VL 8.6. und 15.06. und 22.6.07

Lernen und Gedächtnis: Invertebraten-Modelle

Erinnerungssysteme des Säugergehirns (“Memory systems”)

Synaptische Plastizität und ErinnerungMechanismen - Kausalität?

Stephan SigristBio-Imaging Center/Rudolf Virchow ZentrumInst. f.klinische NeurobiologieUniversität WürzburgStephan.sigrist@virchow.uni-wuerzburg.de

Patient M.H.

Medialer Temporal-Lappen entfernt

MRI

Patient H.M.+ andere amnestische Patienten:

intakt:

• Kurzzeit-Erinnerung• Intelligenz• Motorisches Lernen• “priming”

defekt:

• Erwerben neuer “deklarativer” (episodischer, semantischer) Langzeit-Erinnerungen (“anterograde Amnesie”)auch gewisse retrograde Einbußen, aber lange zurückliegende Erinnerungen (“Kindheit”) sind intakt

Wiedererkennungs-Gedächtnis (“recognition memory task”): Futter-Belohnung für Adressieren neuer Stimuli

In Affen Hippokampus abhängig (bei längerem Zeitabstand)

nicht-humane Primaten (Affen)Experimentelle Läsionen des Hippokampus

Zeitabstandkritisch

Affe: Amygdala nicht Teil des deklarativen ErinnerungssystemsAlleinige Deletion des Hippokampus: subtilere Defekte, Gleichzeitige Entfernung der assoziierten Cortexareale (parahippokampal): schwere Amnesie

Vergleichbare Organisation des deklarativen Erinnerungsystemsin Affe und Nager

Hippokampale Funktionen in Nagern:“Morris water maze”

Orientierung an Landmarken in Raum,Plattform nicht sichtbar

Ratten mit Läsion des Hippokampus:

Lernen einfache (räumliche) Unterscheidungen

z.B. Finden der Plattform von immer derselbenStartposition („cued test“)

-> Verhaltenskontrolle anhand visueller/sensorischer Stimuli noch möglich

ABER:

Defekte Integration episodischer Erinnerung, kein “flexibler” Einsatzvon Erinnerung während Verhaltens

(keine Erfahrungsübertragung: kein Finden der Plattform bei wechselnder Startposition)

Hippokampus auch für flexiblen Einsatz nicht-räumlicher Erinnerungen essentiell(z.B Lernen indirekter olfaktorischer Assoziationen)

Feuermuster hippokampaler Neurone in in vivo Ableitungen:

Assoziative Relationen (Koinzidenz von Objekten, “place + odor cells“)

„Schaltdiagramm“ des Hippokampus

„Place cells“, Koordination von Erregungssequenzen zwischen Kortex and Hippokamous

Hippokampus „Theorie“

Konsolidierung/Restrukturierung von Erinnerungen

Medial temporaler Cortex (Hippokampus & Co.) <-> Kortex

Experimentelle Schädigung des Hippokampus kurz (≤ wenige Tage) nach Lerneninterferiert mit Erinnerung

Information über Gelerntes: verteilt über KortexHippokampus: “mehrfaches Aufrufen” der Erinnerungen in Postphase

-> langfristig: Verknüpfung der Erinnerungsinhalte mit intra-kortikalen Erinnerungsnetzwerken

Neostriatum = Teil der Basalganglien, Cerebellum = Kleinhirn

Prozedurale Erinnerung (Motorische Erinnerung):

2 Subsysteme:

Gewohnheiten/Fähigkeiten (“Habits /Skills”)• stereotyp, unbewusst, von Verfeinerung motorischer Muster bis zu Skifahren, Klavierspielen etc. • Neostriatum: somatosensorischer und motorischer Input vom Kortex• Output: Thalamus und motorischer Kortex, d.h. primär Modulation von motorischen “Routinen” aber keine direkte Kontrolle des motorischen Outputs

Sensorisch - motorische Anpassung (z.B. Anpassung von Reflexen)

• Kleinhirn: Input von begrenztem Kortex-Areal, Output zum Thalamus• reziproke Verbindung zum spinalen System, d.h. direkte Kontrolle des motorischen Outputs

Prozedurale Erinnerung (Motorische Erinnerung):

2 Subsysteme:

Gewohnheiten/Fähigkeiten (“Habits /Skills”)

• stereotyp, unbewusst, Verfeinerung motorischer Muster bis zu Skifahren, Klavierspielen

• NEOSTRIATUM (Teil der Basalganglien):

• Input: somatosensorischer und motorischer Kortex; Output: Thalamus und motorischer Kortex-> primär Modulation von motorischen “Routinen” aber keine direkte Kontrolle des motorischen Outputs-> Erwerb spezifischer Stimuli - Antwort Assoziationen

Sensorisch - motorische Anpassung (z.B. Anpassung von Reflexen)

• Kleinhirn: Input von begrenztem Kortex-Areal, Output zum Thalamus• berühmtes Beispiel: „eyeblink response test“ in Kaninchen• reziproke Verbindung zum spinalen System, d.h. direkte Kontrolle des motorischen Outputs

“T-maze test”: Aufsuchen des belohnten Arms

Lern-Strategien:

1. gleichen Platz im Raum aufsuchen (“place”)

2. gleiche Bewegungsantwort (z.B. links abbiegen) (“response”)

180°C Drehung (gleicher Platz aber unterschiedliche Bewegungsantwort):Differenzierung der Lernstrategien

Eine Woche Training in Originalposition, 180°C Test (1)zweite Woche Training (overtraining) in Originalposition, 180°C Test (2)

Kontrolle: Test (1): „place“, Test (2): „response“

Pharmakologische Blockade des Hippokampus: Test (1): kein Lernen, Test (2) „response“

Pharmakologische Blockade des Neostriatum: Test (1): „place“, Test (2) „place“

Initial: „place“ Strategie via Hippokampus, „overtraining“: “Response Strategie”

Aber: „place“ Strategie kann reaktiviert werden

Amygdala (Mandelkern):

Aufnahme emotionaler Information, Ausprägung von Emotionen+Emotionale “Einfärbung” zuvor neutraler Stimuli

Furcht-Konditionierung (“fear conditioning”)

Ton (CS) gepaart mit Elektroschock (US)

“Freezing” nach CS (Ton)= “cued fear conditioning”

Amygdala

“Freezing” schon bei Kontext= “contextual fear conditioning

Amygdala + Hippocampus

Lernverhalten <-> (sub)zelluläres Substrat

SYNAPTISCHE PLASTIZITÄT

• Was bedeutet synaptische Plastizität (SP)?

• Wo im Gehirn wird SP beobachtet?

• Welche Eigenschaften machen SP zu einem plausiblen Substrat für Lernen/Gedächtnis?

• Welche Hinweise liegen für eine kausale Beziehung zwischen SP und Lernen/Gedächtnis vor?

VL 8.6. und 15.06. und 22.6.07

Lernen und Gedächtnis: Invertebraten-Modelle

Erinnerungssysteme des Säugergehirns (“Memory systems”)

Synaptische Plastizität und ErinnerungMechanismen - Kausalität?

Stephan SigristBio-Imaging Center/Rudolf Virchow ZentrumInst. f.klinische NeurobiologieUniversität WürzburgStephan.sigrist@virchow.uni-wuerzburg.de

n = 110-1 m

n > 1011

10-4 m

n > 1014

10-6 m

brain

neuron

synapse

adapted from Jürgen Klingauf

adapted from Andreas Prokop

Hippokampus

LTP(Gyrus dentate)

LTD(CA1 Hippokampus)

Löschen von LTP(Gyrus dentate)P

hän

om

ene

syn

apti

sch

er P

last

izit

ät

„Klassische Eigenschaften“ von LTP: relevant für mögliche Rolle in Lernen/Gedächtnis

• Persistenz - Lernen/Gedächtnis dauern länger als Induktionsphase

• Input-Spezifität - genügend Speicherkapazität

• Assoziativität, Kooperativität - Verknüpfung von Informationen

LTP ist persistent

„Klassische Eigenschaften“ von LTP: relevant für mögliche Rolle in Lernen/Gedächtnis

• Persistenz - Lernen/Gedächtnis dauern länger als Induktionsphase

• Input-Spezifität - genügend Speicherkapazität

• Assoziativität, Kooperativität - Verknüpfung von Informationen

Or simpler: “cells that fire together wire together”

LTP: Input-Spezifität und Assoziativität

Plastizitätsmechanismen sind divers (Eigenschaften nicht immer “klassisch”

Molekulare Mechanismen synaptischer Plastizität

LTP: Input-Spezifität und Assoziativität