Date post: | 06-Apr-2016 |
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VIEL TAM TAM UM DIE NEUEN VIEL TAM TAM UM DIE NEUEN AROMATASEHEMMERAROMATASEHEMMER
C. JackischC. Jackisch
Relative und absolute Reduktion von Todesfällen durch adjuvante systemische Therapien
relativ (%) absolut (%)Therapieoption n <50 J. >50 J. gesamt nach 10 J.
Ovarektomie 1 300 31 7 - 31 7
Tam 5 J. (ER+) 8 180 24 7 24 6 24 4
Chemotherapie 28 000 27 3 11 2 15 2
EBCTCG EBCTCG 20002000
8.3
7.4
4.4
C. Jackisch
Albain K. St. Gallen 2005
Endokrine TherapieEndokrine TherapieTherapeutischer NutzenTherapeutischer Nutzen
C. Jackisch
EBCTCG Lancet 2005;365:1687-1717
Endocrine Adjuvant Treatment in Breast CancerEndocrine Adjuvant Treatment in Breast CancerEBCTCG 15-Years Follow Up: 5 yrs. Tamoxifen vs. NilEBCTCG 15-Years Follow Up: 5 yrs. Tamoxifen vs. Nil
in ER positive in ER positive ± ER unknown breast cancer± ER unknown breast cancer
n=10.386ER?: 20%N+: 30%
C. Jackisch
0
10
20
30
40
50
60
15-year gain 3.0% (SE 1.3)Logrank 2p<0.00001
Polychemotherapy vs not, by entry age <50 Polychemotherapy vs not, by entry age <50 or 50-69 years:15-year probabilities of or 50-69 years:15-year probabilities of
recurrence and of breast cancer mortalityrecurrence and of breast cancer mortality
Control50.4%
Polychemotherapy47.4%
18.7
Years0 5 1510
Entry age 50-69 years: breast cancer mortality
Bre
ast c
ance
r mor
talit
y (%
)
35.421.3
38.3
Younger women, 35% node-positive; older women, 70% node-positive.EBCTCG 2005 Lancet 2005;365:1687-1717
– Reduces rate of recurrence and death
– Reduces contralateral breast cancer risk
– Bone and lipid benefits
EFFICACY– De novo and acquired
resistance– Limited duration of benefit
TOXICITIES– Endometrial cancer– Thromboembolism– Hot flushes– Genitourinary symptoms– Arterial-vascular side effects
Advantages Disadvantages
5 Years Adjuvant Tamoxifen5 Years Adjuvant Tamoxifen
C. Jackisch
Toxicity Selectivity Potency
First generationFirst generationAminoglutethimide
Second generationSecond generation
Fadrozole4-OHA, Formestane
Third generationThird generation
AnastrozoleExemestaneLetrozole
Development of Development of Aromatase InhibitorsAromatase Inhibitors
Rash,etc.
No adrenalinsufficiency,
etc.
1,000to
10,000
100
1
Aromatase inhibitors in breast cancer: an exploding domain!
Lancet 2002
Lancet 2005
St. Gallen 2005: Risikokategorien St. Gallen 2005: Risikokategorien Mammakarzinom Mammakarzinom
Nodal negativ – Nodal positiv (1-3 LK+) Nodal negativ – Nodal positiv (1-3 LK+) p T 2 cm
(invasive Komponente)+
Grading 1+
Alter 35 Jahre+
V 0+
Keine Her2neu Überexpressionoder Amplifikation
Niedriges Risiko
* <1% Verbesserung des DFI @10 Jahre* <1% Verbesserung des DFI @10 Jahre
Mittleres Risiko
p T > 2 cm (invasive Komponente)
oderGrading 2-3
oderAlter < 35 Jahre
oderV 1
oderHer2neu Überexpression
oder Amplifikation
N1-3+ (+ Her2neu negativ)
Goldhirsch A. et al Ann Oncol epub Sept 7, 2005
SOLD OUT
SOLD OUT
STEROIDREZEPTOREN
STEROIDREZEPTOREN
St. Gallen 2005: Choice of treatment St. Gallen 2005: Choice of treatment modalities modalities
Goldhirsch A. et al Ann Oncol epub Sept 7, 2005
Risk categorya
Endocrine responsiveb
Low risk
Inter-mediaterisk
Highrisk
Endocrine responsive Uncertainb,c
Endocrine non-responsiveb
ETNild
ET alone,orCT ET(CT + ET)e
CTET(CT + ET)e
ETNild
CT ET(CT + ET)e
CTET(CT + ET)e
Not applicable
CT
CT
C. Jackisch
Is It Really Better To Give An Effective Therapy First ?
• A Major Underlying Principle Of Adjuvant Therapy
Treatment
Relapse
Or
Treatment
C. Jackisch
Womit fange ich an:ECOG: Annual risk of
recurrence
0
5
10
15
20
25
0,5 1,5 2,5 3,5 4,5 5,5 6,5 7,5 8,5 9,5 10,5
Hazard of recurrence by yearly interval (%)
Time (years)
TotalPositive nodes (0)Positive nodes (>4)
PostmenopausalPremenopausalER +veER -veTumour size (>3 cm)Tumour size (<1 cm)
ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group
Saphner T et al. J Clin Oncol 1996;14:2738-2746
SYSTEMTHERAPIESYSTEMTHERAPIENODALNODAL
NEGATIVNEGATIVNODALNODALPOSITIVPOSITIV
C H TC H T C H TC H T
Endokrine Endokrine TherapieTherapie
Endokrine Endokrine TherapieTherapie
C H TC H T C H TC H T
Endokrine Endokrine TherapieTherapie
Endokrine Endokrine TherapieTherapie
REZEPTORREZEPTORNEGATIVNEGATIV
REZEPTORREZEPTORPOSITIVPOSITIV
REZEPTORREZEPTORNEGATIVNEGATIV
REZEPTORREZEPTORPOSITIVPOSITIV
SYSTEMTHERAPIESYSTEMTHERAPIEPOST-POST-
MENOPAUSEMENOPAUSE
5 Jahre Tamoxifen5 Jahre Tamoxifen5 Jahre ARH**5 Jahre ARH**2-3 Jahre Tam2-3 Jahre Tam 3 Jahre ARH 3 Jahre ARH5 Jahre Tam 5 Jahre Tam 5 Jahre ARH 5 Jahre ARH
(C H T*)(C H T*)
* CHT: In Abhängigkeit vom Risikoprofil, ** ARH: Aromatasehemmer C. Jackisch
Viel TAM TAM um die neuen AromatasehemmerDie Evidenzfalle….
C. Jackisch
Datenlage PostmenopauseRecurrence rate/year(%)
0
4
8
12
16
0 2 4 6 8 10Time (years)
Node +ve
Node -ve
Initial adjuvant
Randomisation
Adapted from EBCTCG. Lancet 1998;352:930-942
TamoxifenAnastrozole (‘Arimidex’)
LetrozoleTamoxifen
‘Arimidex’, Tamoxifen Alone or in Combination (ATAC)
Breast International Group (BIG) 1-98
LetrozoleTamoxifen
ATAC: disease-free survival (HR+ population)Median follow up 68 months
Includes non breast cancer deaths; HR+=hormone receptor positive
Follow-up time (years)
0
5
10
15
20
25
0 1 2 3 4 5 6
Absolute difference: 1.6% 2.6% 2.5% 3.3%
Patients (%)
AnastrozoleTamoxifen
HR
0.83
0.87
HR+
ITT
95% CI
(0.73–0.94)
(0.78–0.97)
p-value
0.005
0.01
ATAC Trialists’ Group. Lancet 2005;365:60-62 C. Jackisch
Hazard-Ratio – Recurrence in HR positive Patients
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
0 1 2 3 4 5 6
Follow-up Dauer (Jahre)
Anastrozol Tamoxifen
0
Jähr
liche
Haz
ard-
Rat
en (%
)
*Hazard-Ereigniskurven geglättetnach Howell, SA2004
Was sollte bedacht werden...
C. Jackisch
ATAC – Time to RecurrenceATAC – Time to RecurrenceNodalstatus: N0Nodalstatus: N0
0
2
4
6
8
10
12
AnastrozoleTamoxifen
Patients(%)
p<0.0009
146 (7.8%)
210 (10.9%)
ATAC final analysis 68 months, AstraZeneca, Data on file
ASCO 2005
BIG 1-98 DesignTamoxifenLetrozole
Letrozole
Letrozole Tamoxifen
RANDOMIZE
0 2 5YEARS
ABCD
• Compares Letrozole versus Tamoxifen• Letrozole: Arms B and D • Tamoxifen: Arms A and C• Excludes events and FU beyond switch for C & D
Tamoxifen
ASCO 2005
T
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5
Perc
ent A
live
and
Dis
ease
-Fre
e
Years from Randomization
Disease-Free Survival
L
97.797.6
YearlyDFS %
95.193.4
90.589.0
86.884.6
84.081.4
No. at Risk
38923896
29642926
12611238
892866
40034007
567544
N HR (95% CI) p
8010 0.81 (.70-.93) 0.003
Events
779
Nach Thürlimann et al. St. Gallen 2005
N + (n=3311)
Subgruppen — DFS BIG 1-98 and ATAC
Hazard Ratio (L:T)Favors AI Favors T 1.00.5 0.75 1.33 2.0
N - (n=4174)
N + (n=2137)
N - (n=3791)
BIG1-98 26mBIG1-98 26m..ATAC 68m.ATAC 68m.
CT given (n=2024)
no CT (n=5986)
CT given (n=1345)
no CT (n=6241)
Adapted from EBCTCG. Lancet 1998;352:930-942
0
4
8
12
16
0 2 4 6 8 10
Node +ve
Node -ve
Time (years)
Rezidiv Rate / Jahr (%)
Postmenopausale Patientinnen Postmenopausale Patientinnen (nach 2-3 Jahren Tamoxifen)(nach 2-3 Jahren Tamoxifen)
Randomisation
Anastrozole
Exemestane
Italian Tamoxifen Anastrozole (ITA); Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group (ABCSG) 8 / Arimidex-Nolvadex (ARNO) 95
Intergroup Exemestane Study (IES)
Tamoxifen
TamoxifenSwitching
Tamoxifen
Tamoxifen
Diagnosis of breast cancer andtreatment for primary disease
2-3 years’ tamoxifen
RANDOMISED(n=4742)
Patients followed-up
2-3 years’exemestane
(n=2362)
2-3 years’tamoxifen(n=2380)
2
3
0
5
Time since start of tamoxifen
(years)
0
2-3
Time since randomisation
(years)
Coombes RC et al. N Engl J Med 2004;350:1081-1092
IES trial designIES trial design
IES: disease-free survival IES: disease-free survival
0
Exemestane (E) Tamoxifen (T)
1 2 3 40
25
50
75
100Patients disease-free (%)
52/216878/2173
60/169690/1682
44/75776/730
20+6*/2010/23620/2380
ET
No. events /at risk: 18+4*/185
Time since randomisation (years)
*Events occurring >4 years after randomisation
n HR (95% CI) p-value
4742 0.68 (0.56, 0.82) <0.001
Coombes RC et al. N Engl J Med 2004;350:1081-1092
IES: safety and adverse eventsIES: safety and adverse events
Compared with tamoxifen, exemestane was associated with a higher incidence of:
arthralgia (3.6% vs 5.4%; p=0.01)visual disturbances (5.7% vs 7.4%; p=0.04)osteoporosis (5.7% vs 7.4%; p=0.05)diarrhoea (2.3% vs 4.3%; p<0.001)
Exemestane was associated with less thromboembolic disease, gynaecological symptoms, vaginal bleeding and cramps
Coombes RC et al. N Engl J Med 2004;350:1081-1092
Switching:Switching:...auf dem Boden der Evidence...auf dem Boden der Evidence
Anastrozol und Exemestan sind nach 2-3 Jahren Tamoxifen Vorbehandlung effektiv
Für beide Aromatasehemmer besteht eine Zulassung in Deutschland
Beide Aromatasehemmer haben ein unterschiedliches Nebenwirkungsprofil
Switching von Tamoxifen zu einem AI nach 2-3 Jahren ist der der Fortsetzung von
Tamoxifen eindeutig überlegenC. Jackisch
5 Jahre Tamoxifen 5 Jahre Tamoxifen Was nun…… Was nun……
Adapted from EBCTCG. Lancet 1998;352:930-942
0
4
8
12
16
0 2 4 6 8 10
Node +ve
Node -ve
Zeit (Jahre)
Rezidivrate / Jahr (%)
Was kommt nach 5 Jahren Tamoxifen
Extendedadjuvant Tamoxifen MA 17Placebo
Letrozole
Randomisation
C. Jackisch
P=0.04
Nodal-Positiv Nodal-Negativ
P=0.24
Overall Survival:Overall Survival: Mortalitätsreduktion Mortalitätsreduktion um 39% bei nodal-positiven um 39% bei nodal-positiven
PatientinnenPatientinnen
0
20
40
60
80
100
Time from randomization (months) 0
12921276
10
12651250
20
972964
30
572571
40
275283
50
9393
60
35
0
20
40
60
80
100
Time from randomization (months)Femara Placebo
0
11711189
10
11441157
20
875877
30
508500
40
255243
50
8175
60
33
Perc
ent
Femara Placebo
Perc
ent
Femara Placebo
No. at Risk
Adapted from Goss. ASCO, 2004.
Während das OS bei nodal-negativen Patientinnen nicht reduzuiert wurde, wurde eine Während das OS bei nodal-negativen Patientinnen nicht reduzuiert wurde, wurde eine ähnliche Reduktion für local recurrences, new primaries, und ähnliche Reduktion für local recurrences, new primaries, und distant recurrencesdistant recurrences bei bei den nodal-positiven Patientinnen beobachtetden nodal-positiven Patientinnen beobachtet
C. Jackisch
5a TAM + Aminoglutethimid
(N= 856)
ANA
3 a (N=387)
Kontrolle
3 a (N=469)
Primärer Endpunkt: RFS
Sekundäre Endpunkte: OS, ZweitCa
RANDOM
Tamoxifen ± AminoglutethimidTamoxifen ± Aminoglutethimidgefolgt Anastrozol vs. Kontrollegefolgt Anastrozol vs. Kontrolle
ABCSG 6aABCSG 6a
* Inzidenz lokaler, kontralateraler und distanter Erkrankung
HR 0.64; 95% CI 0.41-0.99; p=0.047 Medianes FUp 5 a
- 36%
Jakesz, ASCO 2005
Tamoxifen ± AminoglutethimidTamoxifen ± Aminoglutethimidgefolgt Anastrozol vs. Kontrollegefolgt Anastrozol vs. Kontrolle
ABCSG 6a – RFS*ABCSG 6a – RFS*
ST. GALLEN 2005: ENDOCRINE RESPONSIVENESSST. GALLEN 2005: ENDOCRINE RESPONSIVENESSFrom a biological continuum to "practical" subgroupsFrom a biological continuum to "practical" subgroups
Endocrine-responsiveness
AbsentAbsent Uncertain Uncertain SureSure
ER and PR absentER and PR absent ER and PR low and/or ER and PR low and/or any of the following:any of the following:
• PgR absentPgR absent• UPA/PAI-1 highUPA/PAI-1 high• HER-2 overexpressedHER-2 overexpressed• Increased proliferation Increased proliferation markersmarkers
Both receptors Both receptors moderate /highmoderate /high
NoNoNoNoNoNoNoNoNoNo
SELECTION OF ADJUVANT ENDOCRINE THERAPY SELECTION OF ADJUVANT ENDOCRINE THERAPY IN 2005: MY OWN BIASIN 2005: MY OWN BIAS
Endocrine-responsiveness
AbsentAbsent Uncertain Uncertain SureSure
RRIISSKK
AI AI UpfrontUpfront
TAM aloneTAM aloneSwitchSwitch
TAMTAMAIAIAI upfrontAI upfront
ADD CHEMOTHERAPYADD CHEMOTHERAPY
C. Jackisch
Einsatz von Einsatz von AromatasehemmernAromatasehemmern
Take home messageTake home messageTamoxifen
5 Jahre• Keine Standardtherapie mehr• Optional bei low risk Patientinnen, aber die Definition ist noch unklar (T< 1 cm etc.)
Aromatasehmmer 5 Jahre
• Bessere Option als „upfront treatment“ gegen Tamoxifen• Subgruppen für Tamoxifen ungeeignet :
• Her2 neu Überexpression• ER+ / PR- ( Datenlage inkonsistent?)• G IIITamoxifen
2-3 Jahre
Aromatasehmmer3 Jahre
• Überlebensvorteil gegen 5 Jahre Tamoxifen• Perfekte Option für Tamoxifen-Patientinnen• Eindeutige Subgruppen noch unklar
C. Jackisch
Warum all diese Warum all diese Daten……Daten……
Definition of DFS in various adjuvant trials
BIG 1-98 MA.17 ATAC IES ARNO*Locoregional recurrence + + + + +DCIS + +LCIS + ?Distant metastasis + + + + +Contralateral breast cancer + + + + +Contralateral DCIS + +Contralateral LCIS + ?Second primary cancer +Death from any cause + + +
* Event-free survivalDCIS = ductal carcinoma in situ; LCIS = lobular cancer in situ.
C. Jackisch
DasDas
geht doch nur aufgeht doch nur auf
die Knochen !!die Knochen !!
Frakturraten - Indirekter Vergleich Arimidex vs. Tam / HRT vs. Placebo
1,3
1,81,5
2,21,8 1,9 1,9
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
ATAC P1 WHI EPOS
Tam-HRT Arim. Plac.
• Ca. 0,3% - 0,4% Jahr erhöhte Frakturrate /Jahr im Vergleich zu Placebo
Frakturen /100 /Jahr HRT
%
Prävention Nur Beobachtung
n=6.185 n=14.075 n=16.607 n=6.963
Lüftner et al., DKK2004
Die neuen AromatasehemmerNebenwirkungen & Empfehlungen
Nebenwirkungen Vasomotorische, klimakterische Beschwerden Muskel- und Gelenkbeschwerden Osteopenie, Osteoporose Kardiovaskuläre Erkrankungen
Empfehlungen - Knochengesundheit BMD vor Therapiebeginn (danach jährlich) Ca++ Substitution (1200 mg/d) + Vit. D 400-800 IE/d Bei Osteopenie/Osteoporose (T-Score ≤ -2,5): Bisphosphonattherapie*
Hiller BE et al. ASCO Bisphosphates J Clin Oncol 2003,21:4042-4057 C. Jackisch
Tamoxifen / Aromatase inhibitors (AI)Tamoxifen / Aromatase inhibitors (AI)
OxfordOxford AGOAGO
LOE / GRLOE / GR
Tamoxifen 20 mg/d for 5 yrs Tamoxifen 20 mg/d for 5 yrs 1a1a AA ++++
Aromatase inhibitors Aromatase inhibitors 1b1b AA ++ in patients with contraindications
or intolerance to tamoxifen 5 D ++
Tamoxifen in combination with AIsTamoxifen in combination with AIs 1b1b BB - -- -
Jackisch 2006
OxfordOxford AGOAGOLOE / GRLOE / GR
Tam 5 (instead of 2 or 1) yrs 1a A ++
Tam > 5 yrs 1b B - -
Re-initiation Tam* (if therapy < 5 yrs) 2b B +
Anastrozole or Letrozole 5 yrsAnastrozole or Letrozole 5 yrs 1b1b BB ++
Exemestane or Anastrozole after 2-3 yrs TamExemestane or Anastrozole after 2-3 yrs Tam** 11b B +
*up to a total of 5 yrs of endocrine therapy
Tam / AI: Tam / AI: Therapy duration and sequencing Therapy duration and sequencing
Jackisch 2006
OxfordOxford AGOAGOLOE / GRLOE / GR
Letrozole 5 yrs 1b B +
node-positive disease 1b B ++
long tamoxifen-free interval (up to 30 months) 4 D +
Anastrozole 3 yrs 2b B +
Aromataseinhibitors Aromataseinhibitors after 5 yearsafter 5 years of Tamoxifen of Tamoxifen
Jackisch 2006