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Tumoren des Ösophagus und Magen Vorlesung SS 2014 W. Schmiegel
Tumoren des
Ösophagus und Magen
Vorlesung SS 2014
W. Schmiegel
Ferlay et al., Ann. Oncol 2009
Inzidenz Mortalität
Histologie - Ätiologie
Chirurgischen Klinik und Poliklinik, Klinikumrechts der Isar, TU Munchen, n=1591
J.R. Siewert, H.J. Stein, F. Lordick
60-70 % 30-40 %
Differentialdiagnose der GÖT
• Plattenepithelkarzinom in situ
• Plattenepithelkarzinom, invasiv
• Barrettschleimhaut mit hochgradiger
intraepithelialer Neoplasie
• Barrettkarzinom (Adenokarzinom) (AEG I)
• Adenokarzinom der Kardiaschleimhaut (AEG II)
• Adenokarzinom der Magenschleimhaut (AEG III)
• Undifferenzierte Karzinome
• Seltene Karzinome
(Adenoidzystisches Ca., kleinzelliges Ca., etc.)
• Neuroendokrine Tumoren
(NET G1, NET G2, NEC, MANEC)
• Leiomyosarkome, GIST
• Maligne Melanome
• Synoviale Sarkome
• Maligne Lymphome
• Karzinominfiltrate von außen (z. B. Lungenkarzinom)
• Metastasen (z. B. Mamma Ca., etc.)
Differentialdiagnose der GÖT
0,1
1
10
1962-66 1967-71 1972-76 1977-81 1982-86 n.a. 1992-96
Ösophaguskarzinom
Powell, Int J Cancer 2002
���� Ca. 2.500
Neuerkrankungen
pro Jahr in
Deutschland
∑= 20.000 Erkrankungen pro Jahr(Magenkarzinome + Adenokarzinom Ösophagus)
Inzi
denz
pro
100
.000
Plattenepithelkarzinom
Adenokarzinom
Al-Batran et al, Praxis in der Therapie des Magenkarzinoms und Adenokarzinoms des ösophagogastralen Überganges (rs media Verlag, Regensburg 2011)
Topographie des Magens / distalen Ösophagus
SubkardialesKarzinom
Kardia-Karzinom
Dist. Ösophagus-Karzinom
I
II
III
5
1
0
2
5
cm
Zentrum des Tumors
AEG-Typ nach Siewert
AEG = Adenokarzinom des ösophagogastralen Überganges
Curvaturamajor
Ösophagus
CorpusAntrum
Pylorus
Duodenum
Curvatura minor
Fundus
5 cm
wird als Ösophagustumor
klassifiziert
Klassifikation als Magen- vs. Ösophagustumor
Modif. nach C. Wittekind, UKL, 2010
5 cm
wird als Magentumor
klassifiziert
Klassifikation als Magen- vs. Ösophagustumor
Modif. nach C. Wittekind, UKL, 2010
Unterteilung der T-Kategorie bei Ösophagus- und Magenkarzinomen
Modif. nach C. Wittekind, UKL, 2010
Muscularis mucosae
Submucosa
Muscularis propria
Adventitia/Subserosa
T1a T1a T1b T2 T2 T3 T4b
MilzÖsophagus: Keine Serosa, früher Einbruch in die Umgebung
ÖsophaguskarzinomStaging: T
Ösophagus: Keine Serosa, früher Einbruch in die Umgebung
ÖsophaguskarzinomStaging: N
Stadieneinteilung Magenkarzinom (TNM-Klassifikation 2010)
Stadium I A T1 N0 M0
Stadium I BT1T2
N1N0
M0M0
Stadium II AT1T2T3
N2N1N0
M0M0M0
Stadium II B
T1T2T3T4a
N3N2N1N0
M0M0M0M0
Stadium III AT2T3T4a
N3N2N1
M0M0M0
Stadium III BT3T4aT4b
N3N2N0/1
M0M0M0
Stadium III CT4aT4b
N3N2/3
M0M0
Stadium IV Jedes T Jedes N M1
Modif. nach C. Wittekind, UKL, 2010
IA
IB
IIB
IIIA
IIIB
IIIC
MAGEN: Stadiengruppierung und Überleben
Modif. nach C. Wittekind, UKL, 2010
7. Auflage
(n=9,018)
Ösophagus: Definition der regionären LK
pN2
T
Modif. nach C. Wittekind, UKL, 2014
regionäre Lymphknoten :
Ösophageales Abflußgebietes, incl. die
coeliakalen und die paraösophagealen
LK im Halsbereich,
Nicht supraklavikuläre LK.
6. Auflage 7. Auflage
M1/pM1 N1-N3/pN1-pN3
GÖT - Symptome
• SCHLUCKBESCHWERDEN (DYSPHAGIE)
KEINE FRÜHSYMPTOME
• Gewichtsabnahme
• Thoraxschmerzen
• Blutungsanämie
• Allgemeinsymptome
• evtl. Husten
GÖT: Apparative Diagnostik
• Endoskopie
• Röntgen-Thorax, Abdomen-Sonographie
• Endosonographie
• Bronchoskopie
• Computertomographie
• Laparoskopie
• (PET / PET-CT)
• (Breischluck)
• (Tumormarker (CEA))
GÖT : Diagnostik
• Endoskopie + Biopsie (8-10)
• HER2-Diagnostik
• CT Thorax/Abdomen
• (Tumormarker)
LokalisiertMetastasiertLimitiert
MetastasiertDiffus
Abhängig vom Beschwerdebild
N-Status(V.a. N+ vs. V.a. N-)
� Endosonographie (EUS) T-Kategorie (T1/2 vs. T3/4)
� Diagnostische Laparoskopie Peritonealbefall ja/nein
1. Möhler M, et al. Z Gastroenterol 20112. Al-Batran et al, Praxis in der Therapie des Magenkarzinoms und
Adenokarzinoms des ösophagogastralen Überganges, rs media Verlag, Regensburg 2011
Staging (EUS / CT / ggf. PET)
Frühe Befunde T1/(2) N0 Lokal fortgeschritten T(2)3/4 oder N+
PrimäreResektion Adeno-CA
neo Chemo oderneo Radio-CTx
MultimodaleTherapie
Platten-CA
Radio-CTx
Platten-CA
Radio-CTx
Neoadjuvant Definitiv
Algorithmus nach F. Lordick, Onko Update 2012
Ösophaguskarzinom
• Läsionen von < 2 cm Größe in erhabenen Typen
• Läsionen von < 1 cm Größe in flachen Typen
• Histologischer Differenzierungsgrad G1/G2
• Keine makroskopische Ulzeration
• Invasion begrenzt auf Mukosa (T1a/pT1a)
• Keine restliche invasive Erkrankung (R0)
Empfehlung S3-Leitlinie Magenkarzinom (2011)
nach C. Wittekind, UKL, 2014
Behandlung oberflächlicher Magenkarzinome
endoskopische Resektion bei:
Perioperative Chemotherapie
Overall survial Overall survival
Years
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 1 2 3 4 5 6 7
Surv
ival
ACCORD: CF – OP – CF (JCO 2011) MAGIC: ECF – OP – ECF (NEJM 2006)
• Perioperative Chemotherapie verbessert Prognose (HR ca. 0.69 – 0.75)
Perioperative Cx
Surgery alone
R
Surgery only
N=188 (74% AC)
Chemoradiation + surgery
N=175 (74% AC)
• Paclitaxel 50mg/m2 + Carboplatin AUC2 d1,8,15,22,29• Radiotherapie 23x1.8 Gy (41 Gy )
Van Hagen et al. N Engl J Med 2012; 366: 2074-2084
CROSS Studie
Neoadjuvant RCTX PrimäreResektion
Klinik-Letalität 4% 4%
R0 Resektion 92% 69%
pCR Rate 29%
Medianes Überleben
49,4 Mon 24 Mon HR 0,657p = 0,003
5-Jahres-Überleben 47% 34%
Van Hagen et al. N Engl J Med 2012; 366: 2074-2084
CROSS Studie
Van Hagen et al. N Engl J Med 2012; 366: 2074-2084
Lokal fortgeschrittenes Ösophaguskarzinomaktueller Standard - ESMO
Stahl M et al. Ann Oncol 2010
Magenkarzinom-Therapiealgorithmus
Nach: Al-Batran, Hofheinz et al, Therapiealgorithmen Onkologie (rs media Verlag, Regensburg 2010)
Autor N Therapieschema pCR%
Lorenzen 2008 24 Cisplatin/5-FU/Docetaxel (GastroTax) 17.4%
Thuss-Patience 2010
44 Cisplatin/Cape/Docetaxel (DCX) 15.9%
Biffi 2010 32 Cisplatin/5-FU/Docetaxel (TCF) 11.7%
Homann 2011 46 Oxaliplatin/5-FU/Docetaxel (FLOT) 17.4%
Starling 2009 26 Epirubicin/Cisplatin/Capecitabine(ECX)
5.9%
Becker 2003 36 Etoposid/Doxorubicin/Cisplatin (EPA) 0%
Geh 2000 23 Epirubicin/Cisplatin/5-FU (ECF) 4.3%
pCR= pathologische Komplettremission
Therapieschemata Magen / AEG Karzinom
FLOT 4 Phase III Studie- Studiendesign
LKP Salah Al-Batran, Frankfurt
4xFLOT - OP - 4xFLOT
3xECF(X) - OP - 3xECF(X)
• OperablesMagenkarzinomund AEG (>T1)
• ECOG ≤2
R
Primärer Endpunkt: PFS, HR=0.76, p-level 0.05, Power 80%Sekundärer Endpunkt: pCR nach Becker (5%�15%)
n=590
STRATIFICATION
FLOT, 5-fluorouracil/leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel; ECF, epirubicin, cisplatin and fluorouracil
Wong et al., Therap Adv Gastroenterol. 2013 January; 6(1): 15–31.
Amplifikation / Überexpression molekularer Targets
Ja Nein
Intestinaler Typ 33% 8%
Leber-Metastasen 31% 11%
GE-Übergang 25% 18%
Her-2/neu bei Magenkarzinomen/AEG
Her2 IHC
Her2 SISH
Bang et al Lancet 2010
Janjigi et al Ann Oncol 2012
Medianes Überleben Her2/neu IHC 3+/FISH+
20% der Magenkarzinome/AEG sind Her2+
(n=380)
HerFLOTFLOT + Trastuzumab bei Her2+ Magenkarzinom
Phase II
4xFLOT + Trastuzumab
Operation
4xFLOT + Trastuzumab
Trastuzumab Erhaltung
� Operables Magenkarzinom oder AEG
� Her2+
� ECOG ≤ 2
� Adäquate hämatologische/biochemische Parameter
� Keine vorherige Chemotherapie
Primärer Endpunkt: Rate pathologische Komplettremission (pCR)Im Vergleich zu FLOT4 (�20%)
N=53
LKP Ralf Hofheinz, Mannheim
Kasuistik B.W., 53 Jh.
Klinik:• Epigastrische Beschwerden, retrosternaler Druck.• Dysphagie für feste Speisen.
Vorerkrankungen:• Arterielle Hypertonie• Nikotinabusus, 30 Pack years
Endoskopie
Teilstenosierendes Kardiakarzinom
Initiale Tumorformel: uT3, N+, M0, G2
Histologie:
Mäßig differenziertes, tubuläresAdenokarzinom der Kardia, (Lowgrade), interstitieller Typ nach Lauren,Her-2/neu-Rezeptorstatus positiv,amplifiziert.
Therapie und Verlauf:
• Portimplantation in die linke V.cephalica
• explorative Laparoskopie
Einschluss in die HerFLOT Studie beiamplifiziertem Her-2/neu Rezeptor-status
AIO-STO-0310 HerFLOT StudieMulticenter, explorative phase II studyof perioperative 5-FU, leucovorin,docetaxel, and oxaliplatin (FLOT) incombination with trastuzumab.
Prä-Op Staging – ÖGD / EUS
OP nach neoadjuvanter Therapie
OP: Abdominothorakale Resektion von distalem Oesophagus und Kardia sowie kleiner Kurvatur mit Schlauchmagenhochzug
Histologie: Resektat des distalen Oesophagus und proximalen Magens mit zentralem Ulcusvon 1,9 cm im Durchmesser. Der minimale Abstand des Ulcus zum lateralenResektionsrand 1,2 cm. LK (0/32), ein LK davon mit einer schweren Fibrose/Narbe.
Zusammenfassende Tumorklassifikation: ypT0, ypN0 (0/32), cM0, L0, V0, Pn0, R0, UICC-Stad. 0. Regressionsgrad 1a nach TU München
Becker et al. Cancer 2003
Keine neoadjuvante Ctx Becker 1a nach 4xFLOT
Histopathologische Remission als Surrogat
Pathologische Remission korreliert mit Überleben
Becker et al: 480 Patienten mit Magenkarzinom/AEG 1991 - 2007Neoadjuvant Cisplatin-Therapie; Becker 1a (pCR) 3.3%; Becker 1a+b 21%
Becker et al. Ann Surg 2011
Cave: pathologische Remission als Surrogat ist von Lokalisation und Histologie abhängig!
Bei AEGs: Chemotherapie oder Radiochemotherapie?
Aufgrund der Datenlage:
– Plattenepithelkarzinom des Ösophagus
• neoadjuvante Radiochemotherapie (CROSS)
– Adenokarzinom des Ösophagus
• neoadjuvante Radiochemo o. perioperativeChemotherapie
– Kardiakarzinom (AEG1) und proximale Magentumoren (AEG2)
• perioperative Chemotherapie
Modif. nach C. Wittekind, UKL, 2010
7. Auflage
(n=9,018)
Magenkarzinom - Überleben nach Stadien
Metast. Magenkarzinom - Erstlinientherapie
Wagner et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010
• Chemo verlängert das Überleben und verbessert die Symptomkontrolle
• Auch ältere Patienten (>70 Jahre) profitieren• Kombinationen wirksamer als 5-FU mono• Etabliert: Platin-Fluoropyrimidin-Kombinationen• Oxaliplatin kann Cisplatin ersetzen• Capecitabin oder S-1 p.o. kann 5-FU i.v. ersetzen• Eine 3. Substanz erhöht die Wirksamkeit
Al-Batran et al. J Clin Oncol 2008; 26: 1435-1442Cunningham et al. N Engl J Med 2008; 358: 36-46
Lorenzen et al. Ann Oncol 2007; 18: 1673-9
BSC1
FAMTX2
PLF3
FLO3
EOF5
DCF4
ECF5
XP6
ECX5
EOX5
0 2 4 6 8 10 12
Fortschritt in der Therapie des Magenkarzinoms
Monate
1. Murad A, et al. Cancer 1993; 2. Vanhoefer U, et al. JCO 20003. Al-Batran S, et al. JCO 2008 4. Van Cutsem E, et al. JCO 2006
5. Cunningham D, et al. NEJM 2008; 6. Kang Y, et al. Ann Oncol 2009
Targeted Therapy Erstlinie
Wong et al., Therap Adv Gastroenterol. 2013 January; 6(1): 15–31.
Metastasiertes Magenkarzinom ErstlinieEXPAND: Randomized Phase III Trial 1st Line
Capecitabine/Cisplatin +/- Cetuximab
1:1
First line metastatic gastric and GEJ
adenocarcinoma
N = 904
R
Cetuximab IV+ Capecitabine/Cisplatin q
3 weeks
N = 455
Capecitabine/Cisplatinq 3 weeks
N = 449
Primary EP: PFS
Lordick ESMO 2012
Lordick et al. Lancet Oncol 2013; 14: 490-499
Magenkarzinom – EXPAND-StudieCisplatin/Capecitabin +/- EGFR-AK Cetuximab
Targeted Therapy HER 2 + Erstlinie
Wong et al., Therap Adv Gastroenterol. 2013 January; 6(1): 15–31.
ToGA trial – HER2 + gastric cancer
HER2-positiveadvanced GC
(n=584)
5-FU or capecitabinea
+ cisplatin(n=290)
R
aChosen at investigator’s discretion GEJ, gastroesophageal junction
5-FU or capecitabinea
+ cisplatin+ trastuzumab
(n=294)Stratification factors− advanced vs metastatic − GC vs GEJ− measurable vs non-measurable− ECOG PS 0-1 vs 2− capecitabine vs 5-FU
Phase III, randomized, open-label, international, multicenter study
3807 patients screened1
810 HER2-positive (22.1%)
Bang, Y., et al. Lancet, 2010
Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben
Monate
11,1 13,80,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36Ere
igni
s
T = TrastuzumabFC = Fluoropyrimidin + Cisplatin
Ereig-nisse
MedianOS
HR 95% CI p-Wert
FC + T 167 13,8 0,74 0,60; 0,91 0,0046
FC 182 11,1
1. Van Cutsem E, et al. ASCO 20092. Bang Y, et al. Lancet 2010
OS in IHC2+/FISH+ oder IHC3+ (Exploratorische Analyse)
Monate
11,8 16,0
Ere
igni
s
363432302826242220181614121086420
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0,1
0,3
0,5
0,7
0,9
T = TrastuzumabFC = Fluoropyrimidin + Cisplatin
Ereig-nisse
MedianOS
HR 95% CI
FC + T 120 16,0 0,65 0,51; 0,83
FC 136 11,8
1. Van Cutsem E, et al. ASCO 20092. Bang Y, et al. Lancet 2010
Fortschritt in der Therapie des Magenkarzinoms
1. Murad A, et al. Cancer 1993; 2. Vanhoefer U, et al. JCO 20003. Al-Batran S, et al. JCO 2008 4. Van Cutsem E, et al. JCO 2006
5. Cunningham D, et al. NEJM 2008; 6. Kang Y, et al. Ann Oncol 20097. Bang Y, et al. Lancet 2010
Monate
0 2 4 6 8 10 12
BSC1
FAMTX2
PLF3
FLO3
EOF5
DCF4
ECF5
XP6
ECX5
EOX5
Trastuzumab/FC 7
14 16
Magenkarzinom 1st line
Immunhistochemie Her2
IHC Score 0/1 IHC Score 2 IHC Score 3
FISH-Test Her2
FISH - FISH +
Platin-Fluoropyrimidin+/- Docetaxel od. Epirubicin
Trastuzumab+ Cisplatin-Fluorpyrimidin
Lordick F et al. GI Oncology Update 2013
Magenkarzinom 1st lineHER2 negativ
Lordick F et al. GI Oncology Update 2013
1st line
< 65 JahreECOG 0-1
< 65KomorbiditätHerz, Niere
> 65
GastroTax / FLOT(„split-dose“ Docetaxel,Cis(Oxali)platin, 5FU/LV)
Alternative: EOX
FLO(5FU/LV, Oxaliplatin)
Weitere Optionen:- S1/Cisplatin- Capecitabin/Cisplatin
Protokoll / Studie Überleben
2011 Eur J CancerThuss-Patience et al.
Irinotecan vs. BSCAIO-Studie (n=40)
4,0 vs 2,4 Monate(p=0,012)
2012 J Clin OncolKang et al.
Irinotecan od. Docetaxel vs. BSC(n=202)
5,3 vs 3,8 Monate(p=0,007)
2013 ASCOCook et al.
Docetaxel vs. BSCCOUGAR-02-Studie (n=168)
5,2 vs 3,6 Monate(p=0,01)
2013 ASCO GIFuchs et al.
Ramucirumab vs. BSCREGARD-Studie (n=348)
5,2 vs. 3,8 Monate(p=0,0473)
2014 ASCO GIWilke et al.
Paclitaxel+Ramucirumab vs Paclitaxel+Placebo, RAINBOW-Studie (n=665)
9,63 vs. 7,36 Monate(p=0,0169)
Irinotecan und Taxane sind wirksam in derZweitlinien-Therapie
Zweitlinientherapie
Evaluation des ECOG-PS, Verträglichkeit 1st-line,Motivation für weitere Chemo, Remissionsdruck
ECOG PS 0-1Motivation ++
EGOG 1-2Motivation +/-
ECOG 3-4Motivation -
Irinotecan oder Taxan haltig,z.B. Paclitaxel + Ramucirumab
Best SupportiveCare
Ramucirumabmono
Modif. n. Lordick et al., Onko Update 2014
Optionen:- Docetaxel mono, ggf. Cape/Doc- Irinotecan mono, ggf. FOLFIRI- Paclitaxel mono, ggf. + AK
ÖsophaguskarzinomPalliation
• Palliative Chemotherapie
• Schmerztherapie
• Stentanlage
• PEG, TPE
• Lokale Maßnahmen
– Laser
– endoluminale Brachytherapie
Vielen Dank für
Ihre Aufmerksamkeit!
