Inhibitioren: Das Cannabinoid Cannabidiol (CBD) hemmt zunächst CYP3, nach andauernder Zufuhr kommt es aber zu einer Induktion.

Substrate: Ecstasy-Wirkstoffe MDA, MDE, MDMA, MDBD u. BDB (schnell); das Stimulans Kokain (<10%); Das Cannabinoid, Tetrahydrocannabinol (THC); Ketamin; das Opioid Methadon; Antibabypillen-Wirkstoff Ethinylestradiol, Testosteron.

Drogen-Wirkstoffe: Abbau über CYP-Enzyme

Wirkstoff-Gruppe Wirkstoffe Wechselwirkungs-Risiko

NRTIs Abacavir , Cidofovir , Didanosin , Emtricitabin , Lamivudin , Stavudin, Tenofovir, Zidovudin

NRTIs werden nicht über CYP-Enzyme abgebaut und beeinflussen diese auch nicht.Bestimmte durch NRTIs verursachte Stoffwechsel-und Leberfunktions-Störungen können durch Alkohol verstärkt werden.

Integrasehemmer Raltegravir Raltegravir wird nicht über CYP-Enzyme abgebaut und beeinflusst diese auch nicht.Raltegravir kann starke Nebenwirkungen auf die Psyche haben, die durch Partydrogen verstärkt werden können.

Entery-Inhibitoren Enfuvirtid Enfuvirtid wird nicht über CYP-Enzyme abgebaut und beeinflusst diese auch nicht.

Maraviroc Maraviroc wird über CYP-Enzyme abgebaut und hemmt diese kaum.

NNRTIs Efavirenz , Etravirin, Nevirapin, Rilpivirin

Alle NNRTIs werden über CYP-Enzyme abgebaut und induzieren (vermehren) dabei meistens CYP-Enzyme, können aber auch gelegentlich Leber-Enzyme hemmen. NNRTIs können Nebenwirkungen auf die Psyche haben, die durch Partydrogen verstärkt werden können.

Proteasehemmer (PIs)

Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Norvir, Saquinavir, Tipranavir

PIs werden über CYP-Enzyme abgebaut und hemmen diese dabei. Dadurch können sich die Wirkungen und Nebenwirkungen von Partydrogen verstärken und verlängern.

wie funktioniert Enzym-Induktion ?

Wirkungen von Johanniskrautpräparaten auf die Kinetik von VoriconazolUnterschiedliche Wirkungen

bei einmaliger Einnahme und bei längerer Einnahme (Rengelshausen et al., Clin Pharmacol Ther 2005; 78: 25 - 33)

3 x 300 mg Johanniskraut für 15 Tage*

Vori.400mg

Vori.400mg

Vori.400mg

Zeit (Tage) 17 1842 31

Tag 15 JKTag 1 JKKontrolle

A B C

● Johanniskrautextrakte (Hypericum perforatum)frei verkäufliche Präparate zur Behandlung von Depressionen; 7,3 % der Patienten in einer deutschen Universitätsklinik nahmen solcheArzneimittel ohne Kenntnis der Ärzte (Martin-Facklam et al., 2004).

● Hyperforin induziert die Bildung von CYP3A4, Hyperforin hemmt CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 (in vitro)

*Jarsin 300 mg (Lichtwer Pharma, Berlin)

● kontrollierte, offene Studie bei 16 gesunden Männern● Kinetik von Voriconazol wurde dreimal bestimmt

Hypericum perforatum

Zeit (h)

0 6 18 2412

0

2

1,5

1

0,5

2,5

3

Pla

smas

pie

gel v

on

Vo

rico

naz

ol

(μ

g/m

L)

Zeit AUC (mg/l x h)

B (Tag 1) 15,5 + 22%

A (vorher) 12,7

C (Tag 15) 7,2 - 43%

Johanniskraut verringert auch die Blutspiegel von Protease-Inhibitoren und NNRTIz.B. Indinavir (AUC-Senkung um 57 %)

CYP-Induktion in Leberzellen

Enzym-Indukoren (hier Dioxin) bindet an einen Kern-Rezreptor(hier aromatischer Kohlenwasserstoff-Rezeptor) und bewirken dessen Aktivierung.

Der aktivierte Rezeptor bindet an XRE (Xenobiotic Response Element) der DNA in der Promotor-Region bestimmter CYP´s. Dies führt zur gesteigerten Biosynthese der CYP´s

Informationen zu Wechselwirkungen im Internet

Deutsche Aidshilfe

http://hiv-wechselwirkungen.de/

http://hiv-drogen.de/

Indiana University School of medicine Drug Interactions

http://medicine.iupui.edu/flockhart/

University of Liverpool

http://www.hiv-druginteractions.org/

Eve & Rave Berlin

Tibor Harrach: Wechselwirkungen zwischen Partydrogen und antiretroviraler Therapie 2002, 124 seitiges Manuskript

http://www.eve-rave.net/abfahrer/download/eve-rave/bericht129.pdf

Pharmakodynamische Aspektebeim beim Gebrauch von Partydrogen unter

antiretroviraler Therapie

Sustiva (Efavirenz) und Partydrogen

Efavirenz istein nicht-nukleosidischerInhibitor der reversenTranskriptase (NNRTI)

WechselwirkungenEfavirenz (in Sustiva und Atripla) und psychoaktive Substanzen können sich gegenseitig verstärken und psychische Krisen bis hin zu Psychosen und Suizidversuchen auslösen.

Wichtigste unerwünschte Wirkungen:

1) zentralnervöse Symptome –wie zum Beispiel Schwindel, Benommenheit oder Schlaflosigkeit

2) Hautausschläge

Pharmakodynamische Interaktion zwischen Poppers und Viagra

Durch die Nervenreize aus dem Gehirn wird in den Schwellkörpern des Penis der Botenstoff Stickstoffmonoxid (NO) freigesetzt.

NO aktiviert das Enzym Guanylatcyclase, welches GTP zu cGMP (sekundärer Botenstoff) umsetzt.

Das cGMP bewirkt eine Entspannung der Gefäßmuskulatur, so dass Blut in das Glied strömen kann.

Um die Erektion zeitlich zu begrenzen, baut das Enzym Phosphodiesterase das cGMP schnell zu GMP ab.

Sildenafil (Viagra®) blockiert die Phosphodiesterase wodurch die Gefäße entspannt und das Glied steif bleiben.

Inhalierbare Nitrite setzen aus ihrer Molekülstruktur schnell NO frei, die Situation kann eskalieren.

Gammahydroxybuttersäure (GHB/GBL) und Alkohol

• Alkohol hat eine synergistische Wirkung mit GHB, insbesondere das Risiko einer lebensbedrohlichen Atemdepression wird durch diese Kombination gesteigert.

• Es kommt unter Alkoholeinfluss schneller zur Bewusstlosigkeit.

• Eine antagonistische Wirkung von Amphetamin ist beschrieben, scheint aber keine klinische Bedeutung für die Therapie von GHB-Vergiftungen zu besitzen.

• Interaktionen mit HIV-Proteaseinhibitorensind beschrieben.

pharmakogenetische Aspekte

beim Drogengebrauch = Toxikogenomik

Frage der geforderten Häufigkeit:

In der klassischen Genetik spricht man nur von „Polymorphismus“ , wenn die Häufigkeit des selteneren Allels (Variante) größer als 1% in einer Population ist.

–> sonst „Sequenzvariante“, „Mutation“, ggf. „genetischer Defekt“

Heute werden die Grenze weniger eng gesehen.

Genetische Polymorphismen

Sequenzvarianten des Genoms an bestimmten Stellen („Loci“)

Metabolismus und Toxikogenomik

CYP2D6 Polymorphismus

7 % 5-10 % 80 % 2-3 %

langsam herabgesetzt normal ultraschnell

Metabolismus und Toxikogenomik

CYP2D6 Polymorphismus

Problem: Mehr als 50 Arzneistoffe werden ausschließlichoder teilweise über CYP2D6 metabolisiert:

Metabolismus und Toxikogenomik

Bedeutung des CYP2D6 Polymorphismus bei der Schmerztherapie mit Codein

CYP2D6

Diamorphin (Heroin®) → 6-MAM → Morphin → 6-M-Glucoronid (wirksam)→ 3-M-Glucoronid (unwirksam)

Kinderheilkunde: Todesfälle durch Codein

• Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA warnt vor einer möglichen Überdosierung von Codein bei Kindern, die den Wirkstoff sehr schnell zu Morphin abbauen.

• Die Behörde berichtet über drei Kinder im Alter zwischen zwei und fünf Jahren, die nach einer Operation normale Dosen Codein zur Schmerzlinderung erhalten hatten und dann innerhalb von ein bis zwei Tagen an einer Morphin-Überdosis starben.

• Alle drei Kinder wiesen eine stark erhöhte Aktivität des Enzyms CYP2D6 auf, die zu einem sehr schnellen Abbau des Prodrugs Codein zu Morphin führt.

• Sie gehörten damit zur Gruppe der ultraschnellen Metabolisierer, die durchschnittlich 1 bis 7 Prozent der Bevölkerung ausmacht.

• Seit Anfang 2015 besteht ein Anwendungsverbot für Kinder.

Metabolismus und Toxikogenomik

CYP2D6 Polymorphismus

Therapieversagen von Codein als Analgetikumaufgrund eines CYP2D6 Polymorphismus

AmpliChip CYP 450 Test

zur Genotypisierung von CYP2D6 und CYP2C19

Elektronische Gesundheitskarte

Elektronische Gesundheitskarte

Partyleben und antiretrovirale Therapie

• Therapie niemals ohne Absprache mit dem Arzt unterbrechen.• Wenn man eine Medikamenten-Dosis vergessen hat, nach bestimmten

Vorschriften nachdosieren oder ggf. auslassen.• Genügend Medikamente mitnehmen.• Geeignete Kombitherapie auswählen.• Mit dem Arzt über Lebensgewohnheiten offen sprechen.• Nebenwirkung der Medikamente (z.B. Müdigkeit) oder Krankheits-

Symptome nicht mit Drogen „behandeln“.• Absprachen für den Notfall treffen.• Sexpraktiken vorher absprechen.• Viel trinken, (alkoholfrei) .• Genügend Ruhepausen einlegen.• Vor Erkältungen schützen.

vielen Dank für Eure Aufmerksamkeit