Tokolyse Aktueller Stand für Klinik und...

Tokolyse

Aktueller Stand

für Klinik und Praxis

S. Seeger

KH St. Elisabeth und St. Barbara

Halle (Saale)

Perinatalzentrum Level I

Aktueller Stand?

Tokolyse – Aktueller Stand , Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 2

Altes Ägypten:

Verhinderung der Frühgeburt

durch Verknotung der Haare

Hortus sanitas (1497):

„der Exacontalitus ist ein

farbenprächtiger Edelstein

… sehr wirksam zur

Verhinderung einer

Frühgeburt.

Inzidenz der Frühgeburt

Inzidenz der FG-Rate in westeuropäischen Ländern

konstant 7-8% (EFCNI EU Benchmark report 2009/10)

Tokolyse – Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 3

BQS 2012

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Perinatale Mortalität bei FG

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Tokolyse – Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale)

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Infektion aszendierend

oder

systemisch

Chorioamnionitis

Plazentationsstörung Uteroplazentare Vaskulopathie

Präeklampsie

Plazenta praevia

Abruptio placentae

Vorzeitige Wehen

Vorzeitiger Blasensprung

Vorzeitig induziere

Schwangerschaftsbeendigung

Fetale Pathologie

Fehlbildungen

Genetische Defekte

Alloimunopathien

Uterine Pathologie

Fehlbildungen

Myome

Zervixinsuffizienz

Mehrlings

schwanger

schaften

Tokolyse – Aktueller Stand , Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale)

Fakten zu „vorzeitigen Wehen“

• Bei 50% der Frühgeburten sind vorzeitige Wehen (VWT)

beteiligt

• Weniger als 10% der Frauen mit VWT haben eine Entbindung

innerhalb 7 Tage

• 50% der Frauen, die eine stationären Aufenthalt wegen VWT

hatten, haben eine Geburt am Termin

Tokolyse – Aktueller Stand 2011, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 6

Indikation zur Tokolyse

• Vorz. <34 v.SSW Wehen (schmerzhaft, palpabel, >30 sec,

>3/10 min) die zervixwirksam sind, d.h

• Verkürzung der funktionellen Zervixlänge < 20 mm

• und / oder Muttermunderweiterung


„… stat. Einweisung wegen

vorz. Wehen bei 29+2 v.SSW,

MM-Befund: Portio 50%,

zentriert, weich, innerer MM

straff für 2 Finger straff

durchgänging …“


• Vorz. <34 v.SSW Wehen (schmerzhaft, palpabel, >30 sec,

>3/10 min) die zervixwirksam sind

• Verkürzung der funktionellen Zervixlänge

• und / oder Muttermunderweiterung


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Prädiktiver Wert der verkürzten Zervix

Die verkürzte Zervix geht mit dem Risiko der Frühgeburt einher

(Venditelli 2000), EL IIIB

Anzahl

Frauen

Ver-

blind-

ung

Endpkt.

FG

(SSW)

FG am

Endpkt.

(%)

Messung

Cx-Länge

(SSW)

Cut-Off

Cx-Länge

(mm)

Sensi-

tivität

(%)

Spezi-

fität

(%)

PPV

(%)

NPV

(%)

Iams et

al 1996 2531 Nein <35 3,3 28 ≤ 25 37,3 92,2 17,8 97,0

Taipale

1998 3694 Ja <35 0,8 18-22 ≤ 29 19 97 6 99

Quelle: R. Axt-Fliedner et al, Gynäkologe 2005, 38: 496-505

Abb. Zervixparameter nach Gomez


• Keine Tokolyse ohne begleitende

Infektionsdiagnostik!

• Bei Anhalt für vaginale Infektion immer

Therapie!

• Keine Tokolyse bei (V.a.) fetale Infektion!

10 Tokolyse – Aktueller Stand , Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale)

Testverfahren für FG-Risiko

als Entscheidungshilfe

Test auf phosphoryliertes IGFBP-1 (Actim partus®)

NPV 82-98% für FG innerhalb von 7d

92% für FG innerhalb von 14d

Test auf Fibronektin

NPV 99% für FG innerhalb 14d


Kernziel der Tokolyse

Abschluss der Lungenreifeinduktion

Es ist gesichert, dass die Lungenreifeinduktion mit Betamethason

(2x12mg) im Zeitraum 24-34 v.SSW die perinatale Morbidität und

Mortalität signifikant reduziert. Crowter 2000 EL Ia


Die Anwendung von Tokolytika (Betasympathomimetika, Atosiban,

Nifedipin, Indomethacin) verlängert die Schwangerschaft gegen-

über Placebo signifikant um 2-7 Tage, jedoch ohne Einfluss auf die

Perinatale Morbidität. Gyetvai et al 1999 EL Ia

Ziel der Tokolyse

• Verzögerung einer Frühgeburt zur Erreichung der LRI

• Verzögerung einer Frühgeburt bis zur Verlegung in

ein PNZ

• „Überbrückende Tokolyse“, bis zum spontanen

Sistieren sekundärer VWT nach Beseitigung des

Focus (z.B. PN)



Gebräuchliche Tokolytika


Quelle: AWMF Leitlinie Wehenhemmung 2008



Tokolyseeffekt 48 Std. ?


Tokolyseeffekt bis 7 Tage?

ACOG-Empfehlung:

Nur Frauen, bei denen eine Verzögerung der

Entbindung um 48 Stunden einen Vorteil für den

Fetus erwarten lässt, sollten eine medikamentöse

Tokolyse erhalten.



Dauer der Tokolyse

Eine Dauertokolyse über 48 Std. hinaus ist in der

klinischen Routine nicht indiziert. EL IIa

• Erhaltungstokolyse lt. Cochrane nur für Nifedipin (37d vs. 33d)

bewiesen (underpowerd) Gaunekar et al. 2004

• Atosiban subcutan als Erhaltungsdosis bringt Prolongation

33 vs. 27d in Placebogruppe. Valenzuela 2000



Tokolyse – Neonatal. Outcome ?

Beta-Sympathikomimetika

• Feneterol (Partusisten®), Ritodrin (USA)

• Äquieffizenz zu Atosiban !

• Höheres NW-Potenzial als Atosiban und Nifedipin

• NW geringer mit Bolustokolyse (Spätling et al. 1989)

Nur als Bolustokolyse verwenden! (meine subjektive Meinung)

• Tachyphylaxie


Beta-Sympathikomimetika

Kardiale Arrhythmie

Tachycardie, Herzklopfen

Hypotension

Myokard. Ischämien

Periphere Vasodilation

Lungenödem (1:425)

Hyperglykämie

Hypokalzämie

Tremor

Zentrale Vasospasmen

Störung Schilddrüse

Kardiale Arrhythmie

Tachycardie

Myocardiale Ischämie

Periphere Vasodilation

Septumhypertrohie

Hyperbilirubin

Hyperglykämie

Hypokalzämie

Intravent. Blutung (?)

Niereninsuffizienz


NW maternal NW fetal


Kurzwirksame Beta-Agonisten für geburtshilfliche

Indikationen -einschließlich Partusisten®

(Fenoterol):

Wichtige

Einschränkungen zur

Anwendung !

Zusammenfassung Rote Handbrief (1)


Oral und rektal anzuwendende Betasympathomimetike

(SABAs) dürfen NICHT mehr in geburtshilflichen

Indikationen angewendet werden.

SABAs werden mit schwerwiegenden, manchmal

letalen, kardiovaskulären Nebenwirkungen bei der

Mutter und dem Fötus/Neugeborenen assoziiert.


Die Anwendung parenteraler SABAs*) ist in allen zugelassenen

geburtshilflichen Indikationen auf maximal 48 Stunden unter

Kontrolle eines Facharztes zu begrenzen:

• Hemmung vorzeitiger Wehen zwischen der 22. und 37.

Schwangerschaftswoche

• Äußere Wendung des Fötus aus der Beckenendlage

• Notfallanwendung gemäß den zugelassenen Indikationen

für Partusisten® intrapartal (siehe Fachinformation)


*) kurzwirksamer Beta-Agonisten/Beta-2-Sympathomimetika (SABAs)


„Um jedoch das Risiko für die Mutter und den Fötus zu minimieren und zu

kontrollieren, hat der PRAC außerdem empfohlen, die Wehenhemmung nach

entsprechender Voruntersuchung und unter Patientenüberwachung durchzuführen.

Insbesondere müssen Mutter und Fötus kontinuierlich überwacht werden, um das frühe Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen zu

identifizieren und das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse

weiter zu minimieren.“


Oxytocin-Antagonisten - Atosiban

• Äquieffizenz zu Betasympatikomimetika,

Geringeres NW-Profil im Vgl. zu anderen Tokolytika (Papatsonis et al., Cochrane Review 2005)

• NW immer im Vgl. zur

kontinuierlichen Gabe

von Betamimetika publiziert

• Hohe Therapiekosten: 921 €

• „First line“ Österreich

• Keine FDA-Zulassung in USA!

• Follow up: : >12 Monate mehr kindl. Todesfälle (Romero et al. 2000)


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Brustschmerz

Dyspnoe

Palpitation

TachykardieTremor

Hyperglykämie

Hypokalämie

Brechreiz

Kopfschmerz

Nausea

SchwindelF

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Tractocile®

Mimetika

Plazebo

75,5

PG-Synthesehemmer - Indomethacin („first line“ in Kanada)

Tokolyticum der 1.Wahl < 32 SSW bzgl. Effizienz und mat. NW (Metaanalyse; Haas et al 2009)

• Prinzip: COX 2 Hemmung ►PG-Synthesehemmung

• Fetale NW:

Verschluss Ductus arteriosus,

fetale Anurie, renale mikrozyst. Läsionen,

NEC bei >48 Std. und > 32 SSW

• Anwendung nur <32 SSW und < 48 Std!

• Dosierung: oral/rectal initial 50-100mg; 25 mg alle 4-6 Std.


PG-Synthesehemmer - Indomethacin („first line“ in Kanada)

• Maternale NW:

Nausea, Erbrechen, Schwindel

• Kontraind.: > 32. SSW

gastrointest. Ulcera, Asthma, Koronarerkrankungen,

fetale Nieren/Herzanomalie, Oligohydramnion


King J; Flenady V; Cole S; Thornton S. Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors for treating preterm labour.

Cochrane Database Syst Rev 2005;(2):CD001992

Ca-Antagonisten

Vgl. der Effizienz von Ca-Antagonisten vs.

Betasympathomimetika bzgl. der Tokolyseeffizienz

über 7 Tageszeitraum

13 Studien (1.000 Patn.) (uptodate 2014)

Ca-Antagonisten RR 0,82, 95%CI 0,70-0,97; 37 vs. 45 %

jedoch binnen 48 Std. kein Unterschied der Effizienz


Ca-Antagonist - Nifedipin („first line“ in England)


• Loading dose: 10 mg oral alle 20 min 4 Dosen

Erhalt.dosis: 20 mg oral alle 4-8 h oder

Nifedipin retard (2-3 Appl., max. 160 mg /d)

• Kontraind.: bekannte Überempfindlichkeit

linksventrikuläre Dysfunktion

• NW fetal: keine erhebliche teratogene Potenz (Spielmann/Schäfer)

• NW mat.: Übelkeit , Flush, Kopfschmerz

(nicht mit Magnesium i.v. zusammen =

neuromuskul. Blockade)

Ca-Antagonist - Nifedipin („first line“ in England)

• Orale Applikation

• Billig (4€/d)

• Vorteil gegenüber

B-Mimetika

• Tokolyt. Effekt

• Neonat. Morbidität

• RDS-Rate

• Mat. NW-Rate

• Therapieabbrüche

• Keine Nachteile für utero-

plaz. Durchblutung

• Weltweit keine

Zulassung (off label use)

• Optimale Dosis?

• Keine plazebokontroll.

Studie

• Sicherheitsprofil unklar

keine Langzeitunter-

suchung beim Kind


NO-Donatoren

• Wirkprinzip: aktivieren zyklisches Guanosinmono-

phosphat (cGMP) welches zur Relaxation der

glatten Muskulatur führt

• Dosis: 10-20 mg Pflaster / 24 Std.

• NW: Kopfschmerz 30-70%

• Kontraind.: Hypotonie, Muskelschmerz

• Zulassung: Anwendung lt. Cochrane und lt.

Leitlinie noch nicht generell empfohlen


Prof. E. Schleußner

Magnesiumsulfat intravenös

Cochrane Review Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW 2004

23 randomisierte Studien mit 2.036 Patientinnen


Patienten RR (95% CI)

Geburt < 48h 881 0,85 (0,58-1,25)

Frühgeburt < 34 SSW 80 0,82 (0,45-1,50)

Frühgeburt < 37 SSW 424 0,91 (0,75-1,11)

RDS 437 1,12 (0,99-1,27)

Perinatale Mortalität 727 2,82 (1,20-6,62)

Cerebralparese mit 18 Mo 99 0,14 (0,01-2,60)

? !

Ø

Magnesiumsulfat reduziert ICP-Risiko vgl. Frauenarzt 1/2011

Metaanalyse 2009: Studien mit neuroprot. Ziel:

Risiko Mortalität RR 0,95

Risiko ICP RR 0,71

grobe motor. Dysfunktion RR 0,61

Risko komb. ICP + Mortalität RR 0.85


Number Need to Treat:

< 28 SSW : 29 Schwangere

> 28 SSW : 265 Schwangere


Therapeutische Konsequenz (?):

• Nicht zur Tokolyse sondern zur Neuroprotektion

• < 32 v.SSW

• 4 g intitial i.v.; ED 1g/h über 24 Std.; ∑ <28g

Magnesiumsulfat reduziert ICP-Risiko vgl. Frauenarzt 1/2011

Orale Tokolyse ?


• Mit Indomethacin und Nifedipin stehen international

etablierte „off label use“ Tokolytica zur Verfügung

• Intensivierte Überwachung von Mutter und Kind

erforderlich, Langzeitfolgen unzureichend untersucht

Fenoterol

HWZ 22 min

• Partusisten oral und Magnesium oral haben

keinen tokolytischen Effekt

Individualisierte Tokolyse

• Bei frühen vorzeitigen Wehen < 28 v.SSW oft

bakterielle Vaginose, Cervizitis und Chorioamnionitis

• Myometraner Tokolyseansatz

• Antiinflammatorischer, d.h. kausaler Ansatz (?)

• Tokolyse mit COX-2-Hemmern als „first line“ ?

• Kombination mit Magnesium-Sulfat zur

Neuroprotektion ?

• Keine ausreichende Studienlage für diese Aussage!


Additive Maßnahmen

• Verlegung in utero in PNZ

• Lungenreifeinduktion mit Betamethason

• Fetale Überwachung (CTG, US, Doppler)

• Körperliche Schonung

• Keine Evidenz für Vorteil absoluter Bettruhe

• Keine Evidenz für maternale Sedierung

• Progesteron nur evident bei asympt. Patn. mit Frühgeburtsrisiko

(Sanchez-Ramos et al 2005) und nicht bei sympt. Patn. (Meis et al 2004)


Zusammenfassung

1. Betasymtatikomimetika, Oxytocinantagonisten,

Kalziumantagonisten, Prostaglandinsythesehemmer

sind nahezu äquieffektiv

2. Es gibt kein „first-line-Tokolyticum“

3. Eine Prolongationseffekt einer Tokolyse über 7 Tage

hinaus ist nicht bewiesen, eher nur bis 48 Std.

4. Dieses Intervall ermöglicht die Lungenreifeinduktion

und die Verlegung ins PNZ = Tokolyseziel!

5. Mg-Sulfat sollte nicht zur Tokolyse eingesetzt

werden, jedoch bei < 32 v.SSW zur fetalen

Neuroprotektion


„Den Schritt ins Leben freundlich und kompetent begleiten …“

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Date post:	20-Jul-2018
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