Technische Universität München

Roman-Herzog-KrebszentrumComprehensive Cancer Center

Krebs-Informationstag:Aktuelle

Entwicklungen in der Behandlung

der CMLNikolas von Bubnoff

Technische Universität München

Leukämie?

CMLAML/ALL CLL

Roman-Herzog-KrebszentrumComprehensive Cancer Center

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Leukämie?

CMLAML/ALL CLL

Akute Leukämien! MPN! Lymphom!Roman-Herzog-Krebszentrum

Comprehensive Cancer Center

Differenzierte Differenzierte LeukämiediagnostikLeukämiediagnostik

Um welche Leukämie handelt es sich ?

Prognostische Informationen

Auswahl der optimalen Behandlung

Leukämiebehandlung:Leukämiebehandlung:wann welche Therapie...?wann welche Therapie...?

• Akute Leukämien:– Intensive Chemotherapie: Standard– Stammzelltransplantation: Hochrisiko / Rezidiv– Molekulare Therapie: in ausgewählten Fällen

• Chronische Leukämien:– CLL: Chemotherapie + CD20-Antikörper– CML: Molekulare Therapie (Bcr-Abl Inhibitor)

Prognoseverbesserung der CML 1983-2009

n = 3140

Year after diagnosis

Surv

ival

pro

pabi

lity

Primary imatinib, 2002-2009 (CML IV)5-year survival 92%

IFN or SCT, 1997-2003 (CML IIIA) 5-year survival 71%

IFN or SCT, 1995-2001 (CML III)5-year survival 63%

IFN, 1986-19945-year survival 53%

Hydroxyurea, 1983-1994

Busulfan, 1983-1994 5-year survival 38%

(CML I, II)

German CML Study Group

CML – Schwerpunkte:• Wie entsteht die CML ?• Warum behandelt man heute die CML

mit Glivec ?• Welche Untersuchungen sind unter

Behandlung notwendig ?• Was tun, wenn Glivec nicht

ausreichend wirkt oder schlecht vertragen wird ?

Bcr-Abl alleine ist ausreichend zur Auslösung einer CML

Viele Leukämiezellen im KnochenmarkAB

L-ki

nase

BCR

Chronische Phase Akzelerierte

Phase• Blastenvermehrung• “B-Symptomatik”• Milzgröße • Anämie• Blutplättchen /

Blastenphase (Blastenkrise)

Biologisch wieAkute Leukämie

Fortgeschrittene Phasen

Aggressivität der Erkrankung

Klinischer Verlauf der CML ohne adäquate

Therapie

CML: Viele Granulozyten im Blut

Philadelphia-Chromosom

Bcr-Abl ensteht durch eine Genumlagerung:

t(9;22)-Translokation

22

bcr

abl

Ph

bcr-abl

bcr-abl ist eine “Kinase”

9 9+

Ph-Chromosom= t(9;22)= Bcr-Abl

Ph-Chromosom= t(9;22)= Bcr-Abl

• Verursacht die CML

Ph-Chromosom= t(9;22)= Bcr-Abl

• Verursacht die CML• Ist eine dauerhaft aktivierte

„Kinase“

ABL-kinase

Raf

MEK

ERK

Shc

SosGrb-2

Grb-2

TF

Ras

Kinasen steuern Zellwachstumund -reifung

Bcr-Abl =dauerhaft aktivierte Tyrosinkinase

ABL-kinaseBCR

Raf

MEK

ERK

Shc

SosGrb-2

Grb-2

TF

Ras

CML:Bcr-Abl: dauerhaft aktiviertes

Signalprotein Therapie durch spezifische

Hemmung des Bcr-Abl Proteins

ABL-kinaseBCR

RafMEKERK

ShcSos

Grb-2Grb-2

TF

Ras

ImatinibX

X

CML chronische Phase, Imatinib (IRIS): Die meisten Patienten erreichen eine sehr gute

Remission !

96%

Months since randomization to imatinib

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

% R

espo

ndin

g

60 months

12 months

85%

69%

98%92%87%

CHR MCyR CCyR

Kaplan-Meier estimates of time to response to initial imatinib therapy

Druker et al. N Engl J Med 2006;355:2408-17.

IRIS Studie: Überleben nach 8 Jahren%

Übe

rlebe

nsra

te

Monate seit der Randomisierung

85% Gesamtüberlebensrate nach 8 Jahren

(93% wenn nur CML-induzierte Todesfälle berücksichtigt)

CML-induzierte TodesfälleAlle Todesfälle

Deininger et al.; Poster Präsentation ASH 2009

“Ebenen” der Remission:

Bubnoff, Nikolas von; Duyster, JustusDtsch Arztebl Int 2010

Normales Blutbild0% Ph+ KM Metaphasen

Bcr-Abl Ratio ≤ 0.10

“Ebenen” der Remission:Regelmäßige Kontrollen sind

wichtig!

Philadelphia-Chromosom

97 %*83 %*86 %*#

*CML CP IRIS Studie 8 Jahre Deininger et al. ASH 2009# n=98

“Ebenen” der Remission:

Bubnoff, Nikolas von; Duyster, JustusDtsch Arztebl Int 2010

3 Monate (+ miCyR)12 Monate18 Monate

“Ebenen” der Remission:Therapieziele Imatinib

66-95% Ph+

Bubnoff, Nikolas von; Duyster, JustusDtsch Arztebl Int 2010

3 Monate (+ miCyR)12 Monate18 Monate

“Ebenen” der Remission:Therapieziele Imatinib

6 Monate: PCyR

66-95% Ph+

1-35% Ph+

Monitoring bei CML unter Imatinib ist

unverzichtbar !• Blutbild alle 2 Wochen bis CHR, dann alle 3 Monate

• Zytogenetik aus Knochenmark Monat 3 und 6, dann alle 6 Monate bis CCyR erreicht und bestätigt

• PCR peripheres Blut alle 3 Monate, alle 6 Monate bei CCyR + MMR

ELN-Empfehlungen: Baccarani et al. JCO 2009

NCCN-guidelines http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp

...bezeichnet dasNicht-Erreichen einer Remission

oderden Verlust einer zuvorerreichten Remission

TherapieresistenzTherapieresistenz

Die häufigste Ursachefür eine Resistenz istdie Nichteinnahme

von Glivec !

G250 E255

Y253M244

F311

T315

F317

M351

H396

Q252

E355

L387

F359V379

von Bubnoff et al. 2003

Bcr-Abl Punktmutationen:Hauptmechanismus der Imatinib-

Resistenz

Neue Abl InhibitorenNilotinib (Tasigna)Dasatinib (Sprycel)

• Können eine Resistenz gegenüber Imatinib durchbrechen

• Können eine Unverträglichkeit gegenüber Imatinib durchbrechen

Nilotinib(Tasigna, Novartis)

Dasatinib(Sprycel, BMS)

Weisberg et al. BJC 2006

Bcr-Abl

Neue Abl InhibitorenNilotinib (Tasigna)Dasatinib (Sprycel)

• führen schneller zu tieferen zytogenetischen und molekularen Remissionen

• vermindern das Risoko eines Therapieversagens im 1. Jahr

Einsatz von 2-Generstionsinhibtoren in der Erstlinientherpaie der CML

Contra: -Beobachtungszeit der Studien nur max. 24 Monate-Sehr gute Daten der IRIS-Studie mit langer Beobachtungszeit und Verfügbarkeit potenter Zweitlinienoptionen-Warum nicht mit IM anfangen und bei geringsten Zeichen von Resistenz Umstellung auf 2nd TKI?

Pro: -Überlegene Ansprechraten in Studien in Bezug auf CCyR, MMR und Progression

-Sehr gute Verträglichkeit-Sehr tiefe molekulare Remissionen und damit potentiell Option an einer der TKI Stop Studien teilzunehmen

Ist die CML mit Imatinib heilbar ?

Nein. Daher: Imatinib = Dauertherapie.

Vorläuferzelle

Reife Zelle

StammzelleStammzelle G0

Imatinib

Weshalb ist Imatinib eine Dauertherapie ?

Goldman et al., Blood 2007

Imatinib bei CML CP:Verlauf qRT-PCR (Blut)

Heilung ?

Ist die CML mit Imatinib heilbar ?

• Es gibt Hinweise für einen langsamen Rückgang der „CML-Stammzellen“ im Knochenmark unter Imatinib

Nein. Daher: Imatinib = Dauertherapie.ABER:

• Unter bestimmten Bedingungen könnte in Zukunft ein „kontrolliertes“ Absetzen von Imatinib möglich sein

CML V Studie,ab 2011

Ponatinib (AP24534) bei resistenter CML

Avoids T315I

Ile315

Ponatinib

Imatinib

Ponatinib

• Oraler BCR-ABL Inhibitor• Spezifisch entwickelt für Bcr-Abl/T315I• Aktivität auch gegenüber anderen Bcr-Abl

Resistenzmutationen• Hohe Ansprechraten in Phase 1 Studie• Phase 2 läuft

Wann ist eine allogeneStammzelltransplantation

erforderlich ?

• Bei Therapieresistenz gegenüber Imatinib und neueren Tyrosinkinaseinhibitoren

• Bei Progression in Akzelerationsphase oder Blastenkrise

Technische Universität München

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• Leukämie/CML online Forum; Umgang mit Nebenwirkungen; SMS-Erinnerung Einnahme:http://www.leukaemie-online.de/

• Info-Blatt CML:• http://www.leukaemie-hilfe.de/startseite.html• CML Selbsthilfegruppe:• http://www.leukaemiehilfemuenchen.de/

Ab Herbst 2011 !

CML: Zusammenfassung• Imatinib 400 mg = Standardtherapie CML in

chronischer Phase Ziel: mindestens komplette zytogenetische Remission Neue Substanzen in der ersten Linie ?

• Tasigna, Sprycel bei Imatinibresistenz Wirksam und gut verträglich Bei fortgeschrittener CML (Akzeleration, Blastenkrise):

öffnen ein Zeitfenster für allogene Transplantation

• Resistenz Zur Vermeidung regelmäßige Kontrolluntersuchungen ! Bei Resistenz Spezialdiagnostik (Mutationsanalyse),

Vorstellung in Zentrum

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MPNSprechstunde

PD Dr. med. Nikolas von BubnoffUniv.-Prof. Dr. med. Justus Duyster

III. Medizinische KlinikTU-München

Univ.-Prof. Dr. med. Christian Peschel

TerminvereinbarungTel. 089/4140-4107