Vom Internationalen ITP Consensus Report

zur gemeinsamen Leitlinie DGHO/DGTI/GTH

A. Matzdorff

Caritasklinik St. Theresia

Abtlg. f. Hämatologie/Onkologie/Hämostaseologie

Zertifiziertes Onkologisches Zentrum

Saarbrücken

90er Jahre

SplenektomieSteroide

Azathioprin

CsA, MMF

VCR

1st-Line 2nd-Line 3rd-Line

Folie 2

Off-Label

Rituximab

Eltrombopag

Romiplostim

2010 Den Wald vor Bäumen nicht sehen

SplenektomieSteroide

Azathioprin

CsA, MMF

VCR

Patienten

ohne Blutung

Thromboz.-

Antikörper

Folie 3

Pessima tempora plurimae legesIn den schlechtesten Zeiten gibt es die meisten Gesetze

Folie 4

Vom Internationalen Consensus Report

zur Leitlinie der DGHO/DGTI/GTH

Welche Untersuchungen sind bei Erstvorstellung und welche

bei bekannten, aber therapieresistenten Patienten sinnvoll?

Welche ist die beste 2./3.-Linien Therapie? Welche Therapiesequenz?

Soll man asymptomatische Patienten überhaupt behandeln?

Was sind schwere Blutungen, was leichte?

Muss man den Patienten über „off-label“ Therapien informieren?

Welche Folgen haben Leitlinien-Empfehlungen?

Kann man Thrombopoietin Receptor Agonisten auch vor Splenektomie

geben? (EU Zulassung nur nach Splenektomie)

Folie 5

Diagnostikbei der ersten Vorstellung

USA1996 USA2009 Germ2010

Anamnese, Untersu.

Blutwerte

Blutausstrich

Knochenmark - Alter > 60

- Vor Splenektomie

Anamnese, Untersu.

Blutwerte

Blutausstrich

HIV, HepC, H. pylori,

Blutgruppe, DAT,

quant. Immunogl.

Knochenmark - Alter > 60

- Vor Splenektomie

Anamnese, Untersu.

Blutwerte

Blutausstrich→ erfahrener Arzt

PT, aPTT

Blutgruppe, DAT

Knochenmark- Atypische Symptome

- Hepatosplenomegalie

- V.a. Lymphom

- Alter > 60

- Vor Splenektomie

- Therapieresistenz

Es ist wichtig, dass dem Erstbehandler, meist ein

Nicht-Hämatologe, eine Empfehlung mit an die

Hand gegeben wird, welche initialen Untersu-

chungen bei neuen Patienten mit V.a. ITP

indiziert sind, insbesondere vor dem Start von

Steroiden.

Bei allen Patienten sollte ein in der Begutachtung

von Blutausstrichen erfahrener Arzt hinzugezo-

gen werden (zum Ausschluss einer TTP, AML).

Thrombozyten-Antikörper sind kein Bestandteil

der Erstdiagnostik, wohl aber bei chronischen

ITP-Patienten und insbesondere bei atypischen

Symptomen.

Folie 6

Lacey Semin Thromb Haemost 1977

TherapieSoll man asymptomatische, thrombopene Patienten behandeln?

Tödliche Blutungen

pro Jahr

Schwere, nicht-tödliche

Blutungen pro Jahr

Cohen Arch Intern Med 2000

Folie 7

Wann behandeln?

„Treatment is rarely indicated in patients with platelet

counts above 50.000/µL in the absence of the following:

• bleeding,

• platelet dysfunction or another hemostatic defect,

• trauma, surgery,

• clearly identified comorbidities for bleeding,

• mandated anticoagulation therapy, or

• in persons whose profession or lifestyle predisposes

them to trauma.

Patient preference must also be considered when

discussing treatment options.“

100.000

90.000

80.000

70.000

60.000

50.000

40.000

30.000

20.000

10.000

0

Thro

mbozyte

nzahl / µ

l

Was tun, wenn die Thrombozyten niedrig sind,

der Patient aber völlig asymptomatisch ist?

Folie 8

0-3 Monate

Akute ITP

1st-Line Therapie

Therapieziel

Blutung stoppen

Remission erreichen

Nebenwirkungen bei

kurzer Therapie

akzeptabel

3-12 Monate

Persistend ITP

2nd-Line Therapie

(meist aggressiver)

Therapieziel

Blutung stoppen

Remission erreichen

Nebenwirkungen bei

längerer Therapie

wenig akzeptabel

> 12 Monate

Chronische ITP

3rd-Line Therapie

Therapieziel

Blutungen stoppen

Lebensqualität

Nebenwirkungen

noch weniger

akzeptabel

Die Therapieziele ändern sich mit der Therapiedauer

Wann behandeln?

Folie 9

Blutungsgrade

WHO Bleeding Grade 0

- No bleeding

WHO Bleeding Grade I

- Petechia

- Small hematoma, ecchymosis (<10 cm)

- Mucosal bleed (oral blood blister)

- Epistaxis (<1 h duration, no intervention required)

- Subconjunctival Bleed, w/o visual impairment

- Abnormal vaginal Bleed (nonmenstrual, < 2 pads/day)

WHO Bleeding Grade II (no transfusion necessary)

- Hämatome, Ekchymosen (>10 cm Durchmesser)

- Epistaxis (>1 hour or packing required)

- Retinal hemorrhage without visual impairment

- Abnormal vaginal bleeding (nonmenstrual),

> 2 pads/day

- Melena, hematemesis, hemoptysis, hematuria, hematochezia

- Bleeding from invasive sites, musculoskeletal bleeding

WHO Bleeding Grade III (transfusion required)

- Epistaxis, mucosal bleed

- Abnormal vaginal bleed

- Melaena, Hematemesis, Hemoptysis, Hematuria,

Hematochezia

- Bleeding from puncture sites

- Musculosceletal bleeding

WHO Bleeding Grade IV

- Debilitating bleeding including retinal bleeding with visual

impairment

- Nonfatal CNS bleeding with neurologic signs and symptoms-

- Fatal bleeding from any source.

Folie 10

1st-Line Therapie, wann?2010

Die Indikation zur 1st-LIne Therapie richtet sich primär nach der

klinischen Blutungsneigung, nicht nach der Thrombozytenzahl.

• Alle Patienten mit neu diagnostizierter ITP und Blutungen WHO III/ IV

bedürfen der Behandlung.

• Paitenten mit neu diagnostizierter ITP und Blutungen WHO II wird in der

1st-Line in der Regel auch eine Behandlung angeboten.

• Paitenten mit neu diagnostizierter ITP und keinen oder nur minimalen

Blutungen (WHO 0/ I) können mit einer 1st-Line Therapie behandelt

werden, müssen es aber nicht. „Watch and wait“ ist eine akzeptable

Alternative, selbst bei sehr niedrigen Thrombozytenzahlen (z. B. <

30.000/µl).

• Als 1st-Line Therapie sollten Kortikosteroide angeboten werden (Kontra-

indikationen sind zu beachten: IDDM, Psychose, aktive Infektionen).

Die Indikation zur Therapie wird von der

Thrombozytenzahl „entkoppelt“. Folie 11

2nd-Line Therapie, wann?

Die Indikation zur 2nd, 3rd oder Xth-Line Therapie richtet sich nach

der klinischen Blutungsneigung, nicht nach der Thrombozytenzahl.

• Eine 2nd-, Xth-Linie Therapie ist bei jedem Patienten mit persistierender

Thrombopenie der weiterhin stark blutet ( III/ IV) indiziert.

• Eine 2nd-, Xth-Linie Therapie ist bei Patienten, die nach einer 1st-Line

Therapie mit Steroiden keine Remission erreichen und die nicht oder nur

minimal bluten ( 0/ I/ II) nicht zwingend notwendig. Eine „watch and wait“

Strategie wäre genauso vertretbar .

• Alle Therapieoptionen sind mit dem Patienten zu diskutieren. Die Risiken

und Nebenwirkungen einer Therapie müssen gegen das Blutungsrisiko

abgewogen werden. Soziale Faktoren (Beruf, Alter, Mobilität) müssen bei

der Entscheidung für oder gegen eine Therapie mit berücksichtigt werden.

Auch in der 2nd-Line wird die Indikation zur Therapie

von der Thrombozytenzahl „entkoppelt“.

Folie 12

Splenektomie

Die grosse Mehrheit aller Patienten ist gegen die

Splenektomie eingestellt. Nur 30% aller Patienten

mit chronischer ITP werden in der Realität

splenektomiert. Viele fragen nach alternativen, nicht-

invasiven Therapieoptionen („Splenectomy-Sparing

Therapies“).

Es sollte allen Patienten vermittelt werden, dass trotz

der neuen therapeutischen Entwicklungen die

Splenektomie immer noch die Therapieoption mit der

höchsten Rate anhaltender, kompletter Remissionen

darstellt. Andererseits gibt es keine zwingende

Indikation zur Splenektomie, solange die Patienten

nur leichtgradig bluten.

Folie 13

Therapiesequenz

14/17

zugelassen

zugelassen gut

zugelassen

Off-label

Off-label

Off-label

Off-label

Off-label

Off-label

Folie 14

„Off-Label“ Therapie

Die Internationale Konsensus Leitlinie listet Thrombopoietin Rezeptor

Agonisten (TRAs) und Rituximab als 2nd-Line Therapie-Option und Alternative

zur Splenektomie.

Nach dieser Einschätzung von Fachexperten muss allen Ärzten, die ITP

Patienten in Deutschland behandeln, geraten werden, ihre Patienten über

diese Möglichkeiten zu informieren, unabhängig davon, ob TRAs vor

Splenektomie und Rituximab eine behördliche Zulassung haben oder nicht.

Die fehlende Zulassung der o.g. Therapiealternativen kann im Fall einer

Komplikation nach Splenektomie – die nicht selten sind – nicht als Argument

dafür dienen, dass der Patient nicht darüber aufgeklärt wurde. Bei fehlender

Aufklärung über Therapiealternativen besteht das Risiko der Arzthaftung.

Die deutsche Therapiempfehlung nennt TRAs und Rituximab als Alternativen

zur Splenektomie. Die fehlende Kostendeckung im gesetzlichen Krankenver-

sicherungsbereich kann die medizinische Empfehlung nicht unterbinden. Eine

Verordnung auf Privatrezept wäre grundsätzlich möglich.

Folie 15

„Off-Label“ Therapie

Es sollte gegenüber dem Patienten unterstrichen werden, dass TRAs und

Rituximab relativ neue Therapien der ITP darstellen, während man mit der

Splenektomie seit vielen Jahren Erfahrungen gesammelt hat. Die langfristigen

Wirkungen und Nebenwirkungen der neuen Medikamente sind noch nicht

absehbar, z.B. braucht man sicher noch einige Jahre, um das Risiko der

Markfibrose bei TRAs sicher bewerten zu können. Kürzlich wurden auch neue

Infektionsrisiken nach Rituximab beschrieben.

Folie 16

Wegen der besseren Datenlage (Phase III-Studien) sollten TRAs den anderen

3rd-Line Therapieoptionen, die meist auf sog. Altzulassungen beruhen

(Azathioprin, Vincristin, Cyclophosphamid, etc), vorgezogen werden.

Zum jetzigen Zeitpunkt kann das Risiko einer Knochenmarkfibrose durch TRAs

nicht ausgeschlossen werden. Knochenmarkbiopsien werden vor dem Start

von TRAs, nach einjähriger Therapie oder bei ungewöhnlichen Symptomen

empfohlen.

Die neuen SubstanzenThrombopoietin Rezeptor Agonisten (TRAs)

Folie 17

Take Home Messages

• Bei der Erstvorstellung Anamnese, Untersuchung und

Blutausstrich. KM-Biopsie nur bei atypischen Symptomen.

• Die Therapie richtet sich nach der Blutungsneigung.

• Es ist vertretbar, bei a- oder oligosymptomatischen Patienten

mit der Therapie zuzuwarten.

• Allen Patienten muss vermittelt werden, dass die Splenek-

tomie die effektivste Therapie ist. Es gibt aber meist keine

zwingende Indikation zur Splenektomie in der 2nd-Line.

• Thrombopoietin Rezeptor Agonisten und Rituximab sind

international akzeptierte Therapiealternativen und werden als

Splenektomie-sparende Therapie angeboten. Der Patient

sollte über diese Alternativen informiert werden.

Folie 18