Aktuelle Themen und interessante Fälle aus der
Pharmakovigilanz
Therapiesymposium Hamburg am 15.12.2010
Dr. med. Thomas Stammschulte
Referent Pharmakovigilanz
Es bestehen keine Interessenkonflikte.
Rote-Hand-Brief zur Aussetzung der Zulassung von
Rosiglitazon (23. September 2010)
Thiazolidinedione and Cardiac disease
WHO Signal Dezember 2003
Spontanmeldesystem:
Frühwarnsystem zur Erkennung von Arzneimittelrisiken
• systematische Erfassung und Bewertung von UAW-
Verdachtsfällen, die „spontan“ gemeldet werden
(Ärzte, Apotheker, Patienten)
Entdeckung bislang unbekannter und seltener Reaktionen
Entdeckung von UAW neuer Präparate
ständige Überwachung bekannter Präparate
Generierung von „Signalen“:
Ausgangspunkt weiterer Untersuchungen
Signaldetektion in der Pharmakovigilanz:
Pigeon hole (Sortierfach)
Statistische Signaldetektion vs. Einzelfallbewertung
Datenbank
Signal
Expertenbewertung
Maßnahmen
Einzelfall
Signal
Maßnahmen
Expertenbewertung
bestätigt
Entwicklungsprozess von Arzneimitteln
Strom BL: JAMA 2006; 295: 2072–74
Wie viele Patienten werden benötigt um UAW
zu entdecken?
seltene und sehr seltene UAW werden vor
Zulassung nicht entdeckt
300.0001 : 100.000 (sehr selten)
30.0001 : 10.000 (selten)
3.0001 : 1000 (gelegentlich)
3001 : 100 (häufig)
301 : 10 (sehr häufig)
Zahl der exponierten PatientenInzidenz der UAW
Multaq® (Dronedarone):
Zahl der exponierten Patienten vor und nach Zulassung
Exponierte Patienten zum Zeitpunkt der
Zulassung(November 2009)
Exponierte Patienten in Deutschland
(nur GKV)
Multaq®
Dronedarone3410
(2875 Placebo) ?
Multaq®: Verordnungen für mehr als 21.000 GKV-
Versicherte (Mitte 2010)
3.30
5
6.75
1
10.1
90
11.0
81
11.9
43
13.7
75
15.7
40
15.9
62
228.130
474.070
758.390
863.370957.650
1.122.600
1.308.740 1.335.360
0
4.000
8.000
12.000
16.000
20.000
Jan 10 Feb 10 Mrz 10 Apr 10 Mai 10 Jun 10 Jul 10 Aug 10
Vero
rdne
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(Säu
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0
300.000
600.000
900.000
1.200.000
1.500.000
vero
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(Lin
ie)
PackungenTabletten
Datenquelle: Insight HealthAufbereitung: Abt. ArzneimittelKBV 12.10.10
Dronedarone und Änderungen des Serumkreatinins
AkdÄ-Fall Nr. 153138
106 µmol/l128 µmol/L
Fachinfo Multaq®, 4.4 Warnhinweise
Fachinfo Multaq®, 4.8 Nebenwirkungen
Dronedarone und Änderungen des Serumkreatinins
Pathophysiologie
Effect of dronedarone on renal function in healthy
subjects
Tschuppert et al., Brit J Clin Pharmacology 2007
AkdÄ-Fall Nr. 152441
AkdÄ-Fall Nr. 152441
Spontanmeldungen zu Dronedarone (Stand 07.12.2010)
319 Meldungen / 918 Reaktionen
• 14 Fälle von Nierenversagen bzw. Erhöhungen des Serum-
kreatinins, in der Mehrzahl der Fälle Krea-Erhöhung > 20 %
des Ausgangswerts
ATHENA-Studie: Adverse Events
Hohnloser et al., N Engl J Med 2009;360:668-78
Drei Kernfragen bei der Bewertung von
Spontanmeldungen
• Handelt es sich bei dem beschriebenen Ereignis
um eine unerwünschte Arzneimittelwirkung?
• Wenn ja, handelt es sich um ein relevantes
Sicherheitsproblem?
• Sind Maßnahmen zur Risikoabwehr erforderlich
und wenn ja, welche?
Metamizol (Novaminsulfon)
und Agranulozytose
Metamizol (Novaminsulfon) und Agranulozytose:
AkdÄ-Fall Nr. 153111 (forts.)
seit 12.04. Schluckbeschwerden, Heiserkeit, Fieber
15.04. stationäre Aufnahme, schwerste Epiglottitis
Leuko 0,06/nl, CRP 358 mg/l, Krea 2,1 mg/dl (186 µmol/l) KM: fast vollständige Aplasie der Granulozytopoese antibiotische + antimykotische Abdeckung, G-CSF
25.04. ausgedehnte Abszesse der Halsweichteile, ITN + B., mehrfache operative Sanierungen, Pneumonie bds.
08.05. hämodynamisch wirksame Blutung A. thyroidea sup. durch Abszess-Arrosion, Gefäßligatur
21.05. Entlassung aus stationärer Betreuung, Reha
Metamizol und Agranulozytose:
Wie groß ist das Risiko?
1 Fall pro 1.100.000 Wochen Anwendung
International Agranulocytosis and Aplastic Anemia
Study (IAAAS), 1986
1 Fall pro 1.431 Verschreibungen
Hedenmalm K, Spigset O., 2002
Jahrestagung der Gesell. für Arzneimittelanwendungsforschung u. Arzneimittelepidemiologie. Berlin, 2009
Metamizol: Entwicklung der Verordnungen und
Meldungen von Agranulozytosen 1990 bis 2010
9
7
15
4
12
7
3
7
11
1312
9
1718
31 31
26
17
24
38
28
3 2
7
3 3 3 2 3 2 3 15
1 35
3 3
7 67
10
5
10
15
20
25
30
35
40
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
Anzahl
0
20
40
60
80
100
120
140
Mio. DDD
Fälle insges. Todesfälle Verordnungen
Metamizol und Agranulozytose:
Auszug Fachinformation
Antiinfektiva und Hypoglykämien
Clarithromycin / Hypoglykämie
Fachinformation und Datenbankrecherche
Einflüsse auf die Verstoffwechslung von Glibenclamid
Glibenclamid
Fluconazol
Clarithromycin
Levofloxacin
Cotrimoxazol
CYP
3A4
P-Glykoprotein
CYP
2C9
Antiinfektiva und Risiko von schweren Hypoglykämien
bei gleichzeitger Einnahme von Glibenclamid
Schelleman et al., Clin Pharmacology & Therapeutics 2010
Drug Safety Mail
