6. GMP-Gesprächskreis

USP-Vorschlag allgemeine Monographie 1226 „Verifizierung von Arzneibuch-Methoden“.

VAW 171105 (Validierungsrahmenplan für OMCLs)

Dr. M. HeuermannLögd Münster

Arzneimitteluntersuchungsstelle NRW

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Ihre Frage

• Für die USP existiert ein Vorschlag für die allgemeine Monographie 1226 „Verifizierung von Arzneibuch-Methoden“. Ist ähnliches für das Ph. Eur. bzw. das DAB auf nationaler oder internationaler Ebene ebenfalls geplant ?

• In diesem Zusammenhang bitten wir um Präsentation und Erläuterung der Vorgaben des Behördendokumentes Nr. 171105 (Validierungsrahmenplan für OMCLs)

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Leitfaden für die Monographie-Autoren

Validation of compendial methods bezieht sich auf die Unterlagen, die die USP vom Einreichenden einer Methode verlangt (submission to the compendia).

Der Technical Guide 4. Auflage von 2005 (auf der Homepage des EDQM abrufbar) regelt die Anforderungen an die Autoren.

Link zum Technical Guide der Ph. Eur. = Leitfaden für die Monographie-Autoren

http://www.pheur.org/site/page_589.php

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1226 Verification of compendial procedures

Methodentransfer zum Anwender

• Bei USP -Vorschriften wichtig, da Monographien für Zubereitungen gelten• Da die Matrix variabel ist, können sie nicht allgemein validiert sein

EDQM – Ph.Eur. Monographien für Stoffe

• Überprüfung der Robustheit ist wesentliches Element der Methodenentwicklung und Prüfung.

• Chemische Monographien, basierend auf validierten Dossiers, werden von mindestens 2 OMCL nachgearbeitet, mit z.T. überraschenden Erkenntnissen

• Methodenspezifische Regelung wie z.B. 2.2.46 für die Chromatographie mit Anforderungen für die SST, Signal to Noise Ratio, Repeatability etc. sind definiert.

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VAW 1711051 Zweck

– VAW regelt die Erarbeitung von Validierungsrahmenplänen in den OMCL auf einheitlicher fachlicher Grundlage

– Umsetzung der vom Europäischen Netzwerk der Kontrolllaboratorien erarbeiteten Leitlinie ”Leitlinie für OMCLs“: Validation of analytical procedures”

2 Definitionen und Abkürzungen Siehe Glossar

3 Verfahren– Die OMCL der Länder erstellen im Rahmen ihres QS-Systems einen

Validierungsrahmenplan. – Dieser legt Art und Umfang der notwendigen Validierung für die

eingesetzten analytischen Prüfverfahren fest.– Der Validierungsrahmenplan für die Arzneimitteluntersuchungsstelle

orientiert sich an den fachlichen Vorgaben der für OMCLs akzeptierten Leitlinie (Anlage I).

4 Anlagen (7 Seiten)Validation of analytical procedures PA/PH//OMCL (99) 37, DEF

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Validation of analytical procedures

CATEGORIES OF ANALYSIS

Formal validation studies, according to the ICH requirements, has to be performed for a new developed method or when for an existing method the validation data have to be completed.

Method transfer check (verification of suitability) has to be done to show, that under actual conditions of use in the individual laboratories the method is adequate (fit for use).

- system suitability tests (e.g. resolution in a chromatographic method)- the control of the reporting threshold- the control of the completeness of a reaction step (e.g. extraction,

hydrolysis reaction)- the verification of the precision of the method etc.

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Categories of analysis in OMCLs

The following are considered:

1. Transfer of a method2. Screening3. Development of a new analytical procedure

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Transfer of a Method

A certain amount or elements of validation data is already available.

Validation characteristics need to be considered.

“No formal validation required” indicates that the respective validation characteristics have already been considered by others.

However a verification of suitability under conditions of use (=method transfer check) has to be done in all cases by the OMCL.

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1.1. Pharmacopoeial method

Active substance- procedures described in a monograph are considered to be validated- the required system suitability tests are performed.- Nevertheless, it should also be considered that a pharmacopoeial monograph is only considered validated (related substances test) when it is applicable to the control of the listed impurities (specific source material, see Ph.Eur).

Identification: no formal validation required;

Testing for Impurities: no formal validation required;

Assay: no formal validation required.

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1.1. Pharmacopoeial method

1.1.2 Medicinal productMonograph for a specific dosage form is a good basis for the analysisIt must at least be made sure that components do not interfere the analysis of the

active substance.

- Identification: no formal validation required;

- Testing for Impurities: specificity: no interference from excipients;reporting threshold (at least the quant. limit)

- Assay: specificityaccuracy: mainly recovery, minimum 1 determination.,precision (repeatability): around the target test concentration (minimum 2 independent determinations)linearity at three measuring points around the target value.

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1.2 Method of a manufacturer.1.2.1: the analytical procedures have been fully validated by the

company.

- Identification: no formal validation required;- Testing for Impurities: no formal validation required- Assay: no formal validation required

1.2.2: old application file with no or insufficient validation data published. This case should be notified to the authorities. For the validation characteristics to be considered please refer to 1.4, 1.5, 2.1 or 3.

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1.3 Non compendial published method

The validation characteristics to be considered will always depend on the amount of validation data provided. If the method has been fully validated and data published in the literature, the same as under 1.1 applies (active substance and medicinal product). If not, the following has to be considered:

Identification: no formal validation requiredTesting for Impurities: specificity;

reporting threshold (limit of quantitation); precision/accuracy over the range.

Assay: -specificity: no interference from excipients-accuracy: around the target concentration-repeatability: around the target concentration-linearity: three measuring points around the target

value

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1.4 Method of a first manufacturer to be used for a product of a 2nd manufacturer.

1.4.1 Active substance:

Identification: no formal validation requiredTesting for Impurities: specificity (impurity profile)

(if the impurity profile is different, furthervalidation data might be necessary)

Assay: no formal validation required in case of a titration;Stability indicating: see testing for impurities.

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1.4 Method of a first manufacturer to be used for a product of a 2nd manufacturer.

1.4.2 Medicinal product: comparable formulations (matrix)

Identification: no formal validation requiredTesting for Impurities: Specificity (interference of excipients)

reporting threshold (quantit. limit) precision/accuracy over the range

Assay: - specificity: no interference from excipients- accuracy: around the target concentration- repeatability: around the target concentration- linearity: three measuring points around the target

value

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1.5 Method for an active substance to be used for a medicinal product

The main factor to be considered here is the influence of the matrix on the analysis including interference from the excipients.

Identification: no formal validation required

Testing for Impurities: specificity reporting threshold (quantit. limit) precision/accuracy over the range

Assay -specificity: no interference from impurities and excipients-accuracy: around the target concentration-repeatability: around the target concentration - linearity: three measuring points around the target value.

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2. Screening for non-complianceTarget: detection of potential non-compliance with the specifications.

rapid analysis is requestedno validation data of the method are at disposal.

The procedure must in all cases be documented.

Minimum validation required:

Identification: specificityTesting for Impurities: specificity;

reporting threshold (quantit. limit); precision over the range

Assay: specificity: no interference from excipients and impurities;precision: around the target test concentration,

(minimum 2 independent determinations)

If non-compliance is detected or suspected, the extent of validation has to be expanded.

The follow-up of possible OOS situation has to be regulated by a standard operation procedure.

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Analysis of an unknown product

• lack of information on the product which has to be tested with respect to its label claim (presence or absence of certain substances) or to clarify other aspects asked by the Inspectorate.

• Testing to be considered: identification, assay and perhaps purity testing. The first important step is to identify the major components of the product.

Screening for contaminants / Analytical procedures for trace analysis

important validation characteristics which need to be considered are:– course specificity– detection limit – quantitation limit

2. Screening for non-compliance

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3. Development of a new analytical procedure

This is mainly the case where a product is tested in routine testing conditions and/or where an in-house analytical procedure is used.

The analytical procedures should be validated according to the ICH guideline.

Keine Aufgabe eines OMCL

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Arzneimitteluntersuchungsstelle des LandesNordrhein-Westfalen

Verfahrensanweisung Validierung Nr.: 811-02

Titel: Verfahrensanweisung Validierunggültig ab: 01.04.2001Gültigkeitsbereich: In der gesamten Arzneimitteluntersuchungsstelle

verfaßt:Datum (Dr. M. Heuermann, Autor)

geprüft:Datum (Dipl. Ing. M. Scherges, Qualitätssicherung)

genehmigt:Datum (Dr. M. Wierer, Leitung)

Verteiler: Archiv (Original)Leitung der ArzneimitteluntersuchungsstelleQualitätssicherungDezernat 3.2 und 3.3Laborbereich 1 – 3

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Was macht ihre Untersuchungsstelle?1. Einleitung 32. Zweck 43. Definitionen 43.1. Prüfmethode 43.2. Prüfmittel 43.3. Screening for Non-Compliance 43.4. Validierung 53.5. Spezifität 53.5.1. Spezifität bei Identitätsprüfungen 53.5.2. Spezifität bei Reinheitsprüfungen 53.5.3. Spezifität bei Gehaltsbestimmungen 53.6. Linearität 53.7. Arbeitsbereich 53.8. Richtigkeit 53.9. Präzision 63.10. Systempräzision 63.11. Nachweisgrenze 63.12. Bestimmungsgrenze 63.13. Robustheit 63.14. Systemeignungstest 63.15. Säuleneignungstest 6

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Was macht ihre Untersuchungsstelle?

4. Prüfmethoden 74.1. Kategorien von Prüfmethoden 74.1.1. Prüfmethode gemäß Firmenspezifikation/Zulassungs-

unterlagen/Registrierungsunterlagen 74.1.2. Prüfmethode gemäß gültigem Arzneibuch 74.1.3. Prüfmethode gemäß AUST 84.2. Aufbau von Prüfmethoden 84.3. Freigabe der Prüfmethode 85. Validierungsumfang 95.1. Standardisierte Prüfmethoden 95.2. Physikalische Prüfmethoden ohne Validierungsbedarf 95.3. Prüfmethoden, die validiert werden müssen 105.4. Validierungsumfang 105.4.1. Validierungsumfang bei qualitativen Prüfmethoden 115.4.2. Validierungsumfang bei quantitativen Prüfmethoden 115.5. Messunsicherheit 145.5.1. Bestimmung der Messunsicherheit 145.5.2. Schätzung der Messunsicherheit 145.5.3. Kombination aus bestimmter und geschätzter Messunsicherheit 155.5.4. Semiquantitative Bestimmungen 15

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Chromatographie, Gel-und Kapillarelektophorese:DCHPLCGCCZEMECCCECQuantitative SpektroskopieUV/VISGC-MSHPLC-MSFreisetzungTitrimetrieWasserbestimmung

Bestimmung der Masse, WiegenBestimmung von sichtbaren PartikelnBestimmung des Gesamtgehaltes ätherischen ÖlsBrechungsindex Qualitative DCDichtemessung GravimetrieFarbenmessung Optische DrehungSchüttdichte SchüttvolumenOsmometrie pH-WertTablettenhärte ViskosimetrieMikroskopische Untersuchungen SchmelzpunktbestimmungQualitative Spektroskopie: Identität mittels IR/FTIRSulfataschenbestimmungTrockenrückstandTrocknungsverlustZerfallszeit von Tabletten und Kapseln

Methoden, die validiert werden müssen:Umfang gem. Tab. 2

Prüfmethoden, die nicht validiert werden müssen: Eignungsnachweis durch Kalibrierung/Qualifizierung des Prüfmittels

Umsetzung in SOP 811-02: Prüfmethoden und Validierungsbedarf

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Umsetzung in SOP 811-02: Erforderliche Validierungselemente

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SpezifitätLinearität/ArbeitsbereichRichtigkeitPräzisionSystempräzisionNachweisgrenzeBestimmungsgrenzeMessunsicherheit

Reinheits-bestimmung

Quant. Limit.

Gehalts-bestimmung

IdentitätValidierungselement

Tabelle 2: Validierungsanforderungen an die verschiedenen Prüfmethoden� = normalerweise nicht bestimmt�1) = Bestimmung sofern erforderlich� = normalerweise bestimmt

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