Referat 64 VASCULAR CARE 1/2007 VOL. 12 Trotz des mittlerweile längst bekannten Zusammenhangs von Tumor und Thrombose werden krebsassoziierte Thrombosen derzeit oft noch zu wenig beachtet und häufig nicht ad- äquat behandelt. Neben dem Tumorgeschehen an sich tragen auch iatrogene Faktoren wie Chemotherapie, Strahlenbehandlung, zentrale Venenkatheter und operative Eingriffe zu einem erhöhten Thromboserisiko bei. In einem Review fasst E. HILLER die derzeitige Datenlage zur Thromboseprimär- und -sekundärprophylaxe bei Tumorpatienten zusammen. Venöse Thromboembolien (VTE) kommen bei Tumorpatienten häufig vor. Eine Thrombose kann der Vorbote einer noch undiagnostizierten Krebserkrankung sein; sie kann aber auch als lebensbedrohliche Komplikation eines frühen oder auch fortgeschrittenen Tumorgeschehens oder als Folge der Tumortherapie auftreten. In den 1980er Jahren wurde die VTE-Inzidenz bei Tumorpatienten auf etwa 15 % geschätzt. Kürzlich wurde sie mit ca. 8 % angegeben. Dies spiegelt den immer weiter verbreiteten Einsatz einer Thromboseprophylaxe bei den betroffenen Patienten wider. Das thromboembolische Risiko liegt bei Tumor- patienten nach operativen Eingriffen etwa zwei- mal so hoch wie bei Nicht-Tumorpatienten, das Risiko für postoperative Lungenembolien ist sogar etwa dreimal so hoch. Asymptomatische tiefe Venenthrombosen Nur wenige Studien haben sich mit der Präva- lenz asymptomatischer tiefer Venenthrombosen bei Tumorpatienten befasst. In einer Studie wurde bei 52 % der untersuchten Hospiz-Patien- ten (n = 298) ein tiefe Venenthrombose ent- deckt; betroffen waren hauptsächlich Personen mit wenig Bewegung. Klinische Relevanz haben asymptomatische Thrombosen insofern, als sie sich zu symptoma- tischen Thrombosen oder sogar zu lebensbedroh- lichen Lungenembolien fortentwickeln können. Des Weiteren stellen venöse Thromboembolien die zweithäufigste Todesursache bei Patienten mit soliden Tumoren dar. Dies mag auch die Tat- sache erklären, dass die VTE-Rate bei Autopsien etwa 50 % beträgt. Thromboseprophylaxe bei Tumorpatienten Tumorpatienten haben postoperativ ein wesent- lich höheres Thromboserisiko als Nicht-Tumor- patienten. In einer ganzen Reihe von Unter- suchungen konnte gezeigt werden, dass durch die Gabe von unfraktionierten (UFH) oder nieder- molekularen Heparinen (NMH) die Rate postope- rativer VTE reduziert werden kann. Dabei waren oftmals Tumorpatienten in die Studien einge- schlossen, die Daten wurden aber nie separat in Bezug auf dieses spezielle Kollektiv analysiert. In einer großen Studie mit Patienten, die auf Grund eines Tumors im Bauch- oder Becken- bereich operiert wurden, war die Gabe von 5.000 I.E. Dalteparin wirksamer als die Niedrigdosierung mit 2.500 I.E. Die Blutungs- gefahr stieg unter der hohen Dosierung nicht an. Tumor und Thrombose REVIEW VON HILLER E Das thromboembolische Risiko liegt bei Tumor- patienten nach operativen Eingriffen etwa zweimal so hoch wie bei Nicht- Tumorpatienten, das Risiko für postoperative Lungenembolien ist sogar etwa dreimal so hoch.
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Referat
64 VASCULAR CARE 1/2007 VOL. 12
Trotz des mittlerweile längst bekannten Zusammenhangs von Tumor und Thrombose werden krebsassoziierte Thrombosen derzeit oft noch zu wenig beachtet und häufig nicht ad-äquat behandelt. Neben dem Tumorgeschehen an sich tragen auch iatrogene Faktoren wie Chemo therapie, Strahlenbehandlung, zentrale Venen katheter und operative Eingriffe zu einem erhöhten Thromboserisiko bei. In einem Review fasst E. HILLER die derzeitige Datenlage zur Throm bose primär- und -sekundärprophylaxe bei Tumor patien ten zusammen.
Venöse Thromboembolien (VTE) kommen bei Tumor patien ten häufig vor. Eine Thrombose kann der Vorbote einer noch undiagnostizierten Krebserkrankung sein; sie kann aber auch als lebensbedrohliche Komplikation eines frühen oder auch fortgeschrittenen Tumorgeschehens oder als Folge der Tumortherapie auftreten. In den 1980er Jahren wurde die VTE-Inzidenz bei Tumor patien ten auf etwa 15 % geschätzt. Kürzlich wurde sie mit ca. 8 % angegeben. Dies spiegelt den immer weiter verbreiteten Einsatz einer Thrombose prophy laxe bei den betroffenen Patienten wider.
Das thromboembolische Risiko liegt bei Tumor-patien ten nach operativen Eingriffen etwa zwei-mal so hoch wie bei Nicht-Tumor patien ten, das Risiko für postoperative Lungenembolien ist sogar etwa dreimal so hoch.
Asymptomatische tiefe Venen throm bosen
Nur wenige Studien haben sich mit der Prä va-lenz asymptomatischer tiefer Venen throm bo sen bei Tumor patien ten befasst. In einer Studie wurde bei 52 % der untersuchten Hospiz-Patien-ten (n = 298) ein tiefe Venen throm bose ent-deckt; betroffen waren hauptsächlich Per sonen mit wenig Bewegung.
Klinische Relevanz haben asymptomatische Thrombosen insofern, als sie sich zu sympto ma-tischen Thrombosen oder sogar zu lebens be droh-lichen Lungenembolien fortent wickeln können. Des Weiteren stellen venöse Thrombo embolien die zweithäufigste Todes ursache bei Patienten mit soliden Tumoren dar. Dies mag auch die Tat-sache erklären, dass die VTE-Rate bei Autopsien etwa 50 % beträgt.
Thrombose prophy laxe bei Tumor patien ten
Tumor patien ten haben postoperativ ein wesent-lich höheres Thromboserisiko als Nicht-Tumor-patien ten. In einer ganzen Reihe von Unter-suchungen konnte gezeigt werden, dass durch die Gabe von unfraktionierten (UFH) oder nieder-molekularen Heparinen (NMH) die Rate postope-rativer VTE reduziert werden kann. Dabei waren oftmals Tumor patien ten in die Studien einge-schlossen, die Daten wurden aber nie separat in Bezug auf dieses spezielle Kollektiv analysiert.
In einer großen Studie mit Patienten, die auf Grund eines Tumors im Bauch- oder Becken -be reich operiert wurden, war die Gabe von 5.000 I.E. Dalteparin wirksamer als die Niedrigdosierung mit 2.500 I.E. Die Blutungs-gefahr stieg unter der hohen Dosierung nicht an.
Tumor und Thrombose
REVIEW VON HILLER E
Das thromboembolische
Risiko liegt bei Tumor-
patien ten nach operativen
Eingriffen etwa zweimal
so hoch wie bei Nicht-
Tumor patien ten, das
Risiko für postoperative
Lungenembolien ist sogar
etwa dreimal so hoch.
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In einer anderen großen Untersuchung konnte die Wirksamkeit von Enoxaparin (40 mg ein mal täglich) im Vergleich zu UFH bei Patienten (n = 631), die nach elektiver Bauch- oder Becken-tumorchirurgie venografisch untersucht wurden, bestätigt werden. Die VTE-Raten betrugen 14,7 % unter Enoxaparin bzw. 18,2 % unter UFH. Somit sind NMH zur Prävention postopera-tiver tiefer Venen throm bosen und Lungen embo-lien also mindestens ebenso effektiv wie UFH. Vorteile bringt der nur einmal tägliche Applika-tionsmodus der NMH mit sich.
Dauer der Thrombose prophy laxe
Noch diskutiert wird die optimale Dauer einer postoperativen Thrombose prophy laxe bei Tumor-patien ten. Die Studien von BERGQVIST et al. sowie von RASMUSSEN et al. belegen, dass die prolongierte Thrombose prophy laxe mit Enoxa-parin 40 mg bzw. mit Dalteparin 5.000 I.E. über vier Wochen postoperativ die Thromboserate signifikant senkt.
Erhöhtes Risiko auch bei nicht operierten Tumor patien ten
Auch die anderen, nicht chirurgischen Tumor-therapien erhöhen das Thromboserisiko. In ihrem Konsensus-Bericht von 2004 gab die ACCP daher auch eine Grad-1a-Empfehlung für eine am individuellen Risiko ausgerichtete routinemäßige Thrombose prophy laxe für alle stationären, bettlägerigen Patienten mit akuter Tumorerkrankung.
Katheterassoziierte Thrombosen
Die berichteten Inzidenzen katheterassoziierter Thrombosen bei Tumor patien ten sind sehr unter-schiedlich. In einer Studie mit 439 Tumor patien-ten unter mindestens zwölfwöchiger Chemo-therapie konnte die Gabe von Dalteparin die Rate katheterassoziierter Thrombosen nicht reduzieren (3,7 vs. 3,4 %). Allerdings traten in dem untersuchten Kollektiv insgesamt nur sehr wenige katheterassoziierte Thrombosen auf. Derzeit kann anhand dieser Daten eine routine-mäßige Prophylaxe bei Patienten mit zentralen Venenkathetern nicht empfohlen werden.
Vorgehen bei VTE-Ereignissen
Hat ein Tumorpatient ein venöses thromboem-bolisches Ereignis erlitten, so wird derzeit in der Regel initial mit UFH i.v. oder NMH s.c. behan-delt. Die Standardtherapie ist in diesem Fall für Tumor patien ten und Nicht-Tumor patien ten gleich. Allerdings haben Tumor patien ten ein drei- bis sechsfach erhöhtes Risiko für Blutungen und/oder rezidivierende thromboembolische Ereig nisse unter oraler Antikoagulation im Ver gleich zu Nicht-Tumor patien ten. Zudem bringt eine orale Antikoagulation bei Tumor pa-tien ten auf Grund von Medikamentenwechsel-wirkungen, Mangelernährung, Übelkeit und Leberdys funk tion Probleme mit sich. All diese Faktoren behindern eine zuverlässige Vorher sag-barkeit der Wirkspiegel oraler Antikoagu lanzien. Eine Standardtherapie mit oralen Antikoagu-lanzien, UFH oder NMH darf daher nur durchge-führt werden, wenn keine offensichtlichen Blutungen vorliegen. Die Dosierung sollte bei Patienten mit Blutungsrisiko reduziert werden. Tumor patien ten mit akuter tiefer Venen throm-bose und aktiven Blutungen können nicht routi-nemäßig antikoa gulatorisch behandelt werden. Standardisierte antithrombotische Vorgehens-weisen für diese Fälle existieren derzeit nicht.
In ihrem Konsensus-Bericht
von 2004 gab die ACCP
daher auch eine Grad-1a-
Empfehlung für eine am
individuellen Risiko aus-
gerichtete routinemäßige
Thrombose prophy laxe für
alle stationären, bettläge-
rigen Patienten mit akuter
Tumorerkrankung.
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Sekundärprophylaxe bei Tumorpatienten
Trotz antikoagulatorischer Therapie haben Tumor-patien ten im Vergleich zu Nicht-Tumor patien ten ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko für rezidi-vierende Thrombosen. In der CLOT-Studie wurde die Wirksamkeit von Dalteparin im Vergleich zu Coumarin zur Sekundär prophylaxe bei Tumor-patien ten mit akuten symptomatischen proxima-len tiefen Venen throm bosen, Lungenembolien oder beidem untersucht. Die Patienten erhielten initial Dalteparin einmal täglich (200 I.E./kg KG) für fünf bis sieben Tage und wurden anschlie-ßend in zwei Gruppen randomisiert. Die Coumarin-Gruppe erhielt Coumarin über sechs Monate. Die Dalteparin-Gruppe wurde für insge-samt einen Monat mit 200 I.E./kg KG Dalteparin und für weitere fünf Monate mit der reduzierten Dalteparin-Dosis von 150 I.E./kg KG behandelt. In der Dalteparin-Gruppe ließ sich nach der sechs monatigen Nachbeobachtungszeit nahezu eine Halbierung des Thromboserisikos feststellen (9 % vs. 17 % in der Coumarin-Gruppe, p = 0,002).
Die Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Tinzaparin wurde ebenfalls in einer Studie untersucht. Dabei ergab sich, dass Tinzaparin (175 I.E./kg KG) einmal täglich ebenso wirksam war, rezidivierende tiefe Venen throm bosen zu verhindern, wie Warfarin. Das Blutungsrisiko der Patienten war unter Tinzaparin niedriger als in der Vergleichsgruppe. In den ACCP-Leitlinien wird besonders betont, dass die Wirksamkeit von Dalteparin und Tinzaparin zur Prävention re-zi divierender Thromboseereignisse erwiesen ist.
NMH: Einfluss auf das Überleben von Tumorpatienten
Erstmals wurde in der FAMOUS-Studie untersucht, inwiefern die Gabe von NMH das Überleben von Tumor patien ten beeinflusst. Tumor patien ten ohne tiefe Venen throm bosen erhielten Dalteparin (5.000 I.E. täglich) oder Plazebo über ein Jahr. Bei genauerer Analyse der Daten zeigte sich, dass insbesondere die Patien-ten mit guter Prognose (Überleben nach Ran-domisierung 17 Monate und länger) von der Dalteparin-Gabe profitierten. Ähnliche Ergeb-nisse lieferte auch die CLOT-Studie (Dalteparin vs. Coumarin). Die Wahrscheinlichkeit zu sterben betrug in der Subgruppe der Patienten ohne Metastasen 20 % unter Dalteparin und 36 % unter Coumarin.
In der MALT-Studie profitierten Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung von einer sechswöchigen NMH-Applikation (Nadroparin) verglichen mit Plazebo. Ein Überlebensvorteil zeigte sich für die Gesamtgruppe und für die Subgruppe der Patienten mit besserer Prognose. Ähnliche Erkenntnisse lieferte auch eine frühere Untersuchung an Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom: Patienten, die für fünf Wochen mit UFH behandelt worden waren, hatten eine bessere Überlebensrate (40 %) als antikoagulatorisch unbehandelte Patienten (30 %).
Eine weitere Studie an Patienten mit kleinzel-ligem Bronchialkarzinom verglich die Wirk-samkeit einer Chemotherapie allein mit der Kombination Chemotherapie plus Dalteparin 5.000 I.E. (Behandlung über 18 Wochen). Das mediane Überleben konnte von 8,0 Monate (Chemotherapie allein) auf 13,0 Monate durch die Kombination mit Dalteparin gesteigert wer-den. Vergleichbare Überlebensvorteile wurden sowohl bei den Patienten mit limitierter als auch mit ausgedehnter Erkrankung beobachtet.
In der Dalteparin-Gruppe
ließ sich nach der sechs-
monatigen Nachbeo bach-
tungs zeit nahezu eine
Halbierung des Thrombose-
risikos feststellen.
In den ACCP-Leitlinien wird
besonders betont, dass die
Wirksamkeit von Dalteparin
und Tinzaparin zur
Prävention rezi divierender
Thromboseereignisse erwie-
sen ist.
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Im Gegensatz dazu scheinen die Ergebnisse zweier kürzlich durchgeführter Studien zu ste-hen: Von einer Certoparin-Gabe profitierten Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs oder nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom nicht (vs. Plazebo).
NMH: Einfluss auf die Tumorbiologie
Insgesamt lässt sich anhand dieser Daten feststellen, dass NMH einen Einfluss auf die Tumorbiologie auszuüben scheinen, der insbe-sondere bei Patienten ohne Metastasen zu Tage tritt. Es ist unwahrscheinlich, dass dieser Effekt nur mit einer reduzierten Rate an tödlichen Lungenembolien in Zusammenhang steht, da der Effekt auf das Überleben nicht während der aktuellen Behandlungsphasen auftrat und die Vorteile durch die NMH-Therapie noch Monate später zu beobachten waren.
Es ist daher anzunehmen, dass NMH über einen Mechanismus auf den Tumor wirken, der von ihrer antithrombotischen Aktivität unabhängig ist. Untersuchungen haben gezeigt, dass NMH das Tumorwachstum über die Hemmung der Angiogenese, die Tumorwachstumsfaktoren, die Heparinase und die Thrombinbildung beeinflus-sen. Der Antiangiogenese-Effekt wird durch die Daten aus den Studien FAMOUS und CLOT bestätigt. Dort ergab sich ein Überlebensvorteil durch Dalteparin bei den Patienten mit limitierter Erkrankung. Dieser hielt auch über die Be hand-lungsperiode hinaus an. Möglicherweise haben Heparine auch direkte Effekte auf die Tumor-zellaktivität, indem sie die Invasion des Tumors in die Zellen und die Metastasierung beeinflussen.
Routine-Thrombose prophy laxe mit NMH?
Chirurgische Eingriffe sind bei Tumor patien ten mit einem erhöhten Risiko für tiefe Venen throm-bosen verbunden. Hierbei handelt es sich um eine Hochrisikosituation; dies sollte bei der Dosierung beachtet werden. Die Dosierungen der einzelnen NMH für Hoch risiko patienten sind den jeweiligen Fachinformationen zu entneh-men. Obwohl in einigen Studien der Vorteil einer prolongierten NMH-Prophylaxe belegt werden konnte, bleibt die optimale Dauer der postope-rativen NMH-Gabe weiterhin unklar.
In den ACCP-Leitlinien wird eine Thrombose-prophy laxe bei akut erkrankten internistischen Patienten, einschließlich bettlägeriger Patienten mit aktiver Tumorerkrankung, empfohlen. Die betroffenen Patienten gehören zur Hochrisiko-gruppe. Für diese Indikation sind in Deutschland derzeit Enoxaparin und Dalteparin zugelassen.
Trotz der berichteten Studienergebnisse zur Überlebenszeitverlängerung gibt es aktuell noch keine ausreichende Evidenz, NMH routinemäßig bei Tumor patien ten zu empfehlen, um deren Überleben zu verlängern.
Insgesamt lässt sich anhand
dieser Daten feststellen, dass
NMH einen Einfluss auf die
Tumorbiologie auszuüben
scheinen, der insbeson-
dere bei Patienten ohne
Metastasen zu Tage tritt.
Möglicherweise haben
Heparine auch direkte
Effekte auf die Tumor zell-
aktivität, indem sie die
Invasion des Tumors in
die Zellen und die Metas-
tasierung beeinflussen.
Referat
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Fazit
Im Vergleich zu Nicht-Tumor patien ten haben Tumor patien ten ein erhöhtes Risiko für Thrombosen und Thromboserezidive. Zusätzlich ist das Blutungsrisiko unter oraler Antikoagulation bei diesem Kollektiv erhöht. Gegenüber UFH besteht in einem bestimmten Maße eine Therapieresistenz.
Einige NMH haben sich im Vergleich zu UFH oder oralen Antikoagulanzien als effektiver zur Prävention von tiefen Venen-throm bosen bei Tumor patien ten gezeigt, ohne dabei das Blutungsrisiko zu erhöhen. Darüber hinaus gibt es zunehmend Hin-weise, dass NMH durch mögliche Anti-tumor effekte die Überlebenszeit von Tumor patien ten verlängern können. Die derzeit vorliegenden Daten sprechen dafür, NMH zur Prävention von thromboembo-lischen Ereignissen in der Langzeit behand-lung von Krebspatienten einzusetzen.
Literatur:
Hiller E: Cancer and Thrombosis. Managing the Risks and Approaches
