Vorhofflimmern und Schlaganfall

Torsten Donaubauer9. November 2010

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Aktuelle Strategien zur Blutgerinnungshemmung

Normaler Sinusrhythmus Vorhofflimmern, normofrequent

Vorhofflimmern, zu langsam Vorhofflimmern, zu schnell

Linker Vorhof

Thrombus

Nur Antikoagulation reduziert Sterberate.

Vorhofflimmern ...

verdoppelt Sterberate.macht jeden 5. Schlaganfall.erhöht Hospitalisationen.kann unangenehm sein.kann Herzinsuffizienz machen.

Wie funktioniert unsere Gerinnung?

Gerinnungskaskade

X XaVa

II (Prothrombin) IIa (Thrombin) XIII XIIIa

Stabilisiertes Fibrin

Fibrinogen FibrinGemeinsamer Weg

Extrinsischer Weg Intrinsischer Weg

XIIXIIa

XIa XI

IXa IX

VIIIa

AT3

Gerinnungshemmung

VIIa

Gewebe-Faktor

Gerinnungskaskade

X XaVa

II (Prothrombin) IIa (Thrombin) XIII XIIIa

Stabilisiertes Fibrin

Fibrinogen FibrinGemeinsamer Weg

Extrinsischer Weg Intrinsischer Weg

XIIXIIa

XIa XI

IXa IX

VIIIa

AT3

Gerinnungshemmung

VIIa

Gewebe-FaktorQuickINR

PTT

Verfügbare Antikoagulantien

1. ThrombozytenaggregationshemmerASS, Clopidogrel PLAVIX, Prasugrel EFIENT

2. Orale Antikoagulantien/Vitamin-K-Antag.FALITHROM, WARFARIN

3. Anti IIa und Anti Xa

blau-kursiv: nicht oral

Unfraktioniertes Heparin LIQUEMIN IIa, Xa (via AT3)

PTT

Danaparoin ORGARAN IIa?, Xa? (via AT3)

AntiXa

Niedermolekulare Heparine CLEXANE, MONOEMBOLEX

Xa (via AT3) AntiXa

Fondaparinux ARIXTRA Xa (via AT3) Anti Xa

Rivaroxaban XARELTO Xa -

Lepirudin, Bivalirudin, Argatroban, Dabigatran PRADAXA

IIa (PTT)

Thrombozytenaggregationshemmer

XIIXIIa

XIa XI

IXa IX

VIIIa

VIIa

X XaVa

II (Prothrombin) IIa (Thrombin)

Fibrinogen Fibrin Stabilisiertes Fibrin

XIII XIIIa

Extrinsischer Weg Intrinsischer Weg

Gemeinsamer Weg

Gewebe-Faktor

AT3

Gerinnungshemmung

Falithrom

XIIXIIa

XIa XI

IXa IX

VIIIa

VIIa

X XaVa

II (Prothrombin) IIa (Thrombin)

Fibrinogen Fibrin Stabilisiertes Fibrin

XIII XIIIa

Extrinsischer Weg Intrinsischer Weg

Gemeinsamer Weg

Gewebe-Faktor

AT3

Gerinnungshemmung

X XaVa

II (Prothrombin) IIa (Thrombin)

Fibrinogen Fibrin Stabilisiertes Fibrin

XIII XIIIa

Gemeinsamer Weg

AT3

Gerinnungshemmung

IIa IIa + Xa Xa

Dabigatran PREDAXA Heparin LIQUEMIN Fondaparinux ARIXTRA

Argatroban ARGATRA Rivaroxaban XARELTO

Niedermolekulare Heparine CLEXANE

Antikoagulation – Was ist gesichert?

Was bringt Falithrom/Warfarin?

NNT=3232 Pat müssen behandelt werden, um 1 Ereignis zu verhindern

Hart et al, Ann Intern Med 1999

Schlaganfall Tod

67% 26%

Was bringt ASS?

Risiko-reduktion -19%

Hart et al, Ann Intern Med 1999

Falithrom oder ASS besser?

Risiko-reduktion -33%

Hart et al, Ann Intern Med 1999

Primäres Ziel: Nachweis einer Nichtunterlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber Warfarin (INR 2,0-3,0)

Behandlungsdauer: mindestens 12 Monate

Studiendesign RELY-StudieVorhofflimmern mit ≥ 1 Risikofaktor

Keine Kontraindikationen

R

Warfarin1 mg, 3 mg, 5 mg

(INR 2,0-3,0)n=6000

Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag

n=6000

Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag

n=6000

Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-10. Connolly SJ., et al. NEJM, am 30. August 2009 online veröffentlicht. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

RELY-Ergebnisse: Primärer Endpunkt[Schlaganfall oder systemische Embolie]

0,50 0,75 1,00 1,25 1,50

Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag

vs. Warfarin

Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag

vs. Warfarin

Test auf Nichtunterlegenheit Überlegenheit

p-Wert

<0,001

<0,001

p-Wert

0,34

<0,001

Nichtunterlegenheits-Grenze = 1,46

HR (95 % CI)mod, n. Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

RR 0,66 (95 % KI: 0,53–0,82)

p<0,001**

RR 0,91 (95 % KI: 0,74–1,11)

p<0,001*

% p

ro J

ahr

n = 182 / 6015 n = 134 / 6076 n = 199 / 6022

Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

1,53

1,11

1,69

0

0,3

0,6

0,9

1,2

1,5

1,8

D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag WarfarinDabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in

der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen

RELY-Ergebnisse: Primärer Endpunkt[Schlaganfall oder systemische Embolie]

- 34 %

* = Nicht-Unterlegenheit

** = Überlegenheit

0,01

0,02

0,03

0,05

0,04

Ku

mu

lati

ve H

azar

dra

te

Jahre0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

0,0

WarfarinDabigatranetexilat 110 mg 2x/TagDabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag

Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen

RELY - Primärer Endpunkt: Kaplan-Meier-Darstellung

RR 0,26 (95 % KI: 0,14–0,49)

p<0,001

Komponente des primären Endpunktes: Hämorrhagischer Insult

Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

RR 0,31 (95 % KI: 0,17–0,56)

p<0,001

An

zah

l der

Ere

ign

isse

14 12

45

0

10

20

30

40

50

D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin

[0,10 %/J]

[0,38 %/J]

[0,12 %/J]

- 74 %- 69 %

RR 0,85 (95 % CI: 0,72–0,99)

p=0,04

Weiterer Wirksamkeitsendpunkt: Vaskuläre Mortalität

Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

RR 0,90 (95 % CI: 0,77–1,06)

p=0,21

n = 274 / 6076 n = 317 / 6022n = 289/ 6015

% p

ro J

ahr

0

1

2

3

D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin

2,432,28

2,69- 15 %

RR 0,88 (95 % CI: 0,77–1,00)

p=0,051

Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

RR 0,91 (95 % CI: 0,80–1,03)

p=0,13

n = 446 / 6015 n = 438 / 6076 n = 487 / 6022

% p

ro J

ahr

Weiterer Wirksamkeitsendpunkt: Gesamtmortalität

3,75 3,64

4,13

0

1

2

3

4

D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin

Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009. 1. Lip GYH, Edwards SJ. Thromb Res 2006; 118: 321-333; 2. ACTIVE investigators. Lancet 2006: 367: 1903-1912; 3. Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

Antikoagulantien in der Prävention des Schlaganfalls bei VHF[Endpunkt: Schlaganfall / systemische Embolie]

W vs. Plazebo1

W vs. W (fixe niedrige Dosierung)1

W vs. ASS1

W vs. ASS + Clopidogrel2*

W vs. Ximelagatran1

W vs. Dabigatran 150 mg 2x/Tag3

Warfarin (W) besser Andere Therapien besser

Antikoagulantien im Vergleich

0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.1* im Endpunkt zusätzlich: Myokardinfarkt / vaskulärer Tod

Embolierisiko

- Alter- Hypertonie- frühere Embolien(frühere Schlaganfälle)- Diabetes- Herzinsuffizienz- Echo:

• LA-Größe,• LV-Dysfunktion• Spontanechokontrast• Rheumatische Mitralstenose!!!

Blutungsrisiko

- Alter- Hypertonie- frühere Schlaganfälle(Hirnblutungen?)- weitere Faktoren

• Diabetes• früherer Herzinfarkt;• Hämatokrit <30%• Kreatinin-Erhöhung;• frühere GIT-Blutung• Leberzirrhose

Nihil nocere!

CHADS2-Score

C Chronic heart failure Herzschwäche gehabt? wenn JA +1

H hypertention Bluthochdruck? wenn JA +1

A Age Alter ≥ 75? wenn JA +1

D Diabetes mellitus Diabetes mellitus? wenn JA +1

S Stroke Schlaganfall oder TIA erlitten? wenn JA +2

Punkteergebnis CHADS2-Score

CHADS2-Score = 0 → Nichts oder ASS 100 = 1 → ASS 100 oder Falithrom (Ziel-INR=2,5)= 2 → Falithrom (Ziel-INR=2,5)

Schlaganfall-Risiko bei Vorhofflimmern nach CHADS2 Score

02468

101214161820

0 1 2 3 4 5 6

CHADS2 SCORE

Jäh

rlic

hes

Sch

lag

anfa

ll-R

isik

o (

%)

Risiko für Schlaganfall vs. intrakranieller Blutung

0

5

10

15

20

1 2 3 4 5 6 7 8

Schlaganfall

Blutung

ACC/AHA/ESC Guidelines, Circulation 2001

INR

Odd

s R

ati

o

Blutungsrisikoab INR>4

Wann treten Blutungen auf?

Im 1. Behandlungsmonat größtes Blutungsrisiko.

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

An

zah

l

1.Monat 1.Jahr >1.Jahr

INR

SchwereBlutungen/Monat [%]

Deshalb: INR-Kontrollen?

wöchentlich in der EinstellungphaseMonatlich wenn stabilWöchtentlich bei INR-Selbstkontrolle

HAS-BLED - Blutungsrisiko-Score

Buchstabe Charakteristik Punkte

H Bluthochdruck (Blutdruck > 160mmHg)

1

A Einschränkung Leber und Nierenfunktion

1 oder 2

S Schlaganfall 1

B Blutung 1

L Labile INR-Werte 1

E Alter > 65 Jahre 1

D Drogen und Alkohol 1 oder 2

Ab Score ≥ 3 besteht hohes Blutungsrisiko

Das Thrombembolierisiko ist praktisch gleich bei • Paroxysmalem Vorhofflimmern• Persistierendem Vorhofflimmern• Permanentem Vorhofflimmern• ~ Vorhofflattern

Hart RG, Pearce LA, Rothbart RM, McAnulty JH, Asinger RW, Halperin JL.Stroke with intermittent atrial fibrillation: incidence and predictors during aspirin therapy. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators: J Am Coll Cardiol. 2000 Jan;35(1):183-7.

Verschiedenen Formen von VH-Fli?

Einmal Vorhofflimmern ... = wie

„immer Vorhofflimmern“

Außer: behobene Vorhofflimmer-Ursache (■ Hyperthyreose)

Spezielle Fälle

KHK?

Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, Halperin JL, Le Heuzey JY, Kay GN, Lowe JE, Olsson SB, Prystowsky EN, Tamargo JL, Wann S (2006) ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation – executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation). Eur Heart J 27:1979–2030

Medikament freisetzender Stent

Bypass-OP

Nicht Medikament freisetzender Stent

Herzinfarkt

Falithrom ersetzt ASS bei stabiler KHK/Carotisstenose/PAVK

Bei Akuten Coronarsyndromen/PCI´s mit Falithr+ASS+Clop bedeutsame Blutungen ◦in 30 Tagen: 2,6...4,6%◦In 12 Monaten: 7,4...10,3%

ESC Guidelines 2010 Atrial Fibrillation

Alte Menschen und Falithrom?

BAFTA-Studie (Mant et al Lancet 2007; 370;493)

973 Patients aus 234 Praxen Alter >75 Jahr (im Mittel 81.5 Jahre)Primär-Endpunkt:

◦Schlaganfall (fatal oder non-fatal), ◦Hirnblutung ◦Andere Thrombembolie

Alte Menschen und Falithrom?

warfarin aspirin

Stroke 21 44

-ischaemic 10 32

-haem 6 5

Subdural 2 1

Embolism 1 3

Total 24 48

Risiko des primären Endpunktes:

Warfarin v aspirin 1.8% p.a v 3.8% p.a RR 0.48 (0.28-0.80) NNT: 50 for 1 year p = 0.0027

Alte Menschen und Falithrom?

warfarin aspirin

Stroke 21 44

-ischaemic 10 32

-haem 6 5

Subdural 2 1

Embolism 1 3

Total 24 48

Risiko des primären Endpunktes:

Warfarin v aspirin 1.8% p.a v 3.8% p.a RR 0.48 (0.28-0.80) NNT: 50 for 1 year p = 0.0027Orale Antikoagulation

ist auch bei Alten profitabel!

... wenn Falithrom nicht geht.

ASS oa. Thrombozytenaggregationshemmer.

Heparin oä.Schirmchenverschluß des Herzohres

[Off Label Dabigatran?]

Eventuell?

Senkung der Komplikationen auf 50% durch INR-Selbstkontrolle:

CoaguChek-GerätAngehörige mit einbeziehen, können eventuell

beim INR-messen behilflich sein, Festlegung der Falithromeinnahme per Telefonkontakt Patient-Arztpraxis (Modell Dr. Helmut Frank/Borna)

Vielen Dank.

Zum Nachlesen: www.kardiodiab.de/html/fur_arzte.html