Das technisch-wissenschaftliche Journal TechnoPharm richtet sich an Experten und Entscheider, die in Pharmaunternehmen und Zulieferbetrieben für Planung, Installation, Betrieb und Wartung von Produktionsanlagen und nicht zuletzt für F&E zuständig sind.
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APV – Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e.V. 23890 ISSN 2191- 8341 www.ecv.de Prozesssteuerung Herausforderungen und Erfahrungen aus Anwendersicht beim Regelgütemanagement Anlagen umbauen und erweitern Erfolgreiche Simulation vor realer Umsetzung Tablettenbeschichtung Die Vorteile von Hot Melt Coating gegenüber herkömmlichen Verfahren Reinigung und Sauberkeit in der Produktion Serie Teil 3: Equipment und Verfahren für die Sauberkeitsprüfung von Maschinen und Anlagen 05 ∙ 2014
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APV – Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e.V.
23890 ISSN 2191- 8341
www.ecv.de
ProzesssteuerungHerausforderungen und Erfahrungen aus Anwendersicht beim Regelgütemanagement
Anlagen umbauen und erweiternErfolgreiche Simulation vor realer Umsetzung
TablettenbeschichtungDie Vorteile von Hot Melt Coating gegenüber herkömmlichen Verfahren
Reinigung und Sauberkeit in der ProduktionSerie Teil 3: Equipment und Verfahren für die Sauberkeitsprüfung von Maschinen und Anlagen
viele von Ihnen werden sich beimLesen der Fachliteratur und vielleichtauch bei aktuellen Diskussionen inIhrem eigenen Umfeld schon gefragthaben, wie die aktuellen Anforderun-gen anmoderne Arzneimittel und diehierfür erforderliche Prozesstechniküberhaupt zur Deckung gebrachtwerden können.
Auf der einen Seite besteht durchdie Fortschritte in der biomedizi-nischen und pharmazeutischen For-schung der Wunsch, die Arzneimit-teltherapie auf die individuellen Be-dürfnisse des jeweiligen Patienten„maßzuschneidern“. In der wissen-schaftlichen Zukunftsvision der „per-sonalisierten Medizin“ soll zukünftigdie Arzneimitteldosierung und – ambesten gleich auch – ein optimalespharmakokinetisches Profil anhandder Erkrankung, des Alters, der Kons-titution und der Analyse genetischerund enzymatischer Ausstattung ei-nes Patienten ermittelt werden. Aufder anderen Seite wird der regulato-rische Aufwand für die industrielleArzneimittelherstellung und derenProzesstechnik immer größer. Fra-gen der umfassenden Validierung al-ler Herstellungsprozesse, Reini-gungsschritte, Software und Ana-lysemethoden, steigende Anforde-rungen des Arbeits- und Verbrau-cherschutzes, die Kostendämpfungs-maßnahmen in der Gesundheitspoli-tik gefährden oftmals heute schondie Wirtschaftlichkeit der Projekte.Dies wird gewiss nicht besser, wenndie Arzneistoffdosis dem Patientenindividualisiert zur Verfügung ge-
stellt werden soll, d. h. die Chargen-größen abnehmen und weitere Do-sisstärken desselben Produkts ent-wickelt werden müssen. Viele fragensich, ob die Schere zwischen Wunschund Wirklichkeit nicht zu weit aus-einander gegangen ist. Ich bin vor-sichtig optimistisch. Es braucht aberneue Ideen und Konzepte, wie dieArzneimitteltherapie und indus-trielle Produktion der Zukunft gestal-tet werden kann. Einige Denk-anstöße vermittelt Ihnen dieses Heft.Individuelle Dosisanpassung, z.B.durch das Mörsern von Tablettenoder Ausfüllen von Kapseln, durchden Patienten oder dessen Betreu-ungsperson wird vermutlich auch zu-künftig in Ausnahmefällen erforder-lich sein. Dann aber bitte gemäß wis-senschaftlich fundierter Regeln, dieeine sichere und zuverlässige Dosie-rung ermöglichen. AutomatisierteHerstellungsmethoden nach demBaukastenprinzip, z.B. unter Ver-wendung von Robotik sowie anderergeeigneter Hard- und Software zurvariablen Abfüllung oder Anwen-dung von Injektabilia, sowie neueVerpackungskonzepte und -tech-nologien ermöglichen variable Dosie-rungen in kleinem wie im großemMaßstab. Allerdings sind hierfür ne-ben den technischen Schwierigkeiten,die mir lösbar erscheinen, auch nochviele regulatorische Hürden zu über-winden. Selbstverständlich kommtder Softwarevalidierung hierbei einenoch größere Rolle zu, denn Fehldo-sierungen können fatale Folgen ha-ben und die gesamte Technologie inMisskredit bringen. Eigentlich mussin Zeiten der personalisierten Medi-zin selbst der heutige Chargenbegriff
noch einmal überdacht werden. Wirmüssen neueWege ausprobieren unddafür Geld und Zeit investieren, umdie neuen Technologien für uns nutz-bar zu machen.
Dies Alles ist es aber wert, wenndie Behandlungsmöglichkeiten derPatienten und deren Complianceverbessert werden können. Zum Teilwerden wir damit Menschenlebenretten und das Lebensgefühl vielerMenschen steigern können. Die Ge-sundheitspolitik und unsere Gesell-schaft insgesamt muss definieren,wie viel Geld dieser Ansatz wert ist.Die APV und die TechnoPharm wer-den die neuen Entwicklungen undTrends hierzu kritisch begleiten. Indiesem Sinne wünsche ich viel Spaßund zahlreiche Denkanstöße bei derLektüre des vorliegenden Heftes.
□ Vollautomatische Flaschenabfüllung für die Laboranalyse
□ SPS-Steuerung, Datendokumentation und Fernwartung mit Industrie PC
Im neuen Draft (Feb. 2014) zum Annex 15 EU GMP Leit-faden wird das ADE/PDE Kriterium (acceptable daily exposure / permitted daily exposure) beim Schwerpunkt Reinigungsvalidierung explizit genannt. Die Neuentwicklung dient der Beschleunigung der Qualifizierung und zur konti-nuierlichen Überwachung des kompletten CIP-Prozesses, entsprechend der PAT (Process Analytical Technologies) Initiative der FDA. Wenn Wasser das Lösungsmittel für den Final Rinse ist, kann nach dem Erreichen einer definierten Leitfähigkeit die TOC Messung mit dem LetzTOC Gerät erfolgen. Dabei wird der TOC-Wert direkt durch die Messung des durch die UV – Oxidation entstandenen Kohlendioxids ermittelt. Die Messung erfolgt mit einem Laser (NDIR Detektion). Das Prinzip gestattet neben anderen Merkmalen auch hohe TOC Werte bis 8.000 ppb zu messen. Ist ein definierter TOC beim Final Rinse erreicht, erfolgt die vollauto-matische Flaschenabfüllung im geschlossenen System. Die Qualifizierung von neuen CIP-Prozessen wird stark beschleunigt, weil die online TOC-Analyse die Laboranalyse-zeiten für TOC eliminiert. Die Reduzierung des Reinigungs-mitteleinsatz und ein größeres Einsparungspotential an Pharmawasser sind gegeben. Interessanter Nebeneffekt, die TOC Werte vom Final Rinse Wasser können direkt mit übernommen werden. Da beim LetzTOC Gerät insgesamt 7 Eingangskanäle zur Verfügung stehen, können auch Proben separat gemessen werden, bzw. kann hier der SST (System Suitability Test) und die Kalibrierung erfolgen, ohne das geschlossene System zu öffnen.
N e u e n t w i c k l u n g : L e t z A n a l y z e - C I P
Pharmawasseraufberei tungLETZNER
TERMINE 236
PROZESS- UND VERFAHRENSTECHNIK
Benes, Leos 238Zerkleinern und Mahlen von TablettenNur die richtige Methode führt zum Erfolg
Kock, Holger; Holz, Philipp; Sternberger-Rützel, Elke 242Serie: Sauberkeit und Reinigung in derProduktionTeil 3: Sauberkeitsprüfung von Maschinen undAnlagen – Equipment und Verfahren
Wolff, Florian 252Kontinuierliches Regelgütemanagement inder ProzessindustrieHerausforderungen und Erfahrungen ausAnwendersicht
Haack, Detlev; Koeberle, Martin 258Hot Melt Coating for Controlling theStability, Release Properties and Taste ofSolid Oral Dosage Forms
Hutter, Ingrid; Gienow, Michael 264Case StudySimulation zur Erweiterung und Optimierungeiner bestehenden Produktionsanlage
MESSEN/STEUERN/REGELN
Schroers, Iris 272Waagen und mobile Scanner komfortabelin SAP nutzenProzessindustrie profitiert von GMP- und 21 CFRPart 11- konformen Lösungen durch optimierteProduktion, Compliance und Kosteneinspa-rungen
DRUG DELIVERY DEVICE
Wanke, Christoph; Shimizu, Jeffrey 276IntelliCapA pharmaceutical research and development toolfor modified release development
Jakob, Thomas 280Ein sicheres Auge für die NadelEntwicklungen auf dem Gebiet der Injektions-systeme ermöglichen neue Behandlungsmög-lichkeiten und eine verbesserte Compliance fürPatienten und Hersteller.
IT
Haidacher, René; Simon, V. 283Das neue Site Master FileBeispiel einer praktischen Umsetzung
BeiratsgremiumKonstantin Clevermann, Dortmund · Prof. Dr. Jürgen Hannemann, Biberach · Dr. Udo Janske, Darmstadt · Prof. Dr. Gerd Kutz,Detmold · Heinz Kudernatsch, Nürnberg · Hans Ulrich Petereit, Darmstadt · Dr. Elke Sternberger-Rützel, Freiberg a.N. · Dr. MikeSchäfers, Eschweiler · Prof. Dr. Hartwig Steckel, Kiel · Dr. Frank Stieneker, Hofheim · Roland Szymoniak, Frankfurt am Main · Dr.Jochen Thies, Warendorf · Dipl. Ing. Frank Wilde, Basel · Prof. Dr. Ing. Dominik Rabus, Forchtenberg · Dipl. Ing. Frank Lehmann,Allschwil (Schweiz)
APVnewsNachrichten und Mitteilungen von der Arbeitsgemeinschaft fürPharmazeutische Verfahrenstechnik e.V.(Ausgabe 05/14, nach S. 290)
ZusammenfassungDie Bestimmungen von Substanzen in Tabletten nach dem Fertigungsprozess gehört zu denAnalysevorschriften nach dem deutschen und europäischen Arzneibuch. Diese umfassen eineAnalytik auf Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit aller enthaltenen Wirk- und Hilfsstoffe. DieProzessschritte sind dabei in die Zerkleinerung, Dissolution und anschließende Analytik geglie-dert. In der Arzneibuchanalytik werden neben der direkten Titration vor allem auch chromato-graphische Methoden wie Ionenchromatographie, HPLC und Gaschromatographie eingesetzt.Als Voraussetzung für diese Techniken gilt, dass die Probe in flüssiger und filtrierter Form vor-liegt, bevor sie auf die Säule gegeben werden kann. Die Dissolution, also das Auflösen derTablette, stellt sich bei manchen Wirkstoffen als sehr schwierig heraus. Daher ist es bei demZerkleinerungsprozess extrem wichtig, die Korngröße möglichst klein oder eine Suspensiondurch eine Nassmahlung zu erhalten, welche weiter verdünnt werden kann.Klassische Methode der Zerkleinerung mit der Mörsermühle bietet den Vorteil der schonendenZerkleinerung, d. h. die thermische Belastung der Probe wird sehr gering gehalten. DieseMahlung wird besonders bei sensiblen Analyten verwendet, um diese bei der Probenauf-bereitung nicht zu zerstören. Allerdings sind hierbei der zu erreichenden Endfeinheit Grenzengesetzt. Auch kann die anschließende Dissolution ein Problem darstellen. Die innovative Artder Zerkleinerung mit der Planeten-Mikromühle PULVERISETTE 7 premium line erzieltinnerhalb kürzester Zeit Korngrößen unterhalb des kritischen Bereiches selbst bei problemati-schen Wirkstoffzusammensetzungen. Die Dissolution wird schon während des Nassmahlpro-zesses gestartet, sodass die erhaltene Suspension sich unproblematisch für die anschließendeAnalytik weiterverdünnen lässt.
Einleitung
Die Herstellung von Arzneimitteln un-terliegt sehr strengen Richtlinien, undmuss daher in Bezug auf Produktqua-lität höchsten Ansprüchen genügen.Bei der Produktion der unterschiedli-chen Wirk- und Hilfsstoffe wird jederProzessschritt präzise kontrolliert.Um eine fehlerfreie Analytik zu ge-währleisten, muss die Fehlerfortpflan-zung direkt im ersten Schritt der Pro-zesskette unterbunden werden. Dererste Schritt ist dabei immer die Pro-benaufbereitung. Bei der Tabletten-analytik ist es konkret die Zerkleine-rung. Der weitere Erfolg der Analyseist also direkt abhängig von der Wahlder Methode und den einzustellendenParametern. [1, 8]
Klassische Methode vs.Innovative Methode
Der Zerkleinerungsprozess gehörtzu den Grundoperationen in derPharmazie. Seit die Menschen ihreersten Phytopharmaka selbst pro-duziert haben, stellten sie fest, dieExtraktion eines Wirkstoffes verläuftin feineren Substanzen immer opti-maler. Lösen beruht auf der Wech-selwirkung zwischen Solventteilchenund den Teilchen, die die Substanzaufbauen. Das Lösen findet an derOberfläche der Substanz statt. Je grö-ßer die Oberfläche einer bestimmtenMenge einer Substanz ist, destoschneller löst es sich auf. Damitkonnte die Beziehung zwischen derKorngröße, beispielsweise eines Pul-
vers, und seinem Lösungsvermögenin dem Solvent belegt werden. Ma-thematisch lässt sich der Sachverhaltmit der Noyes-Whitney-Gleichungausdrücken (Abb. 1) [1,2,3]. Die klas-sische Methode war früher die Zer-kleinerung mit einem Handmörser.Heute erleichtert die automatischeMörsermühle diesen Prozessschritterheblich. Die Einstellung unter-schiedlichster Parameter macht esmöglich, reproduzierbare Ergebnissezu erzielen. Dies ist bei einem Hand-mörser kaum möglich, da der Ener-gieeintrag von Person zu Personschwankt, undnie konstantsein kann. Mitder einstell-baren sekun-
dengenauen Mahldauer lässt sich dieZerkleinerung beispielsweise mit derMörsermühle PULVERISETTE 2leichter in die Validierung integrie-ren. Durch die sehr schonende Mah-lung wird nur ein geringer Tempera-turanstieg induziert, und somit dieProbe in ihrer Grundstruktur nichtverfälscht. Es sind jedoch Grenzenin Bezug auf die zu erreichendeKorngröße gesetzt. Durch die gerin-geren Mahlenergien können nur Par-tikel mit einer Feinheit von ca.10–20μm produziert werden. DasEnde des Trockenmahlprozesseswird durch das Verkleben der Probemarkiert. Hierbei bewirken die Vander Waals Kräfte und die elektrosta-tischen Wechselwirkungen der klei-nen Partikel die Agglomeration der
Probe. Der nächste Schritt um einegeringere Partikelgröße zu erreichenist die Zugabe von Flüssigkeit ummit der Nassmahlung fortzufahren.Nach einer bestimmten Zeit wird sichbei diesem Prozess eine konstantePartikelgröße einstellen, denn die Par-tikel in der Suspension werden vomPistill nicht mehr erreicht undschwimmen an diesem vorbei. Die in-novative Methode mit der Planeten-Mikromühle PULVERISETTE 7 premi-um line erlaubt es, bei der Beachtungwichtiger Parameter wie Flüssigkeits-menge, Mahlkugelgröße, sowie Mahl-dauer und Drehzahl, eine Zerkleine-rung weit unter den Anforderungs-bereich der Partikelgröße für chroma-tographische Methoden durch-zuführen (Abb. 2).
Die Mahltechnologie imDetail
Bei einer Planeten-Kugelmühle(Abb. 3) wird die Probe in einen Be-cher zusammen mit Mahlkugeln auf-gegeben. Die Mahlbecher sind auf dersogenannten Sonnenscheibe befestigtund drehen sich gegenläufig um denMittelpunkt dieser Scheibe. DurchSchlag-, Stoß- und Reibwirkung derKugeln wird die Probe effektiv zerklei-nert. Die maximal mögliche Drehzahlfür konventionelle Planetenmühlen istlimitiert und beträgt etwa 800 U/min.Der entscheidende Unterschied derpremium line zu einer herkömmlichenMühle ist die Verspannung der Mahl-becher. Statt sie auf der Sonnen-scheibe zu befestigen, werden die Be-cher hier in der Scheibe versenkt (Self-LOCK-Technik). Dies ermöglicht nuneine Maximaldrehzahl in der premiumline von 1100 U/min und damit dieErhöhung der kinetischen Energieder Mahlkörper um 150 %. Die Mahl-dauer bis in den Nanometerbereichverkürzt sich drastisch, bzw. machtdie Mahlung von Nanopartikeln fürbestimmte Materialien überhaupt erstmöglich. [4]
Die wichtigsten Parameter
Damit die Probenaufbereitung feh-lerfrei bleibt, gilt es einige Regeln zubeachten. Die Grobzerkleinerungsollte immer zunächst im trockenen
Abb. 2: Erzielte Korngröße der Mörsermühle PULVERISETTE 2 nach 30 min Mahldauer (schwarzeKurve) und erzielte Korngröße der Planeten-Mikromühle PULVERISETTE 7 premium line nach5 min Mahldauer (rote Kurve) (Quelle Abb. 2 und 3: Fritsch GmbH).
Zustand durchgeführt werden. Erstim zweitem Schritt, bei leichtem Ver-kleben des entstandenen Pulverswird die Flüssigkeit, das Solvent hin-zugegeben. Der Grund liegt in mög-lichen Schwimmeffekten der Proben-teile, was eine inhomogene Probe zurFolge hätte. Des Weiteren muss dieFlüssigkeitsmenge für die Nassmah-lung in Abhängigkeit des Stoffes ge-wählt werden. Die optimale Zerklei-
nerung wird inflüssig-pastö-sen Suspensio-nen erreicht.Ist die Suspen-sion zu flüssig,schwimmendie Partikel an
den Mahlwerkzeugen, in dem Falleden Kugeln, vorbei. Ist die Suspen-sion zu viskös, werden die Mahlwerk-zeuge in ihrer Energie abgebremst.Die Flüssigkeitsmenge muss im Ver-lauf des Mahlprozesses immer neukorrigiert werden, da immer mehrneue Oberfläche entsteht, welche be-netzt werden muss. Die kritischeTemperatur des Mahlgutes solltenicht überschritten werden. Auchder Effekt der verstärkten Agglome-ration bei höheren Temperaturenmuss beachtet werden. Im weiterenFortschritt werden zum Erreichen ei-ner kleineren Endfeinheit die Mahl-kugeln gegen kleinere Kugeln stufen-weise ausgetauscht. Dazu sollte derZerkleinerungsgrad durch die Korn-größenanalyse überprüft werden.Der Zerkleinerungsgrad Z ist eineGröße aus der chemischen und me-chanischen Verfahrenstechnik undgibt eine Information darüber, wiegut ein Zerkleinerungsvorgang funk-tioniert hat (Abb. 4). Er ist definiertals Verhältnis des Größtkorndurch-messers D im Aufgabegut zumGrößtkorndurchmesser d im zerklei-nerten Produkt. [1, 2, 3]
Ein Zerkleinerungsfaktor von 1bedeutet, dass keine Zerkleinerungstattgefunden hat. Wenn die größtenPartikel nach der Zerkleinerung nochden halben Durchmesser haben, istZ=2. Je stärker zerkleinert wird,desto größer wird n. Sollte sich also
der Zerkleinerungsgrad bei stabilerTemperatur und exaktem Solventver-hältnis im weiteren Verlauf kaum än-dern, so sollten die Mahlkugeln ge-gen die entsprechende Anzahl klei-nerer Kugeln ausgetauscht werden.[3]
Probenanalytik in derPraxis
Dieser Zerkleinerungsprozess kanngenutzt werden, um Antibiotika ge-mäß den Vorschriften nach U.S.Pharmacopeia und European Phar-macopoeia auf ihre Qualität zu un-tersuchen. Beispiele für solche Prä-parate sind Gentamicin, Neomycin,Cefadroxil oder Bethanecholchlorid.Während der Herstellung können an-organische Verunreinigungen (bei-spielsweise Schwermetalle) auftre-ten. Der Nachweis dieser möglichenVerunreinigung ist ein weiterer Be-standteil der Analyse. Mit Hilfe derStripping-Voltammetrie kann das er-folgreich zerkleinerte Präparat aufMetallionen untersucht werden.Diese Ionen stammen meist vomquecksilberhaltigem Thiomersal(oder Thimerosal), welches als Kon-servierungsmittel für Pharmazeutikaund Kosmetika verwendet wird. DerSchutz vor mikrobiellem Befall istder Grund für die Verwendung. An-wendung findet dieser Stoff in Au-gen-, Nasen- und Ohrentropfen, Tä-towierungsfarben sowie Reinigungs-und Aufbewahrungslösungen fürKontaktlinsen. Diese sensiblen Pro-ben in ihrer komplexen Zusammen-setzung erfordern eine korrekte Pro-benaufbereitung in einem System,welches die Proben in einen optima-len Zustand überführt, ohne diese zuverfälschen. [1]
Fazit
Die rasante Entwicklung der Ana-lysemethoden in der pharmazeuti-schen Technologie, erfordert immerneue Anpassungen der Zerkleine-rung an die geforderten Parameter.In modernen Verfahren ist meistensdie kleinste zu erreichende Korn-
größe von Interesse. Daher werdendie Zerkleinerungsmechanismen bisin den Nanobereich weiter optimiert,und der jeweiligen Probencharakte-ristik angepasst.
In den klassischen Verfahren, wieder Zerkleinerung mit einem Hand-mörser oder Mörsermühle, liegt dasAugenmerk vielmehr auf der scho-nenden Zerkleinerung. BiologischeProben, wie beispielsweise Kräuteroder Heilpflanzen, würden aufgrundder Wärmeentwicklung, welche alsNebeneffekt der hohen Energien beider Nanomahlung auftritt, ihre phar-makologische Wirksamkeit verlieren.
Die Mahltechnologien lassen sichalso nicht nach ihrer Effizienz direktbeurteilen, sondern muss gemäß derAufgabenstellung und der Analyseausgewählt werden um optimale Er-gebnisse zu erzielen.
Wird die Priorität allerdings nurauf die Korngröße gelegt, so hat sichgezeigt, dass die neusten Fortschrittein der Entwicklung der Nanomühlendazu geführt haben, dass in einer vielkürzeren Mahldauer, eine Korngrößevon unter 0,1μm erreicht werdenkann.
Fachliteratur[1] K.H. Bauer, K.H. Frömming, C. Führer,
Lehrbuch der Pharmazeutischen Tech-nologie, 7. überarbeitete und erweiterteAuflage (2002)
[2] K. Hertwig, L. Martens, Chemische Ver-fahrenstechnik 2. überarbeitete Auflage,(2011)
[3] M. Stieß, Mechanische Verfahrenstechnik2, 2., überarbeitete Auflage, (2011)
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30.09.-02.10.2014
HALLE 9 | STAND 571
TechnoPharm
Serie: Sauberkeit und Reinigung inder ProduktionTeil 3: Sauberkeitsprüfung von Maschinen und Anlagen – Equipment und Verfahren
Holger Kock & Philipp Holz . Fraunhofer-Institut für Physikalische Messtechnik IPM, FreiburgElke Sternberger-Rützel . Harro Höfliger Verpackungsmaschinen GmbH, Allmersbach i.T.
Korrespondenz: Philipp Holz, Fraunhofer-Institut für Physikalische Messtechnik IPM, Optische Oberflächen-Analytik,Heidenhofstr. 8, 79110 Freiburg; e-mail: [email protected]
ZusammenfassungViele Produktionsprozesse im Pharmabereich erfordern eine definierte Sauberkeit vonMaschinen und Anlagen. Voraussetzung zur zuverlässigen Bestimmung der Reinheit derOberfläche ist die Wahl des passenden Analyseverfahrens. Zur Verfügung stehen haupt-sächlich Methoden zur Reinheitsprüfung mit vorhergehenden Probenahmen. Bei diesenMethoden wird die Oberfläche der Anlage beprobt und diese Probe dann außerhalb derAnlage – mit teilweise deutlichem Zeitversatz – analysiert. Als neues Verfahren wird eineMöglichkeit zur Reinheitsprüfung ohne vorherige Probenahme als Inline-Kontrolle vor-gestellt. Das Verfahren der bildgebenden Fluoreszenzanalyse bietet die Möglichkeit derSauberkeitskontrolle direkt in der Maschine mit sofortiger Auswertung.
Einleitung
In vielen Produktionsprozessen istdie Sauberkeit von Maschinen undAnlagen ein wichtiges Thema.Mögliche Rückstände sind entwederbereits vor dem eigentlichen Prozessauf der Anlage vorhanden, oder dieRückstände entstehen direktwährend der Produktion. TypischeVerunreinigungen sind nach derReinigung verbliebene Rückständeder zu entfernenden Substanzen so-wie Rückstände des eingesetztenReinigungsmittels. Besondersstörend sind mikrobiologischeVerunreinigungen durch Endoto-xine oder Keime und Schimmelpilze.Im Folgenden werden unterschied-liche Verfahren mit und ohneProbenahme vorgestellt. Bevor einVerfahren zur Reinigungsvali-dierung eingesetzt werden kann,muss die verwendete analytischeMethode validiert werden. Dabeisind im Wesentlichen drei Punktezu beachten: die Spezifität, die Emp-
findlichkeit und die Wiederfindung.Grundsätzlich lassen sich Rück-stände oder Verunreinigungen miteinem Messverfahren nur dann ana-lysieren, wenn es spezifisch für diezu bestimmende Substanz und da-bei so empfindlich ist, dass es demgewünschten Reinheitsgrad genügt.Wichtig dabei: Die Analysen-methode muss immer im Zusam-menspiel mit dem eingesetzten Pro-benahmeverfahren bewertet wer-den, wenn ein solches notwendig ist.Nur so lässt sich nachweisen, dasszum einen die Verunreinigungentatsächlich von der Oberflächestammen und dass zum anderendas Ausmaß und die Reproduzier-barkeit der Wiederfindung belegbarsind. Mit anderen Worten, die ana-lytische Methode sollte stets zusam-men mit dem Probenahmeverfahrenentwickelt werden. Ausnahme bildetdie im Folgenden vorgestellte Fluo-reszenzanalytik – ein optisches Ana-lyseverfahren, das ohne Pro-benahme auskommt.
1. Reinigungsvalidierungmit Probenahme
Welche Verfahren zurProbenahme gibt es?Im Rahmen einer Reinheitsprüfungsind zwei verschiedene Probenahme-verfahren sinnvoll: die direkte Ober-flächenbemusterung (Swab- oderWischtest) und die indirekte Oberflä-chenbemusterung (Rinse- oder Spül-test). Nicht selten wird auch eineKombination der Methoden einge-setzt, insbesondere dann, wenn dieDirektbemusterung nicht möglichist, weil die Oberfläche nicht zugäng-lich ist.
Direkte Oberflächenbemusterung:der SWAB- oder WischtestBeim Wischtest wird eine definierteProbenfläche mit einem geeignetenProbenahmematerial in definierterArt und Weise abgewischt. Angefeuch-tet mit einem passenden Lösungsmit-tel lässt sich die quantitative Auf-nahme von Rückständen verbessern.
Zur Ermittlung der Rückstandsmengemuss dann das Probenahmematerialin definierter Weise aufbereitet wer-den. Dieses Probenahmeverfahren hatzwei wesentliche Vorteile: Erstens er-folgt die Bemusterung unmittelbar anden kritischen Stellen und zweitenswerden die Rückstände mechanischentfernt, sodass auch eingetrockneteoder schwer lösliche Substanzen er-fasst werden. Aber es gibt auch Nach-teile: Die extrahierbaren Bestandteiledes Probenahmematerials kann Stö-rungen verursachen. Das Verfahrenstellt insofern sehr hohe Anforderun-gen an die Analytik, typischerweiseHPLC. Außerdem hängt die Pro-benahme stark von der Durchführungab, sodass Schulungs- und Über-wachungsmaßnahmen notwendigsind. Der Wischtest liefert nur eineAussage über den Rückstand an derjeweiligen Probenahmestelle. Dahermuss der Gesamtrückstand der ge-samten Produktionsfläche aus denEinzelwerten extrapoliert werden. Pro-benahmematerial für Wischtests darfdas Analyseergebnis nicht beeinflus-sen, es muss sich mit den verwendetenLösungsmitteln vertragen, es muss dieWirkstoffrückstände gut aufnehmen,sie aber auch wieder gut abgebenund zudem keine Partikel auf derOberfläche hinterlassen. Unter diesenRandbedingungen kommen folgendeMaterialien infrage: Watte, Filter-papier, Zellstoff, Reinraumwischtü-cher, Stäbchen mit Wischkopf ausKunstfasern oder Stäbchen mit Wisch-kopf aus geschäumtem Material. DerWischtest sollte in einer »StandardOperating Procedure« (SOP) exakt be-schrieben und vor Beginn der Rei-nigungsvalidierung geschult werden.
Indirekte Oberflächenbemuste-rung: der Rinse- oder SpültestBei Spültests wird die Gesamtober-fläche mit einem geeigneten Lö-sungsmittel abgespült. Die Rück-standsmenge wird dann analytischin der Spülflüssigkeit bestimmt. Sokönnen auch geschlossene Systemeoder Anlagenteile bemustert werden,die für einenWischtest nicht zugäng-lich sind. Da die gesamte produkt-
berührende Oberfläche erfasst wer-den kann, müssen keine kritischenStellen für die Probenahme definiertwerden. Spültests liefern einen Wertfür die Rückstandsmenge auf der ge-samten Oberfläche. Diese Tests ha-ben aber auch Nachteile: Die Me-thode ist zum einen nicht für alleProduktionsanlagen geeignet, zumanderen sind Spültests nur dannsinnvoll, wenn die Substanzen gutin einem Lösungsmittel löslich sindund die Rückstände nicht angetrock-net sind. Spültests können unter-schiedlich durchgeführt werden:. Final Rinse: Bei der Final-Rinse-Methode wird das Spülwasser derletzten Reinigungssequenz unter-sucht. Diese Methode liefert nur
dann reproduzierbare Ergebnisse,wenn für die letzte Spülsequenzimmer das gleiche Volumen Was-ser verwendet wird und dieseskomplett analysiert werden kann.
. Post-final Rinse: Beim Post-final-Rinse-Verfahren erfolgt nach derletzten Spülung des Reinigungs-schrittes eine weitere Spülung derAnlage, um eventuell vorhandeneorganische Rückstände in diewässrige Lösung zu überführen.
. Solvent Rinse: Bei der Solvent-Rinse-Methode wird nach derletzten Spülsequenz des Rei-nigungsverfahrens die gereinigteOberfläche mit einer zusätzlichenSpülflüssigkeit bemustert. DieseMethode bietet gegenüber dem
Qualifi zierung von Reinräumen und Lüftungsanlagen
Qualifi zierungsmessungen von Druck- und Prozessgasen
Mikrobiologisches Monitoring – Luft, Oberfl ächen und Gase
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Ausgezeichnet vom Land Baden-Württemberg als „Beispielhafte Dienstleistungsinnovation“
Final-Rinse-Verfahren einige Vor-teile: Art und Menge des Lösungs-mittel kann exakt auf die Substanzabgestimmt werden und die Pro-benahme erfolgt nach der Rei-nigung.
Im Unterschied zum Wischtest soll-ten nur grundlegende Dinge für dieDurchführung eines Spültests in ei-ner SOP fest gehalten werden, aus-rüstungsspezifische Besonderheitensollten im jeweiligen Validierungs-plan beschrieben werden.
Probenahmevefahren – nachwelchen Kriterien wählt man aus?Um das passende Probenahmever-fahren für die jeweilige Reinheitsana-lyse auswählen zu können, muss maneinige Dinge berücksichtigen undauch aufeinander abstimmen. Vor-teile an einer Stelle, sind meistensmit Nachteilen an einer anderenStelle verbunden. Über folgendeAspekte muss man sich bei der Aus-wahl des Probenahmeverfahrens Ge-danken machen:. Anlagenkonstruktion: Für offeneSystemen, die gut zugänglich sind,eignet sich der Wischtest. Beischwer zugänglichen geschlossenenSystemen wird dagegen vorzugs-weise der Spültest eingesetzt. Tat-sächlich lässt sich diese klare Zu-ordnung »offenes System/Wisch-test« bzw. »geschlossenes System/Spültest« nur selten einhalten.
. Löslichkeit: Genügt Wasser als Lö-sungsmittel setzt man meist denSpültest ein. Benötigt man organi-sche Lösungsmittel, dann wirdmeist der Wischtest zur Pro-benahme bevorzugt. Soll ein was-serlöslicher Rückstand doch mittelsWischtest bestimmt werden, somuss das Probenahmematerial sehrgenau ausgewählt sein: Zellstoff,Watte oder Filterpapier sind pro-blemlos mit Wasser anzufeuchten,viele Kunstfasern dagegen lassensich kaum mit Wasser benetzen.
. Analytik: Bei Wischtests müssendie Proben vor der Analytik auf-bereitet werden, um eine geeigneteProbenlösung als Ausgangsmaterialzu erhalten. Bei Spültests hingegen
liegt die Probenlösung direkt vor. Jenach Analyse und je nach Emp-findlichkeit können weitere Auf-bereitungsschritte sinnvoll sein.
Wie testet man dieReinigungsleistung?Die Reinigungsleistung von Labor-Spülmaschinen lässt sich einfach do-kumentieren, und zwar mit soge-nannten Prüfkörpern, die testan-geschmutzt sind. Zum Testen wähltman Reinigungsprogramm und ein-gesetzte Reinigermenge entspre-chend dem Verschmutzungsgrad.Wichtig ist die entsprechende Posi-tionierung der Prüfkörper an denrichtigen Stellen der Spülmaschine.Nur so lassen sich evtl. Schwachstel-len der Spülmechanik bei der Auf-bereitung sofort erkennen und ab-stellen. Nach Auswertung der Prüf-körper mittels validierter Analysever-fahren erhält man ein aussagekräfti-ges Bild von der Reinigungsleistungder Spülmaschine.
Wie bemustert man Oberflächenim Hinblick auf mikrobiologischeRückstände?Meistens wird der sogenannte Ab-klatschtest eingesetzt, um den mi-krobiologische Status gereinigterproduktberührender Anlagenober-flächen zu untersuchen. Für einenmikrobiologischen Test werden defi-nierte Nährmedien ausgebracht inPetrischalen verwendet (Agar-Flä-chen, 25 cm2). Für nicht plane Ober-flächen gibt es auch flexible Agar-Fo-lien, die eine gleichgroße Testflächehaben. Zur Bemusterung drückt mannun eine solche Nährmediumober-fläche etwa fünf bis zehn Sekundenauf die zu bemusternde Oberflächeund verschließt sie danach sofort.Für die Festlegung der Probenahme-stellen spielt die auf der Anlage ver-bleibende Restfeuchtigkeit einegroße Rolle. Auch muss der Keimein-trag über die Luft oder über Mitarbei-ter beachtet werden. Die bemusterteAnlagenoberfläche sollte abschlie-ßend desinfiziert werden, damitkeine Agarreste das Wachstum evtl.vorhandener Keime fördert. Muss die
Probenahme an Stellen erfolgen, dienicht mit Agar-Platten bzw. -folienzugänglich sind, so kann auch einmikrobiologischer Spül- oder Wisch-test durchgeführt werden. Als Lö-sungsmittel nimmt man üblicher-weise Wasser oder physiologischeKochsalzlösung.
Auch die Bemusterungsmethodezur Bestimmung der mikrobiologi-schen Rückstände sollte in einerSOP beschrieben und praktisch ge-schult werden.
Welche Analyseverfahren mitProbenahme gibt es?Zur Analyse der mit den bereits be-schriebenen Methoden gewonnenProben stehen verschiedene Verfah-ren zur Verfügung. Zur Wahl des pas-senden Analyseverfahrens, müssendie Verfahren nach verschiedenenMethodeneigenschaften bewertetwerden. Im Folgenden werden diewesentlichen Eigenschaften auf-gezählt und beschrieben:. Spezifisch vs. selektiv: Eine Me-thode ist spezifisch, wenn derAnalyt in Gegenwart zu erwarten-der Substanzen eindeutig erkanntwird (z.B. Immunoassay). Im Un-terschied dazu ist eine Methodeselektiv, wenn sie richtige Ergeb-nisse für alle interessierendenAnalyten liefert (z.B. HPLC).
. Spezifisch vs. unspezifisch: Spe-zifische Methoden sprechen aufeine bestimmte Substanz an, un-spezifische Analysenmethoden er-fassen dagegen chemisch unter-schiedliche Substanzen mit ähnli-chen Eigenschaften.
. Linearität: Eine Analysemethodeist linear, wenn sie für einen gege-benen KonzentrationsbereichMesswerte liefert, die der Konzen-tration des Analyten direkt pro-portional sind. Die Linearität einesAnalysenverfahrens muss für dengesamten Messbereich nachgewie-sen sein.
. Empfindlichkeit: Die Empfind-lichkeit einer Analysenmethodebeschreibt, wie stark der Messwertauf Konzentrationsänderungenreagiert. Ein Verfahren ist umso
empfindlicher, je größer die Ände-rung des Messwertes bei einerKonzentrationsänderung ist.
. Nachweis- und Bestimmungs-grenze: Die Nachweisgrenze be-zeichnet die kleinste Menge einesAnalyten, die gerade noch qualita-tiv in einer Probe detektiert wer-den kann. Die Bestimmungsgrenzedagegen entspricht derkleinsten Menge einesAnalyten, die in einerProbe gerade noch quan-titativ bestimmbar ist.
. Präzision: Die Präzisioneines analytischen Ver-fahrens ist ein Maß fürden zufälligen Fehler undsagt aus, wie gut unab-hängige Messergebnisseübereinstimmen. Es gibtdrei Arten der Präzision:die Wiederholbarkeit(Präzision innerhalb kur-zer Zeit unter gleichenBedingungen), die inter-mediäre Präzision (Übe-reinstimmung innerhalbeines Labors) und dieReproduzierbarkeit (Prä-zision zwischen verschie-denen Labors).
. Richtigkeit: Die Übe-reinstimmung des Mess-wertes mit dem wahrenWert wird als Richtigkeitbezeichnet. Die Richtig-keit eines analytischenVerfahrens ist somit dasMaß für den systemati-schen Fehler. Die Rich-tigkeit kann unterschied-lich ermittelt werden:1. Analyse einer bekann-ten Referenzprobe, 2. Ab-leitung aus Präzision, Li-nearität und Spezifitätund 3. Vergleich der Er-gebnisse mit einem zwei-ten Verfahren mit defi-nierter Richtigkeit.
. Wiederfindung: ZweiFragen stellen sich hier:Wie viele Rückständewerden durch die pro-benehmende Analytik er-
fasst? Wie reproduzierbar ist dasVerfahren? Die ermittelte Wieder-findungsrate kann durch systema-tische und zufällige Fehler beein-trächtigt werden. Eine zu niedrigeWiederfindungsrate kann durchdie Probenahme und/oder durchdie Probenaufbereitung bedingtsein.
. Robustheit: Bei einer robustenMethode werden Messergebnissetrotz variierender Bedingungennicht bzw. nur unwesentlich ver-fälscht. Zur Prüfung der Robust-heit können realistische und ein-deutig definierte Methoden-parametern wie pH-Wert, Tem-peratur oder Extraktionszeit ge-
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ändert werden. Diese Parameterwerden unter anderem bei derPrüfung auf Stabilität oder beidem Einfluss von Temperatur undZeit auf die Extraktion unter-sucht.
. Stabilität: Die Kenntnis der Sta-bilität von Wisch- und Spülprobenerlaubt Aussagen zur maximalenLagerzeit und zu den Lagerbedin-gungen des Probenmaterials. Diesist besonders wichtig, wenn Wie-derholungsanalysen notwendigsind.Als spezifische Analysenmetho-den seien exemplarisch ge-nannt. die Gaschromatographie(GC),
. die Hochleistungsflüssigkeits-chromatographie (HPLC),
. die Dünnschichtchromato-graphie (DC) bzw. Hochleis-tungsdünnschichtchromato-graphie (HPTLC),
. die Ionen-Mobilitäts-Spektro-metrie (IMS) bzw. Ionenfallen-Mobilitäts-Spektrometrie(ITMS),
. die Elektrophorese und
. das Enzyme Linked Immuno-sorbent Assay (ELISA)
Die wichtigsten unspezifischeAnalysenmethoden sind:. die pH-Messung,. die Leitfähigkeitsmessung,. die Messung der Oberflächen-spannung,
. die Bestimmung des gesamtenorganischen Kohlenstoffs(TOC-Wert) und
. die Bestimmung des gesamtengebundenen Stickstoffs (TNb-Wert).
Alle eben aufgezählten Ana-lysemethoden haben eines ge-meinsam: Sie sind auf eine Pro-benahme angewiesen. Im Un-terscheid zu diesen klassischenMethoden gibt es aber auch op-tische Analyseverfahren, dieohne eine Probenahme aus-kommen. Im Folgenden wirdauf diese Klasse der Rei-nigungsvalidierungsmethodeneingegangen.
2. Reinigungsvalidierungohne Probenahme
Man kann aus dem bisher gesagtenschnell erkennen: Bei Analyseme-thode mit vorgeschalteter Pro-benahme ist entweder eine große An-forderung an die Automatisierungnotwendig oder ein manueller Ein-griff durch einen Mitarbeiter. Doches geht auch anders: Optische Me-thoden der Reinheitskontrolle erlau-ben im Gegensatz zu den bisher ge-nannten Methoden eine direkteOberflächenanalyse – ohne vorherigeProbenahme. Das ist ein großer Vor-teil. Die wichtigste optische Methodezur Erkennung von Restverschmut-zungen ist die bildgebende Fluores-zenzanalyse. Diese Analysemethodewird jetzt näher erläutert.
Bildgebende Fluoreszenz-analyseBei der Fluoreszenz werden Elektro-nen durch Lichtabsorption von ih-rem energetischen Grundzustandaus in einen energiereicheren Zu-stand angehoben. Diese angeregtenZustände sind nicht stabil und dieElektronen fallen daher über Zwi-schenstufen wieder auf ihren energe-tischen Grundzustand zurück. Diehierbei frei werdende Energie kannentweder durch strahlungslose Deak-tivierung in Form von Wärme oderdurch Photonenemission als Fluores-zenzlicht abgegeben werden. DieWahrscheinlichkeit, dass bei Abgabeder Energie Photonen emittiert wer-den, heißt Quanteneffizienz. Die
Dauer des gesamten Vorgangs be-trägt rund 10–7 s. Da stets ein Teilder Energie strahlungslos abgegebenwird, ist die Energie des emittiertenLichts geringer als die ursprünglich
absorbierte Energie. Somit ist dieWellenlänge des emittierten Lichtsgrößer als die Wellenlänge des absor-bierten Lichts. Die Detektierbarkeitpharmazeutischer Wirkstoffe überdie eben beschriebene Fluoreszenz-emission wurde bereits erfolgreicham Fraunhofer-Institut für Physika-lische Messtechnik IPM gezeigt (1).Dazu wurden zunächst die Fluores-zenzspektren typischer Wirkstoffeuntersucht. Hierbei wird die Probemit Licht unterschiedlicher Wellen-längen beleuchtet und das Spektrum
des emittierten Fluoreszenzlichts be-stimmt. Abb. 2 zeigt die Fluoreszenz-emission von Laktose als typischenHilfsstoff in Abhängigkeit von Anre-gungs- und Emissionswellenlänge.
Abb. 1: Typische Ecken und Kanten innerhalbeiner Produktionsanlage, die gereinigt werdenmüssen; gebaut nach dem „hygienic designPrinzip“ (Quelle 2–9: Fraunhofer-Institut fürPhysikalische Messtechnik IPM; Quelle 1, 9:Harro Höfliger)
Abb. 2: Fluoreszenzemission von Laktose inAbhängigkeit von Anregungs- und Emissions-wellenlänge.
Abb. 3: Prinzip des am Fraunhofer IPM ent-wickelten Messsystems zur bildgebendenFluoreszenzuntersuchung.
Zu erkennen ist, dass Laktose bei ei-ner Anregung zwischen etwa 300 nmund 450 nm fluoresziert. Das Spek-trum des emittierten Lichts liegt zwi-schen 350 nm und 500 nm.
Technischer AufbauBasierend auf den Ergebnissen derfluoreszenzspektroskopischen Unter-suchungen, wurde durch FraunhoferIPM ein Verfahren zur quantitativenBestimmung pharmazeutischer Wirk-und Hilfsstoffe mithilfe der Fluores-zenzanalyse entwickelt. Abb. 3 zeigteine Skizze des zur bildgebendenFluoreszenzuntersuchung eingesetz-ten Systems. Zur Anregung werdenzwei ultraviolette LEDs mit einemEmissionsmaximum bei 365 nm ein-gesetzt. Ein Langpassfilter innerhalbder Detektionsoptik sorgt für eine se-lektive Detektion des Fluoreszenzsig-nals. Dieses Langpassfilter ist ober-halb einer Wellenlänge von 405 nmlichtdurchlässig; Licht mit kleinerenWellenlängen wird mit Faktor 10–6 ge-filtert. Das so gefilterte Fluoreszenz-signal wird dann mit einer CCD-Ka-mera aufgezeichnet. Das Ergebnis die-ses Aufbaus ist: Das Fluoreszenzlicht,das vom zu detektierenden Wirkstoffemittiert wird, durchläuft das Filterund wird von der Kamera detektiert.Das von der Maschinenoberfläche re-flektierte Anregungslicht wird hin-gegen durch das Filter geblockt, so-dass es nicht von der Kamera erfasstwird. Dies führt zu einem sehr gutenSignal/Rausch- bzw. Signal/Hinter-
grund-Verhältnis zwischen Maschi-nenoberfläche sowie fluoreszieren-dem Wirkstoff.
Ergebnisse der StudieInnerhalb der Studie zur Detektier-barkeit von pharmazeutischen Wirk-und Hilfsstoffen über Fluoreszenz-emission wurden die Testsubstanzendispergiert und so verschiedene Ver-dünnungsreihen erstellt. Die so er-zeugten Dispersionen wurden dannauf die Materialproben aufgetragen.Anhand der durch die Dispersion be-deckten Fläche kann ein Zusammen-hang zwischen der aufgebrachtenMenge der Dispersion in [ml] undder Flächenbelegung in [μg/cm2]hergestellt werden. Abb. 4 zeigt bei-spielhaft eine Fluoreszenzaufnahmeder beigestellten Scheibe aus polier-tem Stahl. Innerhalb der rot markier-ten Bereiche wurden (A) 20μg bzw.(B) 2μg Ketonal® als Beispiel auf-getragen (Ketonal® von Novartisstellt eine Mischung aus Ketoprofenund u. a. Mannitol dar). Man erkennt,dass eine definierte Festlegung derdurch Ketonal® bedeckten Flächebei geringen Konzentrationen kaummöglich ist. Um jedoch möglicheFehler aufgrund dieser Festlegungder belegten Fläche auszuschließen,wurde jeweils das Fluoreszenzsignalin Abhängigkeit der Masse des auf-getragenen Ketonals ausgewertet.Abb. 5 zeigt nun Aufnahmen vondem auf poliertem Stahl aufgebrach-ten Ketonal®. Die Proben wurden je-weils mit einem Rasterelektronenmi-kroskop (a, c) sowie mit dem bild-gebenden Fluoreszenzanalysesystem(b, d) untersucht. Beim Vergleich der
Abb. 8: Durch Ketonal®-Partikel bedeckteFläche in Abhängigkeit der aufgetragenenMasse.
Abb. 6: Vergleich sehr kleiner Ketonal®-Partikel: (a) Rasterelektronenmikroskopaufnahme und (b)Aufnahme mit dem bildgebenden Fluoreszenzanalysesystem.
Abb. 7: Ausschnitte aus Fluoreszenzaufnahmen von Ketonal®-Partikeln auf poliertem Stahl. Diebei der Auswertung berücksichtigte Fläche ist gelb umrandet. Dargestellt sind Partikel bei eineraufgetragenen Masse von (a) 20μg bzw. (b) 2μg.
Abb. 5: Vergleich von auf poliertem Stahl aufgebrachtem Ketonal®: Links die Rasterelektronen-mikroskopaufnahmen (a, c), rechts Aufnahmen mit dem am Fraunhofer IPM entwickeltenFluoreszenzanalysesystems (b, d).
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beiden Bilderpaare zeigt sich, dassselbst kleinste Partikel nachweisbarsind, und zwar nicht nur mit eineraufwändigen Rasterelektronenmi-kroskopaufnahme, sondern auchmit einer vergleichsweise einfachenund wenig aufwändigen bildgeben-den Fluoreszenzanalyse. Im Fluores-zenzbild kann deutlich der mit »A«
bezeichnete eingetrocknete Rand deraufgebrachten Ketonal®-Dispersionerkannt werden. In der Aufnahmedes Rasterelektronenmikroskops(REM) ist zu erkennen, dass dieserlediglich aus einzelnen nur wenigeMikrometer großen Partikeln be-steht. Bei diesen Partikeln handeltes sich vermutlich um angelöste An-
teile des Ketonals, die beim Pipettie-ren an den Rand des Flüssigkeits-tropfens geschwemmt wurden. Einweiteres Ergebnis zeigt Abb. 6: SelbstPartikel mit einer Größe von wenigerals 50μm sind im Fluoreszenzbilddeutlich als leuchtende Pixel zu er-kennen. Die geringfügige Abwei-chung in der Anordnung der einzel-nen Partikel kann damit begründetwerden, dass die Partikel lediglichauf doppelseitiges Klebeband ge-streut wurden. Somit kann es wäh-rend des Transports zwischen denbeiden Systemen zu einer Verschie-bung gekommen sein. Ausschnitteaus Fluoreszenzaufnahmen von Ke-tonal®-Partikeln auf poliertem Stahlzeigt Abb. 7. Zur Auswertung wurdendie aufgezeichneten Fluoreszenzauf-nahmen automatisiert ausgewertet.Hierzu wurden die Partikel mithilfeeiner speziell erstellten Software au-tomatisch erkannt und analysiert.Als Kriterien wurde hierbei ein Hel-ligkeitsschwellwert sowie eine Min-destfläche festgelegt. Zusätzlich zurPartikelanzahl wurde die durch diePartikel bedeckte Fläche ausgewer-tet. Die durch die Software erkanntenPartikel sind im Bild jeweils gelbmarkiert. Abb. 8 zeigt die ermittelteFläche in Abhängigkeit der aufgetra-genen Masse an Ketonal®. Erwar-tungsgemäß ist ein linearer Anstiegder durch die Partikel bedeckten Flä-che mit zunehmender Masse des auf-gebrachten Ketonal® zu erkennen.Die durchschnittliche Fläche einesKetonal®-Partikels beträgt 616 Pixel.Der Schnittpunkt der Ausgleichs-geraden mit der Y-Achse liegt bei–0,3 Pixel, was lediglich 0,5 % derdurchschnittlich durch ein Partikelbelegten Fläche entspricht. Dies be-deutet, dass eine automatisch Aus-wertung der aufgezeichneten Fluo-reszenzbilder zur quantitativen Be-stimmung der Ketonal®-Menge mög-lich ist. Die Abweichungen von max.2μg von der Ausgleichsgeraden kön-nen mit der Pipettiergenauigkeit be-gründet werden. Die maximal be-stimmte Fläche eines Ketonal®-Par-tikels beträgt 1188 Pixel. Zum Auftra-gen von Ketonal® wurden jeweils
Abb. 10: Aufsicht auf eine Kapselfüllmaschine (Beispiel ModuC MS mit Containment) mit auf-gesetztem mobilem Fluoreszenzanalysemessgerät (grauer Kasten) zur Detektion der Wirkstoff-kontamination innerhalb der Maschine nach der Produktion. Aufgrund von Arbeitsschutz-bestimmungen (potenziellen Verletzungen durch Laserlicht) muss die Glasfront abgedeckt sein.Die Auswertung der Fluoreszenzanalyse erfolgt im Analysegerät, das mit dem HMI der Abfüll-maschine kommuniziert, sodass der Anwender eine klare Aussage (z. B. Reinigungsbedarf) erhält.
Abb. 9: Konzept eines mobilen Endgeräts zur bildgebenden Bestimmung des Grades der Ver-unreinigung von Maschinenoberflächen.
10μl aus der Gesamtmenge von 1 mlder vorbereiteten Dispersion entnom-men. Bei einer ermittelten Steigungvon 1850 Pixel/μg der Ausgleichsgera-den führt eine Schwankung von einemgroßen Partikel folglich zu einer Ab-weichung der aufgetragenen Massevon bis zu 0,6μg. Da zur Auswertungaller Fluoreszenzaufnahmen diesel-ben Kriterien angewandt wurden,können versuchsbedingte Schwan-kungen in der Intensität der Beleuch-tung als weiterer Grund für die leichteStreuung der durch die Partikel be-deckten Fläche um die Ausgleichs-gerade angegeben werden.
Vom Labor in dieProduktion
Da beim Einsatz des Verfahrens in-nerhalb einer Produktionsanlagestets die untersuchte Fläche bekanntist, ist das Verfahren somit geeignet,den Grad der Verunreinigung als Flä-chenbelegung in [μg/cm2] zu bestim-men. Die zur Methodenevaluierungdurchgeführten Versuche wurden je-doch unter Laborbedingungendurchgeführt. Im Folgenden wird da-her ein Konzept erläutert, wie dieuntersuchte Technologie zur Rein-heitsuntersuchungen von Produkti-onsanlagen eingesetzt werden kann.Die beiden wesentlichen Unter-schiede zwischen den genutzten Ver-suchsaufbauten und einem mobilen
Endgerät zur Erkennung von Ver-unreinigungen sind:. die nichtplanen Oberflächen einerProduktionsanlage und
. der größere Abstand zwischen De-tektionseinheit und Verunreinigung.
Wie beschrieben, erfolgt die Beleuch-tung der Proben bei den durchgeführ-ten Untersuchungen mit LED. Alter-nativ können Proben mithilfe einesLasers beleuchtet werden. WährendLED ihre optische Leistung diffus ab-geben, wird bei einem Laser die ge-samte Leistung in einem kollimiertenStrahl abgegeben. Somit bleibt die aufdie Probe übertragene optische Leis-tung bei einem Laserstrahl bei zuneh-mendem Abstand nahezu konstant,während diese bei LED quadratischmit dem Abstand abnimmt. Das inAbb. 9 und 10 dargestellte Konzeptnutzt zur Detektion der Fluoreszenzanstatt einer Kamera einen einzelnenDetektor. Die Möglichkeit zur bild-gebenden Untersuchung größererOberflächen wird hier durch einenScannerspiegel realisiert. Dadurchkann auf eine Fokussierung auf ein-zelne Schärfeebenen verzichtet wer-den. Wird das zur Anregung genutzteLicht des UV-Lasers moduliert, kanndetektorseitig die durch dieses modu-lierte Licht erzeugte Fluoreszenz gefil-tert und verstärkt werden (Lock-In-Prinzip). Somit ist eine Unterschei-dung zwischen Fluoreszenzsignalund Umgebungslicht möglich. Weiter-
hin besteht prinzipiell die Möglich-keit, eine Detektion der Partikel spezi-fisch in Bezug auf ihre Fluoreszenz-emissionen und damit eine direktequalitative Unterscheidung von Wirk-und Hilfsstoffen. Damit wäre das Er-gebnis in [μg/cm2] wirkstoffspezifischund müsste nicht mehr mit Unsicher-heitsfaktoren beaufschlagt werdenwie bei rein optischen Methoden, z. B.Zählen der Partikel. Bei dem hier ge-zeigten Konzept handelt es sich umein mobiles Gerät. Da je nach Belich-tungszeit und zu untersuchender Flä-che die Analyse der Maschinenober-fläche einige wenige Sekunden dauernkann, ist voraussichtlich eine Fixie-rung dieser Geräte an bzw. in der Pro-duktionsanlage notwendig, da sonstdie Aufnahme verwackeln würde. Ei-ner Übertragung der bisher gewonne-nen Erkenntnisse auf ein Gerät zurUntersuchung von Verunreinigungenin Produktionsanlagen steht dahernichts mehr im Wege.
Fachliteratur(1) Brandenburg, Albrecht und Holz, Phi-lipp.Methodenvalidierung zur Erkennung vonVerunreinigungen in Produktionsanlagen. s.l. :Fraunhofer IPM, 2013.
EmpfehlungBorchert, Doris, Günnewig, Friedrich undHiob, Michael. Reinigungsvalidierung: GMP-Berater Band 10. s.l. : Maas & Peither GMP,2011. 978-3-934971-84-4.
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Kontinuierliches Regelgütemana-gement in der ProzessindustrieHerausforderungen und Erfahrungen aus Anwendersicht
ZusammenfassungDie kontinuierliche Verbesserung aller Prozesse und Abläufe ermöglicht auch bei häufigwechselnden Randbedingungen einen effizienten Anlagenbetrieb in der Prozessindustrie.Dazu gehört auch eine laufende Überwachung und Optimierung aller Regelkreise. In derBASF SE wurde dazu ein softwaregestützter kontinuierlicher Verbesserungsprozess einge-führt, mit dem Verbesserungspotenziale transparent gemacht und eine Priorisierung vonOptimierungsmaßnahmen vereinfacht wird. Damit wird ein effizienter Ressourceneinsatzdurch die Verwendung moderner Analysewerkzeuge erreicht.Dieser Beitrag beschreibt Herausforderungen und Erfahrungen beim großflächigen Einsatzvon softwaregestützten Analysewerkzeugen zum Regelgütemanagement im Rahmeneines kontinuierlichen Verbesserungsprozesses. Dabei werden zunächst einige technischeAspekte zu Aufbau, Pflege und Benutzung der notwendigen Infrastruktur (Hard- undSoftware) betrachtet. Anschließend werden organisatorische Voraussetzungen und Rand-bedingungen diskutiert, unter denen eine regelmäßige Durchführung des Verbesserungs-prozesses und damit eine kontinuierliche Optimierung im betrieblichen Umfeld möglichsind. Für eine dauerhafte Akzeptanz durch alle Beteiligten und damit einen langfristigerfolgreichen Verbesserungsprozess ist das reibungslose Zusammenspiel aller technischenund organisatorischen Faktoren unerlässlich.
1. Einleitung
Ein effizienter Anlagenbetrieb in derProzessindustrie erfordert aufgrundder zunehmenden Volatilität derMärkte und der damit einhergehen-den, schwankenden Auslastung eineimmer flexiblere Fahrweise. Diesekann dauerhaft nur durch kontinu-ierliche Optimierungen sicher-gestellt werden. In diesem Zusam-menhang ist auch eine ständigeÜberprüfung und Anpassung dereingesetzten Regelungen notwendig,um Schwächen wie häufige Handein-griffe oder Oszillationen in bestimm-ten Betriebsbereichen zu erkennenund zu verringern. Typische Verbes-serungsmaßnahmen reichen dabeivon einfachem Reglertuning überdie Einführung erweiterter Regel-kreisstrukturen (z.B. Kaskaden-regelungen) bis zu Instandhaltungs-maßnahmen an Ventilen oder dem
Tausch unpassend dimensionierterStellgeräte.
Eine Anlage in der Prozessindus-trie verfügt je nach Größe und Kom-plexität über mehrere hundert Basis-regelkreise in Form von PI(D)-Reg-lern in einem Prozessleitsystem. Einemanuelle Überprüfung und Bewer-tung der Regelgüte ist bei einer sogroßen Zahl von Regelkreisen nichtmehr sinnvoll möglich. Abhilfeschafft hier der Einsatz moderner,softwarebasierter Analysewerkzeuge,mit denen die Regelgüte aller Regel-kreise einer Anlage laufend auto-matisch überwacht werden kann.Auf Basis dieser Analysen ist eine ein-fache Priorisierung der notwendigenTätigkeiten und damit ein effizienterRessourceneinsatz möglich. Ziel istes insbesondere, die limitierten Res-sourcen im Bereich des Technikper-sonals zur Lösung von Regelungspro-blemen sinnvoll einzusetzen und Ef-
fizienzgewinne bei der Identifizie-rung notwendiger oder optimieren-der Maßnahmen zu realisieren.
In der BASF SE in Ludwigshafenwurde seit 2010 standortweit dieAnalysesoftware „Control Perfor-mance Monitor“ (CPM) der FirmaHoneywell / Matrikon [1] eingeführt.Mit dieser Software wird die Regel-güte von ca. 30.000 Basisregelkreisenaus über 100 Produktionsbetriebenmit mehr als 200 Prozessleitsyste-men automatisiert auf täglicher Ba-sis analysiert. Die Analyseergebnissewerden dann im Rahmen eines kon-tinuierlichen Verbesserungsprozes-ses zur Ableitung von Optimierungs-maßnahmen herangezogen. Diegroßflächige Einführung und der re-gelmäßige Einsatz dieser Software-lösung am Standort Ludwigshafenstellten für alle Beteiligten Heraus-forderungen sowohl in technischerwie auch in organisatorischer Hin-
sicht dar. Viele der in diesem Beitraggenannten Punkte sind jedoch prin-zipiell unabhängig von der Betriebs-größe und damit auch für kleine Be-triebe und Standorte zu bedenken.
Dieser Beitrag beschreibt zunächstdie prinzipielle Vorgehensweise imkontinuierlichen Verbesserungspro-zess, die sich in vielen Fällen von tra-ditionellen Arbeitsabläufen unter-scheidet. Er gibt einen Überblick überdie notwendigen technischen Voraus-setzungen für den Einsatz software-basierter Analysewerkzeuge undzeigt organisatorische Randbedin-gungen auf, unter denen eine dauer-haft erfolgreiche Optimierung der Re-gelgüte möglich ist.
Eine sich verändernde Regelgüte istein häufig beobachtetes Phänomenin der Prozessindustrie. Währendmanche Ursachen wie z.B. wech-selnde Arbeitspunkte bzw. Anlagen-last oder Alterungseffekte und Abla-gerungen ggf. durch eine einmalige,robuste Auslegung der Regelung inden Griff zu bekommen sind, erfor-dern andere (z.B. indirekte Auswir-kungen von verfahrenstechnischenÄnderungen) eine möglicherweise
wiederholte Optimierung eines be-reits zuvor betrachteten Reglers. Einekonzentrierte, einmalige Optimie-rung aller Regler ist daher nichtnachhaltig und wäre aufgrund derhohen Anzahl auch sehr aufwändig.Stattdessen empfiehlt sich, ggf. nacheiner größeren initialen Optimie-rungsaktion, eine iterative Vor-gehensweise, bei der in jedem Schrittnur eine kleine Teilmenge der Rege-lungen betrachtet und optimiertwird. Diese Vorgehensweise bezeich-net man als „kontinuierlichen Ver-besserungsprozesses“ (KVP, sieheauch Abb. 1).
Ein Durchlauf in diesem Verbes-serungsprozess gliedert sich prinzi-piell in zwei Phasen: In der Analyse-phase werden zunächst die von der
Software erstellten Regelgüteana-lysen ausgewertet daraus gewonneneHinweise auf Verbesserungspoten-ziale priorisiert. In der anschließen-den Optimierungsphase müssendann geeignete Lösungen für dieidentifizierten Probleme ermitteltund umgesetzt werden.
Die in der Analysephase aus-gewerteten Regelgüteanalysen basie-ren auf einer statistischen Auswer-tung der Messdaten eines Regelkrei-ses (Sollwert, Istwert, Stellwert sowieReglermodus) unter Berücksichti-gung frei konfigurierbarer Zielvor-gaben (z.B. geforderte Schnelligkeit,zulässige Regelabweichung) undgrundlegender Randbedingungen(z.B. Stellgrößenbeschränkungen),jedoch ohne weiteres prozesstech-
Abb. 1: Regelgütemanagement im kontinuierlichen Verbesserungsprozess (Quelle: BASF SE)
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HALLE 9
nisches Wissen. Sie sollten daherstets kritisch hinterfragt werden.Trotzdem kann damit die notwen-dige Priorisierung, d. h. die Konzen-tration auf wenige potenziell proble-matische Regelkreise, einfach durch-geführt werden. Dadurch wird esmöglich, die begrenzten Ressourcenfür die tatsächliche Problemlösungeinzusetzen, anstatt sie für die um-fangreiche Suche nach Verbes-serungspotenzialen zu verschwen-den.
Die anschließende Optimierungs-phase erfordert häufig detailliertesProzess- und Fachwissen und mussdaher in enger Abstimmungmit allenam KVP Beteiligten (vgl. auch Ab-schnitt 4) durchgeführt werden. Fürjeden untersuchten Regelkreis sind,ggf. nach Durchführung weiterer Un-tersuchungen, geeignete Maßnah-men zur Verbesserung der Regelgütefestzulegen und umzusetzen. Diesereichen von einfachen Instandhal-tungsarbeiten (z.B. Überprüfungvon Sensoren oder Ventilen) überAnpassungen der Reglerparameterbis zu komplexen Regelkreisstruktur-oder Anlagenänderungen, derenDurchführung auch mehrere Wo-chen oder Monate in Anspruch neh-men kann. Die in die Analysesoft-ware integrierten Dokumentations-funktionen ermöglichen dabei, denaktuellen Stand der Arbeiten jeder-zeit nachzuvollziehen. Nach Ab-schluss der Optimierungsmaßnah-men ist eine schnelle Erfolgskon-trolle mit Hilfe der neu erstellten Re-gelgüteanalysen möglich.
3. Anforderungen an dietechnische Infrastruktur
Prinzipiell stehen zwei Ansätze zursoftwarebasierten Regelgüteüber-wachung zur Verfügung. Zum einensteht in manchen Prozessleitsyste-men (PLS) ein integriertes Ana-lysewerkzeug zur Verfügung. DieNutzung solcher integrierter Werk-zeuge bietet sich vor allem an, wennim Unternehmen keine oder nur ge-ringe Unterschiede in den verwende-ten Leitsystemen (Hersteller undVersion) existieren. Eine Alternativestellen Lösungen PLS-unabhängiger
Lieferanten dar, zu denen auch diebei der BASF SE eingesetzte CPM-Software zählt. Mit solchen Lösungenkönnen anlagen- und PLS-unabhän-gig gleiche Auswertungen sowie eineeinheitliche Systemstruktur realisiertund damit ggf. erhebliche Effizienz-vorteile erzielt werden.
Eine solche PLS-unabhängige Lö-sung wird normalerweise in einerServer-Client-Struktur realisiert, beidenen wenige zentrale Server die Da-tenerfassung und –analyse überneh-men, während die Analyseergebnissedurch den Anwender auf den verteil-ten Clients (z.B. über eine Webapp-likation auf einem normalen Büro-PC) aufgerufen und ausgewertet wer-den können. Aus der Sicht von An-wendern und Administratoren mussein solches System vor allem fol-gende Punkte erfüllen, um als dauer-haft akzeptiertes Werkzeug geeignetzu sein (vgl. auch [2]):. Funktionalität: Die Software mussüber alle notwendigen Funktionenfür eine erfolgreiche Durchführungdes Regelgütemanagements ver-fügen, wozu neben aussagekräfti-gen Analyseergebnissen auchSchnittstellen für alle infragekommenden Datenquellen gehö-ren. Generell sollte die Softwareden gesamten Arbeitsprozessmöglichst umfassend unterstüt-zen, z.B. durch integrierte Doku-mentationsfunktionen, eine auto-matische Änderungshistorie etc.
. Zuverlässigkeit / Effizienz: AlleSystemfunktionen müssen jeder-zeit fehlerfrei funktionieren, und
alle Informationen zeitnah undschnell abrufbar sein. Dazu trägtneben ausreichend dimensionier-ter Hardware auch der Einsatz vonSelbstüberwachungsfunktionendes Systems bei. Die berechnetenAnalyseergebnisse müssen robustsein und eine Einschätzung ihrerZuverlässigkeit (z.B. Vertrauens-intervalle) ermöglichen. Defizite indiesem Bereich können die Be-nutzerakzeptanz entscheidendverringern.
. Benutzbarkeit: Eine übersichtlicheStrukturierung der Informationenmit einer angepassten, rollenba-sierten Darstellung mit unter-schiedlichem Detailgrad ermög-licht die Interpretation der Ergeb-nisse auch durch unerfahrene An-wender und liefert gleichzeitig de-tailliertere Informationen für Ex-perten.
. Wartbarkeit: Das System musseinfach auf weitere Regelkreisebzw. Anlagen erweiterbar sein, dieKonfiguration von Zielvorgabenfür Regelkreise sollte ohne detail-liertes Systemwissen durch denAnwender möglich sein. Die Ver-gabe von Benutzerberechtigungenund –rollen muss hinreichend feinmöglich sein.
Insgesamt ist es essenziell, dass alleNutzer des Regelgütemanagement-systems ohne zu großen Einarbei-tungsaufwand intuitiv mit dem Sys-tem arbeiten und sich auf die gelie-ferten Informationen verlassen kön-nen. Schon eine geringe Zahl vonFehldiagnosen kann das Vertrauen
Abb. 2: Systemaufbau und Datenfluss bei der BASF SE (Konfigurationsdaten in blau)
der Nutzer in die Leistungsfähigkeit des Sys-tems als Ganzes und damit dessen Einsatz imRahmen der täglichen Arbeit entscheidendverringern.
Abb. 2 zeigt den prinzipiellen Aufbau desSystems bei der BASF SE in Ludwigshafen.Die erfassten Messdaten (ca. 135.000 Signalevon ca. 30.000 Regelkreisen) werden generellauf Betriebsdateninformationssystemen(BDIS) OSI PI [3] oder Aspen IP.21 [4] in kom-primierter Form archiviert. Aufgrund der ver-lustbehafteten Kompression können dyna-mische Vorgänge oder kleine Signaländerun-gen aus diesen Archiven nicht immer hinrei-chend genau rekonstruiert werden. Aus-sagekräftige Regelgüteanalysen erforderndeswegen die Verwendung unkomprimierterMessdaten, die daher auf separaten Servern(ODH) kurzzeitig zwischengespeichert wer-den. Auf den CPM-Servern selbst wirdschließlich die Analyse durchgeführt, die übereine Web-Applikation den Nutzern zur Ver-fügung steht.
Die neben den Messdaten benötigten Kon-figurationsdaten (z.B. Zugehörigkeit zu be-stimmten Anlagenteilen, Regelkreisstruktu-ren, Informationen über das gewünschte Ver-halten eines Regelkreises) können entwederaus weiteren Systemen wie SAP abgerufenwerden, oder müssen vom jeweiligen Betriebselbst zur Verfügung gestellt werden. Die ge-samte Konfiguration wird in einer zentralenKonfigurationsdatenbank gespeichert, umeine einfache Systemwartung und -modifika-tion zu ermöglichen. Über ein Excel-Interfaceist der Zugriff auf die Konfigurationsdaten fürdie Mitglieder der betrieblichen KVP-Teamsmöglich, ohne dass diese detailliertes Wissenüber die Systemstruktur benötigen. Das ge-samte System wird von einer zentralen Fach-einheit betreut, zu deren Aufgaben auch dieAktualisierung der Softwarekonfiguration aufBasis der Datenbankinformationen gehört.Diese Lösung ermöglicht eine laufende Ak-tualisierung der Softwarekonfiguration mitgeringem Aufwand für alle Beteiligten undträgt so dazu bei, die Akzeptanz der CPM-Software in den Produktionsbetrieben deut-lich zu steigern (vgl. auch [5]).
4. Organisatorische Randbedin-gungen und Maßnahmen
Bei der BASF SE sollen die jeweiligen KVP-Teams in den Produktionsbetrieben den kon-tinuierlichen Verbesserungsprozess selbststän-dig durchführen und nur bei Bedarf die Unter-stützung der zentralen Facheinheiten in An-spruch nehmen. Durch die Nähe zur jeweiligen
› Intensive Abreinigung des geschlossenen Prozessraums › Kontrolle des Reinigungsergebnisses durch einfache Zerlegbarkeit aller produktberührten Komponenten › Vollaseptische Ausführung von Wellendurchführungen und Clampverbindungen › Glatter und totraumfreier Gesamtaufbau, um perfekte Drainage und Sterilisierbarkeit zu gewährleisten › Entlüftung von Räumen mit geringem Dampfaustausch › Armaturen und Instrumente in steriler Ausführung
160 UPZ STERILE MAHLANLAGE UND
DOSIERUNG PDD 35 IN VOLL CIP/SIP-FÄHIGER AUSFÜHRUNG
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Anlage und dem betrieblichen Alltagkönnen viele Probleme einfacher an-gegangen und gelöst werden als diesbei externen Einheiten möglich wäre.Dies erfordert insbesondere eine kon-sequente Vorgehensweise durch dasbetriebsinterne KVP-Team, um dieidentifizierten Verbesserungspoten-ziale auch mit knappen Ressourcenund ohne wiederholte Anstöße von au-ßen zu realisieren. Es hat sich jedochgezeigt, dass dies vor allem zu Beginndes gesamten Prozesses schwierig seinkann. In diesen Fällen ist die intensiveUnterstützung durch einen Experten(APC-Ingenieur) sehr hilfreich, um indie Arbeitsweise im KVP einzuführen,die sich oft von traditionellen Arbeits-abläufen unterscheidet.
Die regelmäßige Durchführungdes Verbesserungsprozesses unterEinbeziehung aller notwendigen Teil-nehmer muss von einer verantwort-lichen Person koordiniert und mode-riert werden. Nur so kann sicher-gestellt werden, dass die angestoße-nen Maßnahmen im betrieblichenAlltag mit seiner Vielzahl an sons-tigen Aufgaben nicht aus den Augenverloren werden. Es hat sich bewährt,ein betriebliches „Kernteam“ aus dreibis vier Personen für den KVP zu be-nennen, das bei Bedarf weitere Per-sonen hinzuziehen kann. Generellwerden für den Verbesserungspro-zess mehrere Kompetenzen benötigt:Verfahrenskompetenz (z.B. Verfah-rensingenieur):. Kennt den Gesamtprozess undkann Auswirkungen von Änderun-gen auf das Verfahren beurteilen
. Koordiniert und moderiert denKVP
. Kann weitere Maßnahmen ver-anlassen
Anlagenkompetenz (z.B. Schichtfüh-rer):. Bringt Wissen über typische Fahr-weise und Probleme und derenHistorie ein
. Liefert Hintergrundinformationenzu praktischen Problemen (z.B.Gründe für Handfahrweise)
. Kann Auswirkungen von Ände-rungen für das Bedienpersonalbeurteilen
PLT-Kompetenz (z.B. PLT-Tech-niker):
. Kennt Möglichkeiten der Prozess-leittechnik (PLT) zur Umsetzungvon Maßnahmen in PLS und In-strumentierung
. Führt Reglertuning durch
. Koordiniert alle anfallenden Ar-beiten am PLS
Expertenkompetenz (z.B. APC-Inge-nieur aus Fachabteilung):. Kann komplexe Lösungsansätzeeinbringen und bewerten
. Erkennt Potenziale für „AdvancedProcess Control (APC)“-Lösungen
. Ist als Experte Berater bei der KVP-Durchführung
. Unterstützt bei der Umsetzung vonMaßnahmen
Alle Beteiligten müssen über eine fürihre Rolle ausreichende Qualifika-tion verfügen, wofür ggf. geeigneteSchulungsmaßnahmen erforderlichsind. Ebenso muss allen klar sein,dass die Ergebnisse der Analyse-phase den Ausgangspunkt und nichtdas Ergebnis des Prozesses darstel-len. Obwohl die Analysesoftware be-reits Hinweise auf die Ursachen vonProblemen liefern kann, darf mannicht erwarten, dass die Software ei-genständig geeignete Lösungen er-mittelt. Es steht daher immer derVerbesserungsprozess als Ganzesim Fokus, die Software selbst ist„nur“ ein Werkzeug zu dessen Unter-stützung.
Für die langfristig erfolgreicheDurchführung des kontinuierlichenVerbesserungsprozesses ist es ent-scheidend, dass dem Prozess dauer-haft ausreichend Zeit und Ressour-cen zugeordnet werden. Da die ange-stoßenen Maßnahmen nicht alle so-fort umgesetzt werden können, lässtsich der Erfolg möglicherweise erstnach einiger Zeit messen. Das bedeu-tet auch, dass die notwendige Zeitdauerhaft aufgewendet werdenmuss, obwohl möglicherweise nichtunmittelbar Erfolgsergebnisse zuvermelden sind. Durch geeignetePriorisierung lassen sich jedoch dieersten motivierenden Erfolge relativrasch erzielen, womit vermiedenwerden kann, dass der Verbes-serungsprozess von den zahlreichenanderen Aktivitäten im betrieblichenAlltag in den Hintergrund gedrängtwird.
5. Fazit
Die regelmäßige Überwachung undOptimierung von Basisregelkreisenin Anlagen der Prozessindustrie er-fordert aufgrund der hohen Zahlvon Regelkreisen eine systematische,iterative Vorgehensweise zur Priori-sierung und Bearbeitung der anste-henden Probleme. Die großflächigeEinführung eines softwaregestütztenkontinuierlichen Verbesserungspro-zesses bei der BASF SE in Ludwigs-hafen hat gezeigt, dass auf dieseWeise auch die Überwachung undOptimierung von sehr umfangrei-chen Anlagenkomplexen möglich ist.
Die erfolgreiche Durchführungdes Verbesserungsprozesses stelltAnforderungen an die technische In-frastruktur, insbesondere jedochauch an das organisatorische Umfeldfür die am Verbesserungsprozess be-teiligten Personen. Es ist unabding-bar, den mit dem KVP betrauten Per-sonen durch geeignete Software-unterstützung die Arbeit so einfachwie möglich zu machen. Genausowichtig ist es jedoch, dass alle not-wendigen Kompetenzen und Res-sourcen in den KVP mit einbezogenwerden. Insbesondere in der An-fangsphase empfiehlt es sich, durchExpertenunterstützung und geeig-nete Priorisierung von Maßnahmeneinige schnelle Erfolge anzustreben.Gleichzeitig sollte jedoch der dauer-haft notwendige Zeit- und Ressour-cenaufwand nicht unterschätzt wer-den, um den langfristigen Erfolg desProzesses nicht zu gefährden und ei-nen Abbruch nach Umsetzung derersten „einfachen“ Maßnahmen zuvermeiden.
Fachliteratur[1] www.matrikon.com[2] NAMUR-Empfehlung NE 152 „Regelgüte-
management: Überwachung und Opti-mierung der Basisregelung von Produk-tionsanlagen“ (erscheint 2016)
in der chemischen Industrie – Erfahrun-gen und zukünftige Anforderungen ausindustrieller Sicht“; F. Wolff, M. Roth, M.Nohr, O. Kahrs; Vortrag bei der „Auto-mation 2012“, Baden-Baden
SummaryTraditional methods to coat solid oral dosage forms mostly use solvents, an approachthat suffers from a range of drawbacks including cost, environmental concerns andlengthy processing times. Hot melt coating (HMC) is an innovative and effective alter-native that is reliable, cheap and fast, while simultaneously offering an opportunity tobetter manipulate and control characteristics such as taste, stability and release rate.Here, we discuss the need for HMC, provide technical details of the process includingthe excipients involved, explore the relative merits and drawbacks of the technology andtouch upon how the process can be scaled up ready for commercial production. In partic-ular, we focus on using HMC to coat user-friendly dosage forms such as orally disinte-grating granules (ODGs) and the constituents of traditional dosage forms such as hardgelatine capsules and tablets. In each case, HMC enables the development of medicineswith fast or extended release profiles, improved stability and longer product shelf life. Inthe case of ODGs, palatability and ease of swallowing can be improved resulting inhigher compliance.
1. Introduction
Pharmaceuticals and food supple-ments are often administered viathe oral route, as it is the cheapest,simplest and safest approach avail-able. However, many APIs must beeffectively coated during the formu-lation process in order to success-fully exert its functional effects afterswallowing. There can be several rea-sons for this. For instance, many APIsare sensitive to environmental fac-tors such as oxygen, light and humid-ity, the likes of which can lead todegradation. The internal microenvi-ronment within the dosage form canalso be important, with acidic, alka-line or functional excipients oftencausing API instability.
Solid oral dosage forms must alsodisplay other favorable characteristicsin order to make them effective asmedicines or supplements. Fast actingtreatments such as analgesics must bedissolved very quickly in order to havethe desired effect, while others requirethe API to be released over a pro-longed period of time. By carefullychoosing the coating agents of thedosage form or the API it is possibleto control the dissolution profile, fa-cilitating immediate, extended or evendelayed release where appropriate.Coatings can also be used to manipu-late particle size to facilitate easierdownstream processing.
Coatings can also be used to makemedicines more user-friendly. For ex-
ample, the bitter taste of an API can bemasked using a suitable coating,thereby providing the final productwith an agreeable taste [1, 2]. In addi-tion, coatings can also be used tomake medicines easier to swallow,give them a more pleasant appearanceand improve mouth-feel, all of whichcan boost patient compliance andrender treatments more effective.
2. The need for newcoating methods
Traditionally, pharmaceutical coat-ing involves dissolving the API and/or excipients in a solvent and usingthe mixture to coat a seed particle viaa fluid-bed process. While well estab-
lished, solvent-based coating suffersfrom several important drawbacks.Firstly, the coated particles must bedried, which takes considerable timeand heat energy, particularly whenusing water. Furthermore, the coat-ing speed is relatively slow in order toavoid twin formation. In some cases,the constituents cannot be dissolvedin water and organic solvents such asalcohols, ketones and ethers must beused instead. These substances aremore volatile than water and dryfaster. However, many are also moreexpensive, toxic and flammable thanwater so they must be used with care
and then recycledfollowing thecoating process[3].
A range of sol-vent-free methodshave subsequentlybeen developed toovercome some ofthese drawbacks[3]. These includeelectrostatic, com-pression andsuper-critical fluidcoating, althoughmost alternativeshave not yet beenoptimized forwidespread indus-trial use. In addi-tion, the increasein popularity ofnovel user-friendlydosage forms suchas orally disinte-grating granules(ODGs – see sec-tion 6.1) is puttingfurther pressureon pharmaceuti-cal manufacturersto adopt new coat-ing techniques.When using suchdosage forms, fac-tors such as taste,stability and re-lease profile be-come importantissues that must
be carefully considered and con-trolled.
3. The hot melt coatingprocess
One technique that is fast becominga go-to solution for companies look-ing to avoid the drawbacks of sol-vent-based coating, or to better con-trol taste and release parameters, ishot melt coating (HMC) [4]. The seedAPI particles are suspended in a fluidbed coater, while the excipients areheated outside of the fluid bed in asuitable container until they are
molten. The molten mix is thentransported via a heated tubing sys-tem and sprayed onto the seed APIparticles using a heated nozzle (Fig-ure 1).
In order to generate the desiredeffect, it is essential that the temper-ature of the air, apparatus and prod-ucts are all carefully controlledthroughout the process. The API par-ticles are purposefully kept at a lowertemperature than the melting pointof the excipient mix, causing themolten droplets to attach to theAPI particles and solidify upon con-tact, forming a homogeneous coataround them (Figure 2). Once thisprocess is complete, the newlycoated particles can be further proc-essed to create the final product. Thisoften involves blending with furtherAPIs, excipients and/or flavors tocreate the final formulation, whichcan be compacted to form tabletsor used to fill hard gelatin capsules,sachets or ‘stick packs’, ready for useby patients.
3.1 HMC excipientsHMC involves melting the excipientmix to create a molten liquid, so theideal excipients have low meltingpoints around 60-80 °C. It is also pref-erable that the excipients have a pre-cise melting point, rather than melt-ing and softening over a significanttemperature range, as this makes theprocess easier to control. Lastly, theAPI should have a fairly narrow par-ticle size distribution (around 200-500 μm) so that coating takes placein a predictable and reproduciblemanner, leading to a consistent prod-uct with low batch-to-batch variabil-ity.
Lipids are often the excipients ofchoice for HMC, including animaland vegetable waxes such as beeswax and carnauba wax, hydrogen-ated vegetable oils and fats, polyoxyl-glycerides, fatty acids and partialglycerides. Many are naturally occur-ring compounds found in foodstuffsand tend to be better tolerated by thehuman body. In order to fine-tunethe dissolution/release character-
Figure 1: HMC takes place in a fluid bed coater under controlledenvironmental conditions. The melting device (1) contains a heatedtank for the molten coating materials, a stirrer and a heated tubingsystem to avoid solidification during transport of the molten mass intothe fluid bed. The air layer gliding process (2) moves the particles intothe spraying zone, creating a homogeneous temperature distribution aswell as a spiral air circulation. The liquid is sprayed through a heatednozzle (3) and is atomized by compressed air into fine droplets en-suring a precise coating. The dust filter system (4) works continuouslyduring the process. The filter bags, of which there are several, arecleaned by blowing air through the filters, thus removing any dust stuckto them. This approach reduces downtime to a minimum (Imagecourtesy of INNOJET Herbert Hüttlin).
istics of the API, emulsifiers are alsotypically added to the excipient mix[4].
3.2 The advantages andchallenges of HMCHMC offers many advantages overconventional solvent-based coatingtechnologies. For a start, the elimina-tion of water or organic-based sol-vents from the process effectively cir-cumvents the drawbacks highlightedpreviously. The process is also fasterthan solvent-based methods, takingless than 2 hours for a full scale batchranging from 50 kg up to 600 kg ac-cording to internal manufacturerdata from INNOJET Herbert Hüttlin.Once the HMC parameters and ex-cipient mix have been optimizedthere are no curing or sintering ef-fects, while there is also very littlerisk of forming unwanted productssuch as agglomerates. The lipid coatalso increases the overall hydropho-bicity of the final product, inhibitingthe uptake of moisture from the en-vironment and further improvingstability.
HMC is a rather new technologywhen it comes to the development ofinstant release formulations, and itrequires specialized know-how andexpertise to carry out effectively forthis application. For example, the li-pids commonly used as excipientscan show unwanted polymorphismif the temperature and spray rateare not carefully monitored and con-trolled. The approach uses common-place fluid-bed coaters. However, it
also requires access to heatedpumps, tubings and spray nozzles.While formulation and process de-velopment are not necessarily simpleto carry out, the unique conditionsrequired for each product can alsoprove advantageous, as they providea means of protecting IP. Pharma-ceutical companies can thereforeemploy HMC to revitalize ageingproducts, create new formulationsthat are more difficult for competi-tors to copy, and to create an oppor-tunity for extending formulation pat-ent protection.
4. Optimizing HMC duringformulation
As is the case when starting any newformulation project, HMC param-
eters must be optimized early duringthe process to ensure the final prod-uct will perform as required. Many ofthe standard tests and proceduresused to develop any new formulationalso apply when using HMC. How-ever, as the process is often used tomanipulate taste and API releaserate, there are several specific char-acterization steps that must be in-cluded.
4.1 Taste maskingHMC is especially powerful for creat-ing pleasant tasting dosage forms,masking the unfavorable taste ofAPIs. As such, an important part ofthe development process is to testand check that the coating is workingeffectively. There are several ways inwhich this can be done. This includes
Figure 2: The HMC process, from spraying through to the finished coating. In the first step, the coating constituents are heated up and melted.Following this, the coating droplets are sprayed onto the seed particle (API) and wetting occurs on the surface. As the seed particle is colder than themelting temperature of the coating mixture, the droplets solidify and form a homogeneous layer.
Figure 3: Dissolution profiles of a bitter tasting, fast acting API that has been coated with a lipid-based mixture using HMC. The profiles show that the coated API is stable over a period of at leasttwelve months. The intermediate was stored in bulk using polyethylene drums, in a warehouseunder uncontrolled conditions.
modified dissolution testing, a com-mon, compendial, cheap and rapidmethod used from early devel-opment through into routine pro-duction, which allows users to inves-tigate the release of the API upondosage form breakup in solution.
For user-friendly dosage forms de-signed to disintegrate in the mouth,the ideal profile is for APIrelease to be inhibited forthe first 30-60 seconds (i. e.while in the mouth and incontact with the tastebuds). The second phaseof release then dependson the medicine in ques-tion. For fast acting med-icines, the API should bereleased as soon as possi-ble after swallowing (seeFigure 3), while for de-layed or extended-releaseformulations, this shouldhappen over several hours.Dissolution testing tendsto be more insightful whenusing more physiologicallyrelevant media, compara-ble media volumes and ag-itation to simulate the di-gestive tract.
In some cases, it is pos-sible to have patients re-port directly on the tasteof the formulation. How-ever, this is usually onlyapplicable when devel-oping food supplementsand is not generally con-sidered an ethical way totest the flavor of activemedicines. It is also im-portant to note that car-rying out such organolep-tic panel tests can be ex-pensive and time con-suming, while underap-preciated variables suchas age, gender, race,smoking preferences,mood and time of daycan all also influence thereliability and reproduci-bility of the data col-lected.
At the junction between dissolu-tion and organoleptic panel testingsits a range of advanced technologi-cal solutions, most of which are basedon mimicking the human tongue.These ‘electronic tongues’ tend to re-main labor and cost intensive and arenot currently used very often in for-mulation development [5].
4.2 Particle morphologyWhen carrying out HMC, it is impor-tant to monitor the size and shape ofthe particles, both before and aftercoating. If the seed particles are toosmall then they could clog the filterof the fluid bed, while the subsequentincrease in overall surface area willlead to the coating on each particle
being too thin. If the particles are toolarge then the opposite occurs, withthe coating ending up too thick.
The size distribution of the par-ticles must also be constrained to atight but feasible range, so that eachparticle is coated in a reliable andreproducible way. Several optionsare available to monitor particle sizedistribution, including laser diffrac-tion, optical analysis using a micro-scope and sieve analysis, with thelatter being the simplest and mostcommon. However, optical tech-niques are gaining popularity as theyare fast to carry out and provide ad-ditional information of use to formu-lators. As well as ongoing testing du-ring formulation development andlater during manufacture, it is alsoimportant to conduct an initial anal-ysis after receiving raw materialsfrom suppliers, to be sure that theymeet the expected specifications.
As well as being different sizes,particles can also have differentshapes, from highly sphericalthrough to needle shaped. An ap-preciation of these characteristicsis important for maintaining pro-cessability in the fluid bed and alsowhen moving to downstream pro-duction steps. In some cases, it iseven necessary to use advancedtechniques during development,such as scanning electron micros-copy (SEM), dynamic scanning cal-orimetry and x-ray diffraction, asthey allow users to more preciselycharacterize the coating surfaceand/or cross sections of the par-ticles, and to analyze them for signsof polymorphisms or other struc-tural defects (Figure 4). This is par-ticularly relevant for dosage formscontaining HMC particles, as the li-pids commonly used as excipientscan exist in several polymorphicforms [6]. It is also possible thatchanges in temperature may alterthe polymorphism of the API, whichcould lead to unexpected stabilityand efficacy problems during lateruse. In both cases, process param-eters can be adjusted so that poly-morphism is controlled.
4.3 Stability and release profileWhen developing coated medicinesusing HMC it is important to carryout stability studies, analyzing bothproduction intermediates and thefinal formulation. The main concernsare that the API is not protected wellenough and that the coating changesupon storage leading to poor tasteand a drop in performance. This isparticularly true of dosage formssuch as ODGs, as they have been de-signed explicitly to break downrapidly in the gastro-intestinal tractafter being swallowed. As such, aninsufficiently thin coating can triggeran unwanted reaction and/or un-pleasant taste and may render themedicine ineffective.
Inherently linked to stability test-ing is the analysis of API release. Thebiological effect of the API is highlydependent on where and when it isreleased during its passage throughthe digestive system, triggered eitherby environmental factors such aswater or via biological agents suchas enzymes, stomach acids and bilesalts.
As such, API release is tightlymonitored during all stages of for-mulation development and, at a re-duced level, during manufacture, toensure that the medicine will behaveas expected. The most commonmethod of analysis is dissolutiontesting. Data is collected at severaltime points, firstly to ensure theAPI is not inadvertently releasedtoo early (e. g. in the mouth), andsecondly to be confident that themedicine will be released in the cor-rect part of the digestive system (e. g.the stomach or intestine). In somecases, the formulation will also beanalyzed to determine wettability inorder to estimate dissolution/releasecharacteristics, although this isusually only done on prototypesand is not a routine procedure.
5. Scale-up
Ease of scale-up is essential for anyformulation process, in order tomake the transition from devel-
opment to bulk manufacture as fast,simple and cost-effective as possible.Fortunately, HMC is easy to scale upfrom pilot to production scale, withlittle to no increase in processingtime when moving from small tolarge batches. This is also true whenmoving from batch to batch or whenchanging product type during manu-facture. In fact, the geometry of fluidbed coating improves with increas-ing scale, as spraying is more effec-tive in larger containers. HMC is alsoamenable to process analytical tech-nology (PAT) solutions such as onlinenear infrared (NIR) measurement,permitting effective ongoing moni-toring of the coating process andthe rapid identification of any devia-tions from initial specifications [7].
6. Hot melt coating ofnovel and traditionaldosage forms
HMC offers many advantages forcoating traditional and modernuser-friendly dosage forms, as it ena-bles formulators to develop bothfast- and delayed-release medicines,each with optimal stability and tastecharacteristics. As discussed, it alsoavoids the need for costly organicsolvents or lengthy drying steps.
6.1 Orally disintegratinggranules (ODGs)ODGs are a member of a new class ofpharmaceutical dosage forms known
Figure 4: Scanning Electron Microscope (SEM)image of a bitter tasting, fast acting API coatedwith a lipid based mixture. The image shows across section of the crystalline structure of theAPI core covered with a very homogeneouscoating layer.
as “user-friendly dosage forms”. Theystart to dissolve in the mouth and aremuch easier for patients to swallow.In addition, as they are in powderform or are made up of small gran-ules, they are not constrained by thephysical limits inherent of solid tab-lets and can contain a greateramount of API (or even combina-tions of APIs). Furthermore, HMC pa-rameters can be optimized to createboth immediate and extended re-lease forms, including both typeswithin a single dose if required. Thiscan be used to simplify complex dos-age regimens, the likes of which havetraditionally required multiple tab-lets taken throughout the day, downto one or two ODG doses per day,increasing patient compliance andtreatment effectiveness. ODGs tendto spend more time in the mouthand are tasted more thoroughly thansolid tablets or capsules. For thesereasons, an effective coating is usedto mask the potentially unpleasanttaste of APIs, create a good mouthfeel and protecting the API frombeing released too early. HMC pro-vides an excellent opportunity to de-velop ODGs with all of these nec-essary characteristics.
6.2 TabletsAs for ODGs, HMC can be used tocreate new types of solid tablets, withaltered API release profiles andbetter taste characteristics. Insteadof being used to create a granulate,the coated particles are blended withfurther excipients and compressed toform a tablet called a multiple unitpellet system (MUPS) [8]. The mainreason to select HMC for constit-uents of solid tablets is that tabletscomposed of uncoated constituentparticles tend to absorb saliva andcan feel unpleasant in the mouth.MUPS tablets created using HMCcoated particles avoid these prob-lems and are therefore easier for pa-tients to swallow, while also offeringthe possibility to manipulate API re-lease profile without risking stability.
6.3 Hard gelatin capsules(HGCs)HGCs are a well-established dosageform used in medical treatment. Asfor tablets, HMC can be employed tocreate novel HGCs offering imme-diate or extended API release, or evena combination of the two, while en-suring the API is protected and stableuntil the medicine has been admin-istered. Taste masking is less impor-tant in the case of HGCs, as the cap-sule shell carries out this functioneffectively. Instead, the real advan-tages offered by HGCs created usingHMC-coated particles are twofold.Firstly, they offer the opportunity toeasily develop medicines containingmultiple APIs with different releaseparameters, simply by filling the cap-sule with different combinations ofcoated particles containing the dif-ferent APIs. In addition, no furtherexcipients are required during theformulation process, principally dueto the benefits offered by using thecapsule as both a protective shell anda mechanism for housing the par-ticles.
7. Conclusion
HMC offers significant advantages incomparison to conventional solvent-based coating approaches and phar-maceutical products created usingthe technology are already beingtested in clinical studies. HMC isfrequently cheaper and faster thantraditional methods, offers a shorterdowntime between batch and prod-uct changes, and is a robust processcompatible with current commer-cially available PAT systems. It canbe used to coat constituents of “moretraditional” solid medicines such ascapsules and tablets, as well as user-friendly dosage forms, enabling for-mulators to produce fast or extendedrelease dosage forms, or even a com-bination of the two (e. g. using ODGs).In cases where taste is crucial, theAPI can be effectively masked andstability ensured.
However, developing effectiveproducts using HMC requires spe-cific expertise and modified equip-ment. Hermes Pharma has workedwith a number of industry partnersincluding INNOJET Herbert Hüttlin,CREMER OLEO GmbH & Co. KG,Research Center Pharmaceutical En-gineering (RCPE) GmbH and the KarlFranzens University Graz to betterunderstand the process through re-search, and to optimize it for formu-lation development and manufac-ture. The technique is now commer-cially available and ready for utiliza-tion by pharmaceutical companiesinterested in formulating new or ex-isting medicines with specific API re-lease, taste and user-friendly charac-teristics.
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[8] S. Abdul, A. V. Chandewar, S. B. Jaiswal, Aflexible technology for modified-releasedrugs: Multiple-unit pellet system(MUPS), Journal of Controlled Release,Volume 147, Issue 1, 1 October 2010,Pages 2–16.
Case StudySimulation zur Erweiterung und Optimierung einer bestehenden Produktionsanlage
Dr. Ingrid Hutter . pixon engineering AG, Visp (Schweiz)Michael Gienow . pixon engineering GmbH, Mannheim
Korrespondenz: Dr. Ingrid Hutter, pixon engineering AG, Sandstr. 2, Postfach 420, 3930 Visp (Schweiz);e-mail: [email protected]
ZusammenfassungHeutige pharmazeutische und biotechnologische Unternehmen stehen unter dem stei-genden Druck in möglichst kurzer Zeit ein Produkt auf den Markt zu bringen, wobei aberdie anfallenden Kosten nicht aus dem Ruder laufen dürfen. Die Entwicklung von pharma-zeutischen / biotechnologischen Produkten muss daher höchst effizient ablaufen, damitein Unternehmen im heutigen globalen Markt wettbewerbsfähig sein kann. Auf einemsich rasch wandelnden Markt sollten Anlagen flexibel sein und idealerweise einen Mehr-produkteanlage Charakter aufweisen. Diese steigenden Anforderungen an eine Anlage,erhöhen auch deren Komplexität. Neben Investitionskosten, Betriebskosten und Prozess-spezifikationen, müssen auch die Anlagenflexibilität und GMP Anforderungen mit ein-bezogen werden. Um die optimale Anlagenkonfiguration zu finden, müssen all diese Fak-toren gesamtheitlich betrachtet werden. Prozesssimulationstools bieten eine ideale Mög-lichkeit diese steigende Komplexität zu erfassen und zu analysieren. Anhand eines kon-kreten Fallbeispiels aus der Pharma Industrie wird aufgezeigt, wie die Prozesssimulationhilfreich sein kann, um in einem frühen Stadium der Planung verschiedene Szenarien zuevaluieren und die optimale Lösung zu finden. Missverständnisse und negative Über-raschungen zu einem späteren Zeitpunkt können so verhindert werden.
1. Einleitung
Die Entwicklung von Computer-Ai-ded-Process-Design (CAPD, Compu-ter-gestützte-Prozess-Entwicklung)begann in der Öl und Gas Industriebereits in den 1960ern. Dort werdendiese Tools seither zur Beschleuni-gung der Entwicklung und zur Ver-besserung von Prozessdesigns ver-wendet. Heute sind auf dem Marktzahlreiche Simulations-Tools zurModellierung von chemischen Pro-zessen erhältlich. Unter anderemsind dies Aspen Plus, ChemCAD, HY-SYS, ProSim, PRO/II, etc. Diese Toolswurden v. a. entwickelt, um die in derchemischen Industrie üblichen kon-tinuierlichen Prozesse zu modellie-ren. Ähnliche Tools wurden auchfür biotechnologische und pharma-zeutische Prozesse entwickelt, z.B.Batch Design Kit, BioSolve, SuperProDesigner, Schedule Pro, etc. Im Ge-gensatz zu den gängigen chemischenProzessen, werden biopharmazeuti-
sche Prozesse meistens im BatchModus gefahren. Diese Tools basie-ren daher auf zeitabhängigen, se-quentiellen Prozess Schritten, soge-nannten Rezepten [1,2,3]. Eine Simu-lation wird normalerweise so auf-gebaut, dass zuerst die nötigen Ma-terialien definiert und dann ein Pro-zessfliessbild generiert wird. EinzelneUnit Procedures, die einen Prozess-schritt / Equipment (z.B. Fermenta-tion) repräsentieren, werden hin-zugefügt und mit Materialströmenverbunden. Das Model wird dannmit Material und Equipment charak-teristischen Spezifikationen gefüttert(z.B. Typ, Grösse, Einsatz von Opera-toren, Bedarf an Betriebsmittel). In-nerhalb der Unit Procedures werdendie Unit Operations, sog. Teil-Schritteinnerhalb der Procedure definiert(z.B. CIP, SIP, Transfer in, Fermenta-tions-Reaktion, Transfer out) undmit den charakteristischen Eigen-schaften spezifiziert (z.B. Menge,Zeitdauer, Temperaturen). 1:1 wird
so die gesamte Produktionsanlage,inklusive Medienversorgung, Utili-ties, Energien, Betriebspersonal etc.in das Simulationstool aufgenom-men. Sehr wichtig bei jedem Simula-tionsprojekt ist das GIGO Prinzip,Garbage-In-Garbage-Out, d.h. jedesModel ist nur so gut wie die Datenmit welchen es generiert wurde. Esist daher essentiell, dass die Prozess-daten anfänglich mit den Produkti-onsspezialisten und Ingenieuren desProzessgebers betrachtet werden.Des Weiteren sollte immer beachtetwerden, dass ein Model so einfachwie möglich und zur selben Zeit sokomplex wie nötig sein sollte. Dasheisst, bevor man ein Model aufbaut,und dies mit unendlich vielen DetailInformationen füttert, sollte vorabeine klare Zieldefinierung vorliegen,was der erwartete Output sein soll.Dementsprechend ist das Simulati-ons-Model zu gestalten. Steht erstmal das Model, können verschiedeneSzenarien erstellt, miteinander ver-
glichen und aus den Ergebnissen diebeste Lösung ausgearbeitet werden.Die Prozesssimulation kann somitals Grundlage für die Optimierungvon Produkt- und Abfallströmen,für Scale-Ups, zur Erstellung von Ar-beitsplänen oder zur optimalen Aus-lastung von bestehenden Anlagenund zur Kostenreduzierung dienen.Im nachfolgenden Fallbeispiel wirdaufgezeigt, wie die Prozesssimula-tion für die Planung einer AnlagenErweiterung in der Biopharmazeuti-schen Industrie genutzt wurde.
2. Case Study –Fallbeispiel
Für ein global tätiges Pharma Unter-nehmen wurde untersucht, wie dieKapazität einer bestehenden Anlagevergrössert werden kann und die vor-handene Infrastruktur dafür ange-passt werden muss. Die Produktions-erhöhung wurde dabei in zweiSchritte aufgeteilt. In einem erstenSchritt sollte die Produktion durchReduzierung der Prozesszykluszeitin der bestehenden Anlage mit derbestehenden Peripherie erhöht wer-den. In einem zweiten Schritt wurdeuntersucht, wie die Peripherie bei ei-ner Anlagenerweiterung angepasstwerden muss. In Abbildung 1 ist gra-phisch ersichtlich wie die Ist-Situa-tion (blau) erweitert werden soll (li-la). Die Prozesssimulation soll dabeiverwendet werden, verschiedeneSzenarien zu erarbeiten und ganz-heitlich miteinander zu vergleichen(technisch und kommerziell). Auf-grund von limitierten Platzverhält-nissen, soll die bestehende Infra-struktur möglichst gut ausgenütztund nur minimal erweitert werden.
Phase 1 – Up-Scaling (Erhöhungder Produktmenge/Woche inder bestehenden Anlage)In einer ersten Phase sollte die beste-hende Anlagekonfiguration opti-miert werden, um die Produktmen-gen pro Woche bei gleichbleibenderBatch Grösse (x kg) zu erhöhen. Zielwar es die bestehende Batchzyklus-zeit von 5.0 auf 3.5 Tage zu reduzie-
ren, um die Produktionsrate von1.4 Batches/Woche auf 2 Batches/Woche zu steigern. Die Änderungensollten sich dabei auf den Prozess-ablauf / die Equipment Ausnützungbeziehen und nicht in den Prozessselber eingreifen.
Folgende Fragestellung wurde fürdie Phase 1 formuliert:A1. Wie kann der bestehende Pro-zessablauf optimiert werden (Reduk-tion der Batchzykluszeit)?A2. Wie gross ist der Kapazitäts-bedarf der Peripherie (WP, WFI,Reinstdampf, etc.) für den optimier-ten Prozessablauf?A3. Welche Investitionskosten ent-stehen?A4. Wie verändern sich die Betriebs-kosten?
VorgehensweiseIn einem ersten Schritt wurde derProzess inklusive der Peripherie (Me-dien, Utilities, Energien etc.) 1:1 in dieSimulations-Software aufgenommen[4]. Dabei wurden die einzelnenEquipments hinsichtlich ihrer Grösseund der jeweiligen Operationen spe-zifiziert. Anschliessend wurden dieeinzelnen Operationen und derenAbhängigkeiten definiert (Funktion,Material, Volumen/Masse, Schedu-ling/Prozesszeit). Abbildung 2 zeigtdas generierte Prozess-fliessbild. Nachdem dasModel aufgebaut ist, wer-den Massen und EnergieBilanzen berechnet unddie Equipment Auslas-tungen angezeigt. Sehrwichtig dabei ist, dassdie generierten Outputskritisch hinterfragt wer-den. Ein wichtiger Out-put ist der Gantt Chart(Abbildung 3), welcherdie einzelnen Prozess-schritte in zeitlicher Rei-henfolge aufzeigt. Diesererlaubt eine Übersichtüber den Prozessablaufund dient zur Verifizie-rung der korrekten Pro-zesssequenz.Um den be-stehenden Prozess (5.0
Tage Batchzykluszeit) zu optimieren,wurde die Equipment Auslastunganalysiert (Bottleneck-Analyse). Ab-bildung 4a zeigt die ursprünglicheEquipment Auslastung mit einer Pro-zesszykluszeit von 5.0 Tagen. EineReduzierung der Zykluszeit wird li-mitiert durch die starke Auslastungdes CIP-Skids (Cleaning-In-Place-Skid). (Bem.: Die optimale Ausnutzungvon dem einen vorhanden CIP-Skid istbereits in dem bestehenden Prozessberücksichtigt worden). In Abbil-dung 4b ist ersichtlich wie ein zwei-tes CIP-Skid eine Reduktion der Pro-zesszykluszeit erlaubt. Es wird dabeidirekt ersichtlich, dass dazu auch einzweites Skid zum Auftau- und Ein-frierprozess (Freeze/Thaw Skid, F/T-Skid) nötig ist. Das F/T-Skid wirdzum Einfrieren des ersten Batchesund auch zum Auftauen des darauf-folgenden Batches verwendet (Abbil-dung 4b). Bei einer Reduktion der Zy-kluszeit überlagern sich diese Pro-zesse und verlangen daher ein zwei-tes F/T-Skid; wenn der Einfrier- undAuftauprozess zu derselben Zeitstattfinden soll. Die Zykluszeit kannso auf 3.5 Tage reduziert werden. Ver-zichtet man auf ein zweites F/T-Skidist die Batchzyklusreduktion nurmöglich, wenn der Auftauprozessdes nachfolgenden Prozesses (orange
Abbildung 1: Fallbeispiel. In einer bestehenden Anlage werden1.4 Batches des Prozesses X (x kg) pro Woche produziert. Umdie Produktion zu steigern, soll die Batchzyklusrate erhöhtund die Anlage durch eine Verdoppelung der bestehendenProduktionslinie (blau) erweitert werden (lila). Die vorhan-dene Peripherie wird dabei nur so weit wie nötig erweitert(Quelle alle: pixon engineering AG).
in Abbildung 4) abgeschlossen ist,bevor der Einfrierprozess des erstenBatches startet (blau in Abbildung 4).Die Investitionskosten werden da-
durch zwar minimiert, aber die Fle-xibilität stark reduziert.Durch die Zusammenstauchung desProzesses können sich Bezüge von
der Betriebsmittelinfrastruktur über-lagern und möglicherweise die beste-hende Kapazität übersteigen. Es istdaher sehr wichtig, dass die neuen
Abbildung 2: Prozessfliessbild, generiert in SuperPro Designer® von Intelligen. Neben dem Prozessequipment (rot), werden auch die Puffer (grün) undMaterialien (blau) Vorbereitungen dargestellt. Die Equipments werden mit Materialströmen verbunden und somit der Prozessfluss dargestellt. DasEdukt wird aufgetaut, zweimal modifiziert und durch Ultra-/Diafiltrationen werden die Puffer eingestellt. In einem letzten Schritt wird das Produktformuliert und wieder eingefroren.
Bezüge genau evaluiert werden. Ineinem worst-case Szenario könntenz.B. WFI (Water for Injection) inten-sive Schritte zusammenfallen, wiedie Reinigung von grossen Lager-Tanks bei zeitgleicher Equilibrierungvon UF/DF (Ultrafiltration / Diafil-tration) Membranen. Will man sol-che Bezüge nicht gegenseitig verrie-geln, um die Produktionskontinuitätnicht einzuschränken, muss sicher-gestellt werden, dass auch bei maxi-malen Bezügen die Betriebsmittel-infrastruktur über eine genügendhohe Kapazität verfügt. Abbildung 5zeigt den WFI Verbrauch für 2 Bat-ches mit einer reduzierten Prozess-zykluszeit von 3.5 Tagen. Wie in derAbbildung ersichtlich ist, kann dabeider maximale Bedarf an WFI die ver-fügbare Kapazität des bestehendenWFI Ringes von 10‘000 kg/h überstei-gen. Dies ist darauf zurückzuführen,dass die Equilibrierung der UF / DFMembran 2 und die WFI Flusheszweier CIP Puffertanks zeitlich auf-einander fallen und sich addieren.Solche Überlagerungen sind in derProzesssimulation leicht ersichtlichund Szenarien zu deren Vermeidungkönnen umgehend untersucht wer-den (z.B. durch zeitliche Verschie-bung von flexiblen Prozessschritten).Will man jedoch die Flexibilität imProzess gewährleisten, müsste diemaximale WFI Bezugsrate erhöhtwerden. Analog wurden auch die Ka-
pazitäten des WP-Rings, der WFIund WP Lagertanks und des Reinst-dampf untersucht (nicht gezeigthier), welche sich in diesem Fall
bezgl. der Kapazität als ausreichenderwiesen. Nötige Investitionskosten(zusätzliches Equipment, Erhöhungder WFI Bezugsrate) konnten nunkalkuliert und mit dem ZeitgewinnDank der Prozesszykluszeitoptimie-rung und dem damit erhöhten Pro-duktertrag verglichen werden.
Phase 2 – AnlagenerweiterungIn einer 2. Phase ist geplant, die be-stehende Produktionsanlage durcheine 2. Produktionslinie zu erweitern,um somit die Kapazität weiter zu er-höhen (Abbildung 1). Es wurden da-bei, unter anderem, folgende Fra-gestellungen gestellt:B1: Reicht die Kapazität der geplan-ten Peripherie (WP, WFI, Reinst-dampf, etc.) für die parallele Produk-tion in beiden Linien?B2: Welche Investitionskosten ent-stehen?
Abbildung 3: Gantt Chart. Der Gantt Chart zeigt die einzelnen Equipments (Unit Procedures) undderen Operationen (Unit Operations) auf. Hier ersichtlich, die Tiefenfiltration mit den dazuge-hörigen Operationen / Prozessschritten Equilibrierung, Ultrafiltration-Diafiltration, Puffer Flush,CIP Reinigung.
Abbildung 4: Equipment Auslastung für 2 Batches des Prozesses X (Batch 1 in blau, Batch 2 inorange). (a) Prozesszykluszeit von 5.0 Tagen, mit 1 x CIP-Skid (rot) und 1 x Freeze-Thaw-Skid(grün). (b) Prozesszykluszeit von 3.5 Tagen mit 2 CIP-Skids (rot). Durch die Überlagerung derAuftau- und Einfrier-Phase ist ein zusätzliches Freeze-Thaw-Skid nötig.
B3: Wie verändern sich die Betriebs-kosten?
Um die parallele Produktion desProzesses X in den zwei Produktions-linien mit der gemeinsamen Periphe-rie zu analysieren, wurde ein Produk-tionsplanungstool [5] verwendet.Der Bedarf an Betriebsmittel und de-ren Einfluss auf die Lagerkapazitätder Peripherie durch die paralleleProduktion kann so berechnet wer-den. Im konkreten Fallbeispiel, hatder bestehende WFI Lagertank eineKapazität von 6000L. Die WFI Gene-rationsrate ist 800 kg/h und die Pum-pen sind so eingestellt, dass sie sichbei einem Level von 80 % (4800L) ein-schalten und der Tank aufgefüllt wirdbis er zu 90 % gefüllt ist (5400L),dann schaltet sich die Pumpe aus,bis der Füllstand wieder auf 80 % ge-sunken ist. Ist der Bedarf kurzzeitigso gross, dass dieser die Nachfüllrateübersteigt und der Füllstand unter30 % fällt, gibt es einen Alarm, fällter unter 15 %, wird der WFI Bezugverriegelt. Dies ist auf jeden Fall wäh-rend der laufenden Produktion zuverhindern. In der Zukunft ist ge-plant, dass in der bestehenden Pro-duktionsanlage der Prozess X mit ei-ner Prozesszykluszeit von 3.5 Tagengefahren wird und in der neuen Pro-duktionslinie derselbe Prozess X miteiner Prozesszykluszeit von 5.0 Ta-gen. Abbildung 6a zeigt, wie sichder Füllstand im WFI Lagertank beikontinuierlicher Produktion in derProduktionslinie 1 und 2 verhält. Eszeigt sich, dass dabei der Füllstandbereits am 6. Tag der Produktion un-ter den kritischen Füllstand von 15 %fällt, da sich die WFI Bezüge über-lagern. Mit Hilfe der Simulation kön-nen nun verschieden Szenarien eva-luiert werden. Zum einen kann derEinfluss der Grösse des bestehendenWFI Lagertanks analysiert und somitdie ideale Grösse für zukünftige Pro-duktionspläne eruiert werden. Zumanderen wurde untersucht, wie eineErhöhung der bestehenden WFI Ge-nerationsrate das Wiederauffüllendes WFI Lagertanks und somit denTankfüllstand beeinflusst. Abbil-dung 6b zeigt wie durch die Erhö-
Abbildung 5: WFI Verbrauch für 2 Batches mit einer Prozesszykluszeit von 3.5 Tagen. Der Ver-brauch des zeitlich reduzierten Prozesses übersteigt dabei einmal die maximal verfügbaren10‘000 kg/h, welche der WFI Ring liefern kann. Dies, da die Equilibrierung der UF/DF Membranund die WFI Flushes zweier CIP von Puffertanks zeitlich aufeinander fallen und sich addieren.
Abbildung 6: Verlauf des Füllstandes des WFI Lagertanks mit einer Kapazität von 6000L. Gezeigtist der Verlauf während der parallelen Produktion in Linie A (2 Batches/Woche) und Linie B(1.4 Batch/Woche), wobei beide von demselben WFI System beziehen. (a) WFI Generationsrate800 kg/h. Der Füllstand fällt dabei immer wieder unter das 30 % Limit und am 6.Tag unter daskritische 15 % Limit, bei welchem sich das System ausschaltet und sich selbst verriegelt. (b) EineErhöhung der WFI Generationsrate von 800 kg/h auf 1100 kg/h, beeinflusst den Füllstand desLagertanks derart, dass der Füllstand nicht mehr unter das kritische 15 % Limit fällt.
hung der WFI Generationsrate von800 kg/h auf 1100 kg/h, (z.B. durcheinen zusätzlichen Reinstdampf-Ge-nerator, der bei Bedarf zusätzlichesWFI mit einer Leistung von 300 kg/herzeugen kann) der Füllstand überden gewünschten 30 % gehalten wer-den kann. Verschiedene Raten undderen Einfluss können somit direktanalysiert werden. Die so errech-neten unterschiedlichen Szenarienkönnen nun miteinander verglichenund aufgrund von technischen undkommerziellen Aspekten die opti-male Variante identifiziert werden.In einem analogen Verfahren wurdender WP-Lagertank und dessen Ver-sorgungsring, sowie die Reinst-dampf-Versorgung analysiert. DieGesamtanalyse zeigte, dass die WFIVersorgung durch die Beschaffung ei-nes zusätzlichen Reinstdampf/WFI-Generators mit einer Leistung von300 kg/h für die geplante paralleleProduktion im optimalen Fall ge-währleistet werden kann. Um jedochin der Produktionsablaufplanungnicht zu stark eingeschränkt zu sein,wurde entschieden zusätzlich zumzweiten WFI-Erzeuger einen zweitenWFI Lagertank mit einer höheren
WFI Verfügbarkeit zu installieren.DasWP und das Reinstdampf Systemwurden als genügend gross eruiertund unnötige kostspielige Investitio-nen vermieden. Die nötigen Investi-tions- und Betriebskosten konntennun relativ genau berechnet werden.
3. Ergebnis
Mit dem ständig steigenden Druckauf den Produktepreis und die Zeitbis zur Markteinführung (Time-to-Market), ist die effiziente Planungvon neuen pharmazeutischen Anla-gen bzw. die Optimierung von beste-henden Anlagen essentiell. Mit Hilfeder Prozesssimulation kann ein An-lagedesign ganzheitlich erfasst undspezifiziert werden, um somit diePlanung effizient zu gestalten. Diefrühzeitige Evaluierung von verschie-denen Szenarien eines Produktions-prozesses hilft den Einfluss auf dieInfrastruktur, Investitions- und Be-triebskosten zu erfassen, ohne kos-ten- und zeit-intensive Labor / Pilot-plant Versuche oder Unterbrüche derlaufenden Produktion. Missverständ-nisse können so verhindert sowieKosten und Zeit gespart werden. Im
hier präsentierten Fallbeispielkonnte Dank der Simulation klar ge-zeigt werden, wie die Infrastrukturfür zukünftig geplante Produktionenangepasst werden muss. Investitions-und Betriebskosten für die erforder-lichen Beschaffungen und Arbeiten,konnten in einem frühen Stadium re-lativ genau errechnet werden unddienten als wichtige Entscheidungs-grundlage für das Management.
Fachliteratur[1] D. Petrides u. a., The Role of Process Si-
mulation in Pharmaceutical Process De-velopment and Product Commercializati-on, Pharmaceutical Engineering, 2002,Vol. 22, No.1
[2] Ian Gosling, Process Simulation and Mo-delling Strategies for the Biotechnology In-dustry, Genetic Engineering News, Sept2003
[3] Teri Shanklin u. a., Selection of bioprocesssimulation software for industrial applica-tions, Biotechnology and Bioengineering,2001, Vol 72, Issue 4, p483-489
[4] SuperPro Designer® von Intelligen, Inc.;[1] SchedulePro® von Intelligen, Inc.;http://www.intelligen.com/schedulepro_overview.html
[5] SchedulePro® von Intelligen, Inc.; http://www.intelligen.com/schedulepro_overview.html
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GANZ KLAR
AUF DERSICHEREN SEITEPharma Monitoring mit neuer Sensortechnik
Niotronic Hard- & Software GmbH, industrial signal processing and visualization . AmEichengrund 1-3;8045 Graz (Österreich)
ZusammenfassungHäufig entstehen durch analoge Signalübertragung unerwünschteMessfehler, Widersprüche zwischen lokalen Messwertanzeigen undMonitoring, Probleme bei der Kalibrierung, Unsicherheit des bedie-nenden Personal und daraus resultierende mögliche Fehlentschei-dungen. Sensoren mit validierter, digitaler Schnittstelle garantierenidentische Messwerte auf allen Anzeigen, verhindern Messwertverfäl-schungen durch elektromagnetische Störungen und schaffen so das zueiner sicheren Entscheidungsfindung notwendige Vertrauen beimAnwender.
Der rückführbare Nachweis der Ein-haltung produktqualitätsrelevanterUmgebungsparameter ist in derReinraumtechnik, insbesondere inder sterilen Arzneimittelherstellungfür den Hersteller von essentiellerBedeutung. Dies betrifft die mög-lichst exakte Erfassung und Aufzeich-nung der Druckdifferenzen, Tem-peratur und relativer Feuchte, sowievor allem auch die Messung der Par-tikelkonzentration und Strömungs-geschwindigkeit in reinen Räumen.Um die genannten physikalischenGrößen in Ihrem zeitlichen Verlaufaufzeichnen zu könnenmüssen diesezu aller erst mittels eines passendenSensorelementes in ein elektrischesÄquivalent umgesetzt werden, bei-spielsweise einer elektrischen Span-nung, welche dann in der Messwert-anzeigeeinheit mittels eines soge-nannten Analog zu Digitalumsetzersin einen der ursprünglichen Mess-größe proportionalen Zahlenwertkonvertiert wird. Nach diesem be-währten Prinzip arbeiten praktisch
alle elektronischen Messgeräte undSensoren. Bereits in den 60-iger Jah-ren des vergangenen Jahrhundertshaben sich hierzu Standardschnitt-stellen zwischen den eigentlichenSensoren und den Messwerterfas-sungs- bzw. Anzeigeeinheiten etab-liert. Diese sind unter der Bezeich-nung 4..20mA, oder 0..10V Schnitt-stellen bekannt.
Grundsätzlich sind diese Schnitt-stellen funktional, jedoch zeigen sichbei näherer Betrachtung, vor allembei der Verwendung mehrere Anzei-gen, bzw. Messwert auswertenderKomponenten, z.B.: Messwertanzei-ge direkt am Sensor, auf zusätzlichenAnzeigen im Reinraum, sowie Weiter-leitung des Messwertes an die Rege-lungstechnik und gleichzeitige Erfas-sung im Monitoring System diverseSchwächen dieser rein analogen Sig-nalübertragung. Da jede der verwen-deten Messwerterfassungssysteme,bzw. Anzeigen über jeweils eigeneAnalog zu Digitalumsetzer verfügenwerden diese bedingt durch unter-schiedlich ausgeprägte Messfehlerauch unterschiedliche Messwerte an-zeigen. Mit anderen Worten, die imSensor integrierte Anzeige zeigt z.B:23,5 Pa, die Anzeige im Reinraum23,9 Pa, das Monitoringsystem zeich-net 23,0 Pa auf, und der am selbenSensor angebundene Druckregler er-fasst 23,8 Pa. Bei Verwendung vonsogenannten Signalkopplern, welche
ein analoges Sensorsignal zwecksVerteilung an mehrere Anzeigeein-heiten, Regelungstechnik etc. wie-derum als analoges Signal mehrfachzur Verfügung stellen, verschärft sichdie Problematik nochmals, da letz-tere wiederum weitere von Ausgangzu Ausgang variierende Messfehlereinbringen und damit die Differen-zen zwischen einzelnen Anzeigenoder Messwerterfassungssystemennochmals vergrößern.
Im Interesse einer eindeutigen Ent-scheidungsfindung betreffend derEinhaltung, oder Verletzung vonGrenzwerten ist es jedoch unabding-bar über einen Anlagen weit, einheit-lichen Messwert, sowie eine einheitli-che Messwertbewertung aufBasis der definierten undhinterlegten Grenzen zu ver-fügen. Dies vermeidet Ver-wirrungen und Unsicherheitbeim Personal und verein-facht die Instandhaltungder Anlage.
Validierte digitaleSignalübertragung
Genau dieses Problem lösen Sen-soren mit digitalen Schnittstellen, wel-che die erfasste physikalische Größebereits im Sensor in einen Messwertproportionalen Zahlenwert konvertie-ren und über eine rein digitale Schnitt-stelle an das Monitoring System wei-terleiten. Optionale Anzeigen in denReinräumen selbst werden ebenfallsüber eine rein digitale Schnittstelle be-dient, um auch hier einenmit anderenAnzeigen absolut konsistenten Mess-wert zu repräsentieren.
Mit diesem Messwerterfassungs-und Verteilungskonzept wird garan-tiert, dass angefangen bei der im Sen-sor integrierten Anzeigeeinheit, überden in der Monitoring Software visua-lisierten Messwert bis hin zu eventu-ellen Anzeigen im Reinraum, ein undder derselbe Messwert bereit steht.
Doch die validierten, digitalen Sen-soren können nicht nur messtech-nische Vorteile bieten, auch bei derKalibration, Wartung und Instandhal-tung ergeben sich erhebliche organi-satorische und finanzielle Vorteile.
Während bei der Verwendung vonSensoren mit analoger Schnittstelleimmer die gesamte Messkette (Sensor,Leitung, Signalkoppler und Messwert-erfassungssystem bzw. Anzeigeeinhei-ten) im eingebauten Zustand kalibriertwerden muss, und dies ausnahmsloseinen kostspieligen Vor-Ort Einsatz imReinraum bedingt, welche auch di-verse Kontaminationsrisiken mit sichbringen, sowie längere Produktions-ausfälle oder -einschränkungen zurFolge haben können, erlaubt der Ein-satz digitaler Sensortechnik den ein-fachen Austausch des Sensors gegenein aktuell kalibriertes Exemplar. DieKalibration der Messkette erübrigtsich, da diese vollständig digital ist
und eine Verfälschung des Messwertesauf dem Übertragungsweg dank Prüf-summen und Fehlersicherungsverfah-ren ausgeschlossen werden kann.
Vorteile liegen auf der HandDie massiv verkürzte Einsatzzeit
vor Ort reduziert die Wartungs- bzw.Kalibrationskosten, die Vorab-Kalibra-tion der Sensoren im Labor des Her-stellers anstatt vor Ort beim Kundenreduziert die Messunsicherheit undvermeidet unnötige Kontaminationder reinen Räume. Der Austauschder Sensoren kann auf Wunsch auchvon entsprechend geschultem Kun-den eigenen Personal erfolgen. In die-
sem Fall werden aktuell kalibrierteSensoren direkt an den Kunden ver-sandt, von diesem ausgetauscht, unddie getauschten Sensoren wieder an
den Hersteller retourniert.Auch bei einem eventuel-len Sensorausfall kannmittels optional direktbeim Kunden vorrätig ge-haltener Sensoren durcheinen einfachen Aus-tausch die Stillstandszeitauf ein Minimum redu-ziert werden.
Alles in allem, digitaleSensortechnik bietet eine Reihe vontechnischen und auch wirtschaftli-chen Vorteilen, die sowohl Fachpla-ner als auch Pharmazeuten bei Ihrenzukünftigen Vorhaben berücksichti-gen sollten.
MesseveranstaltungenOktober 2014
Gerne beantworten wir Ihre per-sönlichen Fragen zu diesem Themaauf dem Stand der Niotronic Hard-& Software GmbH (TechnoPharm2014, 9-307 und Cleanzone 2014,-E20). Weitere Informationen aufwww.niotronic.com
Waagen und mobile Scannerkomfortabel in SAP nutzenProzessindustrie profitiert von GMP- und 21 CFR Part 11-konformen Lösungen durchoptimierte Produktion, Compliance und Kosteneinsparungen
ZusammenfassungDie Prozessindustrie stellt hohe Anforderungen an ERP-Systeme: Diese müssen komplexeFertigungsabläufe abbilden und dabei zahlreiche, für die Branche typische gesetzlicheVorschriften mit einbeziehen. Hierfür ist eine umfassende Validierung der Systeme uner-lässlich. Viele Unternehmen der Pharmaindustrie setzen bei der Steuerung ihrer kom-pletten Wertschöpfungskette auf SAP-Lösungen. Um sehr individuelle branchenspezi-fische Anforderungen abdecken zu können, benötigen sie häufig zusätzliche Software-Module (Add-Ons). Eine besondere Bedeutung hat in diesem Kontext die nahtloseAnbindung von Waagen und mobilen Scannern. Für beide Szenarien bietet der IT-Kom-plettdienstleister und SAP-Spezialist Fujitsu TDS umfassende Lösungen, die sich pass-genau in das vorhandene SAP-System integrieren lassen und dabei keinen Mehraufwandfür die Validierung verursachen.
Einleitung
Um die Herstellung nach Good Manu-facturing Practice (GMP) zu gewähr-leisten, müssen Unternehmen derPharmabranche entlang der gesamtenProzesskette strenge Richtlinien zurQualitätssicherung der Produktions-abläufe und -umgebung einhalten. Da-bei spielt die Validierung der IT-Syste-me, die bei der Planung, Produktionund Auslieferung zum Einsatz kom-men, eine herausragende Rolle. Da auf-grund der steigenden Komplexität derProduktionsverfahren zunehmendcomputergestützte Systeme verwen-det werden, erhöhen sich auch der Va-lidierungs- und der damit verbundenezeitliche und finanzielle Aufwand kon-tinuierlich. So muss sich jeder einzelneProzessschritt zu jedem Zeitpunkt ge-nau dokumentieren und nachvollzie-hen lassen. Dies gilt ebenso für Prozes-se, die mit branchenspezifischer Zu-satz-Software gesteuert werden, wieetwa die Anbindung von Wiegesyste-men oder mobilen Scannern. Diese
Add-Ons müssen in der Regel ebenfallsvalidiert werden, was zeitaufwändigeAudits mit sich bringt – oft verbundenmit einem teuren Produktionsleerlauf.Daher empfiehlt sich der Einsatz vonvalidierungskonformen Add-Ons, dieüber entsprechende Schnittstellennahtlos in das ERP-System integriertwerden können.
Komplett in SAPintegrierte Wiegelösung
Für Unternehmen, die SAP im Einsatzhaben, bietet Fujitsu TDS hier einepraktikable Lösung: Der SAP-Spezialisthat gemeinsam mit seinem PartnerAKR ein vollständig integriertes Modulfür die GMP- und 21 CFR Part 11-kon-forme und benutzerfreundliche Anbin-dung von Waagen an das ERP-Systementwickelt. Mit der Wiegelösung pro-fitieren produzierende Unternehmender Pharma-, Chemie-, Kosmetik-,Nahrungs- und Genussmittel-Branchevon einer Integration ihrer komplettenWiegesysteme in die Module der Pro-
duktionsplanung SAP PP-PI oder SAPPP, einer benutzerfreundlichen Be-dienoberfläche und einem schnellenReturn-on-Investment. Da für die An-bindung der Wiegelösung keine zu-sätzliche Hardware erforderlich ist,entfällt auch deren Qualifizierung.Die Einbindung der Lösung und dieAuswirkungen auf die Produktionspro-zesse lassen sich dabei vorab – auchohne direkte Anbindung einer Waage –mit einem Simulationstool testen.
Technische Voraussetzung für„SAPWeigh/3“ (Abb. 1) ist mindes-tens SAP ERP ab Version 4.6C, besserjedoch mySAP oder eine neuere Ver-sion. Darüber hinaus wird die (inzwi-schen auch als virtuelle Box verfüg-bare) MTOPC-Box von AKR für dieAnbindung benötigt, welche dieSAP ODA-Schnittstelle als Basis fürdie Integration nutzt. Durch diekomplette Integration in das SAP-System entfällt die Verwendung einesSubsystems. Alle Informationen las-sen sich direkt innerhalb des SAP-Systems austauschen, sodass Real-Time-Verbuchungen stattfinden unddas sonst notwendige Monitoringvon Schnittstellen entfällt. Auch dieredundante Datenhaltung, die oft-mals bei nicht vollständig in SAP in-tegrierten Lösungen erforderlich ist,entfällt. Das Beste: Durch die naht-lose Integration hat die Waagen-anbindung keine Auswirkungen aufdie Validierung des Gesamtsystems.Zudem werden die erforderlicheneichamtlichen Vorgaben aus demWaagensystem vollumfänglich er-
füllt. Ein weiterer Vorteil: Es entste-hen keine zusätzlichen Kosten wie esbei der Waagenanbindung mittels ei-nes Subsystems mit Hardware, Da-tenbank, Synchronisierung der Datensowie Backup-Strategien der Fall wä-re. Gleichzeitig ist die Verfügbarkeitder Wiegeanwendung bei komplettintegrierten Systemen höher.
Präzise Wiegeergebnissedank durchgängiger Systeme
Die nahtlose Integration von Wiege-systemen in SAP ERP beseitigt zudemSystem- und Medienbrüche, gewähr-leistet die Einhaltung von Toleranz-grenzen im Wiegeprozess und redu-ziert den Aufwand für das manuelleÜbertragen von Werten sowie damitverbundene Fehler erheblich. So wirddas 4-Augen-Prinzip in vielen Fällenüberflüssig. Weitere Vorteile sind dieDarstellung per Wiegebalken und diedigitale Anzeige in Echtzeit, visuelleWarnhinweise beim Über- oder Unter-wiegen sowie die Berechnung desWirkstoffgrades oder der notwendigenAusgleichskomponenten ausgehendvon der eingewogenen Menge. Indivi-duell anpassbare Formulare für Wie-geprotokolle sowie den Druck vonWiegeetiketten sind ebenfalls vorhan-den.
Die für die Einwaage genutztenWindows-Arbeitsstationen benötigenneben der SAP GUI-Anwendung undeinem Java Laufzeitsystem keine wei-tere Software-Installation. Alle Funk-tionen und Features lassen sich durchden modularen Aufbau flexibel an in-dividuelle Kundenanforderungen an-passen, vorgenommene Änderungenüber das SAP-Transportsystem doku-mentieren. Darüber hinaus protokol-liert die Lösung alle Aktivitäten rundum das Wiegen – auch wenn einzelneVorgänge in der Applikation nicht ab-gespeichert werden – in einem zusätz-lichen eigenen Audit Trail.
Passgenaue Einbindungin Fertigungsprozesse
Basis für die Einbindung des Wiege-systems in den Arbeitsablauf der Pro-
duktion ist ein Prozess- (PP-PI) oderFertigungsauftrag (PP). Dieser ist dasführende Objekt für alle Abläufe unddas kontierte Objekt für alle Buchun-gen. Der jeweilige Status eines Auf-trags wird direkt abgefragt, sodassnur freigegebene Aufträge ohne ein-geschränkte Funktionalität verwen-det werden können. Fehlerhafte Wa-renbewegungen – etwa wenn keinBestand verfügbar, Material gesperrtist oder Buchungsperioden nicht ge-öffnet sind – werden erkannt und jenach Customizing als Batch-Input-Mappe zur Weiterverarbeitung zurVerfügung gestellt oder durch dieSAPWeigh/3-Nachbuchungsfunktionbearbeitet. Um komplexe, sich wie-derholende Abläufe der Produktion
abzubilden, besitzt die Lösung optio-nal eine Splittfunktion für die Ver-waltung vonWiegeaufträgen. Es fassteinzelne Aufträge in einem Masterzusammen, der die Brücke zum ei-gentlichen Produktions- bzw. Fer-tigungsauftrag bildet.
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Ein eigenes Berechtigungsobjektsteuert Berechtigungen direkt ausdem SAP-Standard heraus. Damitlassen sich neben Transaktionenauch individuelle Aktionen innerhalbder Transaktion in Profilen definie-ren und den SAP-Usern als Rollenzuweisen. Mittels einer integrierten
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Benutzerverwaltung reduziert SAP-Weigh/3 die Kosten, beispielsweisebei einer Anwendung im Schicht-betrieb, bei der nicht alle Wiegewer-ker einen eigenen SAP-User haben.Jeder Wiegeauftrag kann als Pro-tokoll gedruckt werden. Dabei sindneben den Materialnummern, Char-gen, Mengen und Zeiten auch die Be-dienerkennungen mittels SAP-Userdokumentiert und alle Wägungenauch als Warenbewegung protokol-liert. Sie lassen sich mit SAP-Bord-mitteln ebenfalls ausdrucken. Sindalle zur Verfügung stehenden Positio-nen eingewogen, kann zudem ein au-tomatisches Wiegeprotokoll ge-druckt werden. Die dafür notwendigeFormmaske ist im Customizing desSAP-Systems an jeder Arbeitsstationhinterlegt.
Mobile Scanneroptimieren Prozesse inLager und Versand
Nicht nur für die Waagenanbin-dung, sondern auch für weitere Be-reiche, die in Unternehmen derPharmabranche eine wichtige Rollespielen, kann eine Integration in dasSAP-System von Vorteil sein. Diesgilt beispielsweise auch für die An-bindung von mobilen Scannern. InSAP integrierte Scanner lassen sichvielfältig zur Optimierung logisti-scher Prozesse in Lager und Ver-sand einsetzen: So wird die Daten-eingabe beschleunigt und die Quali-tät der erfassten Daten signifikanterhöht. Dadurch lassen sich Warenschneller und zuverlässiger bewe-gen und durch den Wegfall von Pa-pierbelegen und manuellen Über-tragungen auch falsche Zuordnun-gen vermeiden. Zudem werden dieWege durch die vorgegebene Bear-beitung von Transportaufträgen op-timiert. Neben den klassischen Ein-satzmöglichkeiten von Scannern imLager wie Ein-, Um- oder Auslage-rungen, Optimierung der Lager-plätze sowie Beschleunigung der In-ventur beinhaltet die Scanner-An-bindung auch Funktionen für vieleweitere Einsatzszenarien: So bietet
sie Unternehmen auch beim Kom-missionieren und Verpacken, derProduktionsversorgung, bei Kon-trollen in der Packstation oder beimVerladen von Ware wertvolle Unter-stützung. Dabei lassen sich einzelneProzessschritte durch den Einsatzvon Scannern häufig zusammenfas-sen.
TransparenterSAP-Zugriffüber ITSmobile
Auch für die Scanneranbindung bie-tet Fujitsu TDS eine von den einge-setzten SAP-Komponenten unabhän-gige Lösung auf Basis der webbasier-ten, bereits in SAP ERP integriertenSchnittstellen-Technologie ITSmobile(Internet Transaction Server). Diemit den Scannern erfassten Datenlassen sich über WLAN komfortabelin das LAN-Netzwerk übertragen, au-tomatisch im SAP-System registrie-ren und sofort weiterverarbeiten.Für die Nutzung von ITSmobile be-darf es weder SAP Warehouse Ma-nagement (SAP WM) noch SAP Ex-tended Warehouse Management(SAP EWM). Zusätzliche Lizenzkos-ten fallen nicht an.
Jede für die Scanner-Anwendungentwickelte SAP-Transaktion lässtsich über den in SAP integriertenInternet Transaction Server (ITS)in HTML umwandeln und somit
auf einem Browser darstellen. Dafürliefert SAP im Standard Generie-rungsstile aus, die für mobile An-wendungen geeignet sind. Für denITS selbst entstehen keine weiterenLizenzkosten. Nach der erfolgrei-chen Anbindung der Scanner andas SAP-System können sich dieMitarbeiter in Lager und Versandüber die Handhelds online auf demSAP-System anmelden. Danach ste-hen ihnen alle HTML-Transaktionenüber das Scanner-Menü für Dialogezur Verfügung und lassen sich durcheinen HTML-fähigen Browser gra-phisch aufbereiten.
Fazit
Ob für die nahtlose Integration vonWaagen oder die passgenaue Anbin-dung von mobilen Scannern – mitden richtigen Add-Ons können Un-ternehmen der Prozessindustrie ihreSAP-Systeme optimieren. Dies sorgtnicht nur für durchgängige Pla-nungs- und Produktionsprozesse.Dank Vorvalidierung und Nutzungvalidierungsfreier Schnittstellen sindFirmen auch hinsichtlich sämtlicherCompliance-Richtlinien auf der si-cheren Seite. Durch den Wegfall auf-wändiger und teurer Audits sparenUnternehmen zudem signifikantKosten und profitieren von einemschnellen Return on Investment.
Der Schutz geistigen Eigentums hat für forschende Unternehmen in-zwischen zentrale Bedeutung. Der Pharma-Markt teilt sich in zweiBereiche: den generischen und den der Originatoren. Der generischeMarkt ist hart umkämpft. Der Wettbewerb in diesem Markt setzt ein,sobald die Schutzrechte des Originators erloschen sind. Daher ist dieFrage des Schutzes geistigen Eigentums von außerordentlich großerBedeutung.
Die Autoren sind ausgewiesene Experten auf dem Gebiet des Schut-zes geistigen Eigentums in der Zulassung von Arzneimitteln und dessen Bedeutung für die Preisbildung nach dem Arzneimittelneu-ordnungsgesetz – AMNOG. Sie behandeln Patente und ergänzendeSchutzzertifikate in Abgrenzung zur Marktexklusivität für OrphanArzneimittel und den Unterlagenschutz im Rahmen von Zulassungs-verfahren.
Das Buch wendet sich an Mitarbeiter in pharmazeutischen Unter-nehmen, insbesondere an Regulatory Affairs Manager sowie Mitar-beiter in den Patent- und Rechtsabteilungen sowie in Market Access,die für die frühe Nutzenbewertung von Arzneimitteln zuständig sind.Bedeutung haben diese Rahmenbedingungen auch für die Konzepteder Forschung in den R&D-Abteilungen.
Von Interesse ist das Buch auch für Mitarbeiter in Behörden der Mit-gliedstaaten der Europäischen Union. Die Frage der Nutzenbewer-tung ist sicher eine nationale Orientierung, sie hat jedoch aufgrundder Bedeutung der deutschen Preise als Reference Price indirekt auchAuswirkungen auf andere Mitgliedstaaten der Europäischen Union,jedenfalls für die Preisbildung in diesen Staaten.
Schutz geistigen Eigentums an Arzneimitteln• in der Zulassung für Generika nach AMG• bei pädiatrischen und Orphan-Arzneimitteln• in der frühen Nutzenbewertung und Preisbildung nach SGB V• für Strategien in der Produktentwicklung und für
den Market Access in Europa
Burkhard Sträter, Claus Burgardt, Marion Bickmann
ISBN 978-3-87193-426-1• € 239,00• 1. Auflage 2014• 17 x 24 cm, 151 Seiten, gebunden
Neu!
EW 1-2 Seite hoch Buch Schutz geistigen Eigentums 07_14_Layout 1 07.07.14
IntelliCapA pharmaceutical research and development tool for modified release development
Christoph Wanke . Medimetrics Personalized Drug Delivery B.V., AE Eindhoven, The NetherlandsJeffrey Shimizu . Medimetrics Personalized Drug Delivery Inc., Briarcliff Manor, NY, USA
AbstractThe IntelliCap system comprises a swallowable, single-use, intelligent drug deliverydevice and ancillary equipment. Based on built-in diagnostic functionalities (pH and tem-perature sensors), the capsule is localized in real-time during its transit through the gas-trointestinal tract. The capsule contains a reservoir from which a drug formulation isreleased according to a fully customizable, pre-programmed, and electronically controlledrelease profile over time. Major applications of the IntelliCap comprise the determinationof regional drug absorption along the gut, rapid in vivo evaluation of pharmacokineticparameters resulting from different drug release profiles, and gastrointestinal transit timeand pH profiling. Furthermore, personalizable drug device combinations are currentlydeveloped using IntelliCap technology.
Introduction
Oral delivery is by far the most con-venient and preferred means to ad-minister a medication. Developmentof an oral product typically startswith an immediate release formula-tion representing the most frequentand preferred development route.Whenever an oral immediate releaseformulation does not meet pharma-cokinetic (e. g. Cmax related toxicity),regional delivery (e. g. drug substanceis not stable under the acidic condi-tions in the stomach), or administra-tion frequency requirements (e. g.short half-life), the development of amodified release formulation has tobe considered. In addition, develop-ing a modified release formulationmay allow extended patent pro-tection as part of the lifecycle ma-nagement strategy. The developmentof a modified release formulation isnot undertaken lightly as it requires asignificant investment of resourcesand time, challenging the efforts toreduce the time to market authoriza-tion.
Drug absorption along the gas-trointestinal tract depends on a mag-nitude of factors both drug formula-tion and human physiology related[1,2,3]. Consequently, successful oral,modified release drug developmentdepends on a good understandingand characterization of these proces-ses. Establishing the feasibility of adrug substance for modified releaseearly in the development process willminimize delays in later develop-ment and provide a rationale to se-lect the “right” compound or stopfurther development in a cost-ef-fective way. On the other hand, thedetermination of regional drug ab-sorption as well as the understandingof the required drug release profilealong the gastrointestinal tract dur-ing early development are time andcost prohibitive with traditional me-thods (i. e. developing modified re-lease dosage forms).
It is very well established that ab-sorption of a drug along the gastroin-testinal tract varies. This is especiallytrue when comparing absorptionbetween the small intestine and co-
lon [4]. Traditional methods to deter-mine local drug absorption withinthe gastrointestinal tract compriseintubation [5] or ported animal mo-dels [6, 7].
In addition, remotely controlled,mechanical, oral drug delivery capsu-les are available to study local drugabsorption within the gastrointesti-nal tract [8, 9]. For example, the En-terion capsule [10] is a mechanicaldevice delivering its drug payload ina single “burst” release fashion togastrointestinal regions guided byscintigraphy.
While these methods have de-monstrated their value, they havealso limitations. Ported animal mo-dels require surgery, are burdensometo maintain, and are expensive. Intu-bation is an invasive, tedious processthat can affect gastrointestinalfunction and skew results [11]. Me-chanical drug delivery capsules re-quire radioactivity and expensiveequipment for scintigraphic localiza-tion within the gastrointestinal tract.Once at their target site, these capsu-les release their payload locally in a
Keywords. Modified Release. Drug Absorption. Drug Development. Drug Device Combination
single burst. They are thus limited toa local, immediate release, and can-not produce more complex releaseprofiles that are representative ofmodified release formulations.
The IntelliCap system is an oral,electronically controlled drug deli-very capsule that allows a program-mable and completely flexible drugrelease profile along the gastrointes-tinal tract. In addition, the capsulecollects real time diagnostic datafrom its environment allowing thecorrelation of drug release, individualgastrointestinal transit and local pHwith pharmacokinetic parameters.This system has proven to be both avaluable tool for modified release de-velopment and a platform technologyfor novel drug-device combinationproducts.
The IntelliCap system
The IntelliCap system is a CE certi-fied medical device used both in lar-ger mammals and man. The systemconsists of a swallowable, single-usecapsule, a start-up unit to activateand program the capsule, a mobilephone sized portable unit (kept inclose proximity to the test subject)to record and relay wirelessly themeasured data to a computer andto relay commands from a computerto the IntelliCap capsule inside thebody (Figure 1).
The capsule itself consists of adrug reservoir and an electronicbody (approximate size 27 x 11 mm,see Figure 1 insert). The capsule istransported by natural peristalsisalong the gastrointestinal tract. Theelectronic body of the capsule housesa pH and temperature sensor, an in-tegrated programmable micropro-cessor, a wireless transceiver, batte-ries, and a motor actuator expellingthe payload from reservoir under thecontrol of the microprocessor.
Temperature and pH data measu-red by the capsule are transmitted inreal-time, wirelessly to a computerand used to determine capsule locali-zation within the gastrointestinaltract. Passage of gastrointestinal land-
marks (pylorus and ileocecal valve) isaccompanied by characteristic pHchanges [12,13] (Figure 2). Upon com-mand (pre-programmed or manuallyactuated), the capsule releases its drugpayload with acustomizable re-lease profile overtime. Both, pHbased gastroin-testinal localiza-tion (as compa-red to scintigra-phy) and remo-tely controlledpayload releasehave been de-monstrated inclinical studies(Figure 3), [14].
Determination ofregional drug absorption
In the past, regional drug absorptionin vivo was determined by deliveringa drug formulation locally at a targetlocation using for example intubationand perfusion [15, 16] or mechanicalcapsules guided by scintigraphy [10].
The IntelliCap system allows anon-invasive approach to study drugabsorption in vivo. Figure 3 illustratessuch an approach. In this clinical stu-dy, a drug was delivered by the Intel-liCap capsule in a cross-over designto the distal small intestine and theproximal colon.Capsule actua-tion at the targetlocation was trig-gered by real-time pH andtransit time para-meters. Accurate,local drug deli-very based ongastrointestinalpH is visualizedby scintigraphyand regional drugabsorption quantified [19].
Beyond delivering a drug to a local,gastrointestinal target area, the deter-mination of drug absorption and non-absorption windows along the entire
gastrointestinal tract in a single expe-riment is possible (Figure 4). In thisstudy, both a reference (atenolol) anda test compound were delivered with a6h, 0-order profile across relevant gas-
trointestinal re-gions with a sin-gle administra-tion in dog. Indi-vidual gastroin-testinal transittimes in combi-nation with re-gional drug re-lease informa-tion from the In-telliCap capsuleand pharmacoki-netic parameters
are de-convoluted using a simulationprogram (e. g. GastroPlus) to deter-mine regional absorption. In this stu-dy, atenolol was demonstrated beingmainly absorbed in the jejunal regionof small bowel [17] and having mode-rate relative colonic absorption as re-ported previously [4]. A test com-pound released from the capsule in asimilar way along stomach, small andlarge bowel though did not displaysignificant colonic absorption (Figu-re 4C). In combination with its shorthalf-life, the likelihood for successfuldevelopment of an extended releaseformulation with this test compoundis therefore low. Having such informa-tion available early in a development
program reducesthe risk of latephase failure allo-wing evidence ba-sed resource allo-cation and com-pound selection.
Rapidmodifiedreleaseformulationprototyping
Developing a mo-dified release formulation is a re-source and time consuming processrequiring at least 6 months beforebeing tested in clinical studies. If the
Figure 1: The IntelliCap system and its com-ponents (Source: Medimetrics PersonalizedDrug Delivery B.V.).
Figure 2: Typical gastrointestinal pH profile ofa healthy human volunteer recorded by theIntelliCap system and derived gastrointestinallandmarks (Source: Medimetrics PersonalizedDrug Delivery B.V.).
target in vivo pharmacokinetic pro-perties are not achieved, new formu-lations have to be developed and tes-ted again. One approach to improvethe success rate of modified releasedevelopment is modelling the in vivobehaviour of a drug formulation ba-sed on in vitro parameters (In vitro-invivo correlation, IVIVC) [18].
The IntelliCap system allows as-sessing the in vivo pharmacokineticproperties of a drug formulation re-sulting from various release profilesover time quickly without the needfor solid dosage form developmentand a limited amount of drug sub-stance. By releasing its drug payloadin an electronically controlled andcustomizable manner over time, thecapsule can mimic the behaviour ofany modified release solid dosageform. This approach was tested in abioequivalence-like, clinical studycomparing the pharmacokinetics ofdiltiazem administered as a commer-cial, multiparticulate, extended re-lease formulation and the IntelliCapcapsule releasing the same dose witha 1st order, 24h release profile desig-ned to mimic the in vitro dissolutionprofile of the commercial extendedrelease formulation (Figure 5A) [20].The resulting plasma concentrationtime profiles (Figure 5B) are highlysimilar. The difference in Cmax ismost likely related to the differentdosage forms administered (com-mercial extended release formulati-on: multiparticulate, IntelliCap cap-sule: monolithic). Regional absorp-tion of diltiazem in the small intes-
tine and colon determined from theIntelliCap system data were deter-mined and found consistent withprevious reports [4].
Due to its electronically controlledand programmable drug release andindividual gastrointestinal transitand pH information, the system of-fers the capability to assess the resul-ting pharmacokinetic properties of adrug release profile quickly in vivo.Several different release profiles canbe clinically (or alternatively in ananimal model) tested either in a pa-rallel or adaptive fashion. With anappropriate drug release profile mat-ching the targeted in vivo pharmaco-kinetic parameters identified, solidmodified release dosage form deve-lopment can start with a muchhigher chance of success.
Conventional drug therapies traditio-nally aim for a “one size fits all” ap-proach where a particular dosageform is developed for a broad popu-lation. Personalized medicine – onthe contrary – aims to deliver theright treatment to the right patientin the right way, and is expected toresult in both measurable improve-ments in outcomes and a reductionon health care costs. Personalizabletreatment envisages individuallyadaptable dosing and delivery adjust-ments based on diagnostic monito-ring of environmental, patient, anddisease activity parameters. A per-sonalizable, therapeutic approach re-quires an “intelligent”, interactive do-sage form. Such a dosage form has tobe capable of receiving (or generatingit on its own by built-in sensors) re-levant and up to date informationand translating it to a correspondingtreatment adjustment. The conceptof combining electronically control-led drug delivery (generating drug re-lease profiles at locations and timesnot achievable by conventional for-mulation technologies), diagnosticmonitoring, and real-time, wireless
communication functionalities (inter-acting both with the patient andhealth care provider and other stake-holders) realized by the IntelliCaptechnology, enables such new, adju-stable and individualized treatmentregimens delivering a drug to a pa-tient in a personalizable, safe, and ef-ficacious way. At the same time, suchdrug device combination approachescan enable new life cycle manage-ment strategies.
Electronic drug delivery, embo-died by the IntelliCap system, repre-sents an exciting new direction indrug development. Today, the tech-
Figure 4: (A) 6h, 0-order gastrointestinal re-lease of atenolol starting in the proximal smallbowel (representative, individual animal), (B)Determination of compartmental atenololabsorption from (A) using Gastro Plus, (C) 6h,0-order gastrointestinal release of a testcompound starting immediately after admi-nistration (representative, individual animal).Gastrointestinal capsule transit (shaded are-as: stomach (blue), small bowel (red), colon(green)), payload release profile (dashed, blueline), plasma drug concentration (green line).Colonic drug absorption of atenolol (A) is in-dicated by an arrow (Source: MedimetricsPersonalized Drug Delivery B.V.).
Figure 3: pH and temperature profile of ahealthy human volunteer recorded by the In-telliCap system. Capsule localization and tar-geted, local delivery of a drug to the proximalcolon visualized by scintigraphy (Study spon-sored and organised by Bio-Images ResearchLtd, images courtesy Bio-Images Research Ltd).
nology is in use to improve modifiedrelease drug development and is in-creasingly applied to exploring bene-fits for tomorrow with personalizabledrug device combination treatmentsand novel therapeutic approaches.
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C: Targeted delivery to specific GI sites usingthe IntelliCap. PharmSci 2013 Conference
[20] Becker D, Zhang J, Heimbach T, Zou H,Shimizu J, Wanke C: Novel orally swallo-wable IntelliCap device guarantee successin MR development by quantitative de-termination of regional drug absorptionin man. Controlled Release Society 2013Meeting
Figure 5: (A) In vitro dissolution profile of acommercial, extended (ER) diltiazem capsule(blue triangles) and diltiazem solution fromthe IntelliCap capsule programmed to resem-ble the in vitro release profile of the commer-cial formulation (red squares). (B) Mean, invivo plasma concentration time profiles re-sulting from diltiazem released from the In-telliCap capsule programmed to resemble thein vitro release profile of the commercial for-mulation (A) (red squares) and extended (ER)release capsule (blue squares) at the samedose in healthy volunteers (Source: Medime-trics Personalized Drug Delivery B.V.).
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Ein sicheres Auge für die NadelEntwicklungen auf dem Gebiet der Injektionssysteme ermöglichen neueBehandlungsmöglichkeiten und eine verbesserte Compliance für Patienten und Hersteller.
Dr. Thomas Jakob . RAUMEDIC AG, Helmbrechts
Korrespondenz: Dr. Thomas Jakob, RAUMEDIC AG, Hermann-Staudinger-Str. 2, 95233 Helmbrechts,e-mail: [email protected]
ZusammenfassungAufgrund der steigenden Nachfrage nach anwenderfreundlichen und sicheren Injektions-systemen, steigt auch der Bedarf nach Produkt- und Technologieinnovationen in diesemBereich. Die Anwendung einer Vielfalt an Polymermaterialien sowie die Kombination ver-schiedener Produktionstechnologien wie Spritzguss, Extrusion und Konfektion ermöglichtdie Umsetzung neuer innovativer Ideen für den Anwender. Von der ersten Idee über Pro-totyping, Design-Studien, Risikoanalysen bis hin zur vollautomatisierten Serienproduktionunter Reinraumbedingungen inklusive Verpackung und Sterilisation, das alles erfordertdie systematische Betrachtung der gesamten Prozesskette, immer unter Berücksichtigungder späteren Endanwendung.
Innovative Systeme
Mit einem Marktanteil von ca. 25 Pro-zent erreichten Injektionssysteme imJahr 2010 den zweiten Platz der meist-verkauften Produkte am globalenpharmazeutischen Markt. Übertroffenwurde dies nur noch durch orale Me-dikamente. Eine zweistellige Zu-wachsrate im Bereich der biotech-nischen Produkte und einspritzbarenGenerika demonstriert den bedeuten-den Stellenwert dieses Marktsegmen-tes. Neben den üblichen vorgefülltenSpritzen, Fläschchen und Behältern
werden nun mehr und mehr kunden-spezifische und innovative Injektions-systeme, wie Sicherheitsspritzen, spe-ziell angefertigte Pen-Systeme und na-delfreie oder intradermale Injektoren,nachgefragt. AmMarkt für injizierbareMedikamente wird ein jährlicher Ver-brauch von 2,7 Milliarden vorgefülltenSpritzen verzeichnet. Im Vergleich zuGlassystemen wird in den nächstenJahren ein zweistelliger Zuwachs anpolymeren Systemen erwartet – ins-besondere für kundenspezifische Lö-sungen für neue Medikamente.
Eine ReiheanTechno-logien
Bei nahezu jederkundenspezifi-schen Entwick-lung wird nacheinem intensivenBrainstormingdurch Prototy-ping die ersteIdee in Form ge-bracht und einMuster gefertigt.Hierfür gibt es
verschiedene Möglichkeiten. Entwe-der man fertigt Prototypen, die aus-schließlich zur Abstimmung des De-signs dienen oder Prototypen ausdem Endmaterial zur Designabstim-mung und um die Funktionalität inklinischen Versuchen zu testen. FürInjektionssysteme – ausgenommenvon nadelfreien Systemen – werdenspezielle Nadeln verschiedenster Di-
ist Leiter der Business Unit Moulding / PharmaSolutions und ein Mitglied des Leitungsgremiumsbei der RAUMEDIC AG. Nachdem er an der Uni-versität Bayreuth einen Abschluss in Chemie er-langte, promovierte er über MakromolekulareChemie. Anschließend wurde er im Jahr 2000 beider REHAU AG + Co zum Assistenten der Ge-schäftsleitung ernannt. 2002 wurde er als Projekt-leiter und Key Account Manager bei der RAUME-DIC AG eingesetzt und befindet sich seit 2009 inseiner derzeitigen Position.
Abb:1 (oben): Vollautomatischer Verklebungsprozess der Nadeln unterVerwendung des UV-Klebers zusammen mit LED Lampen(Quelle. RAUMEDIC AG).
mensionen in Polymer-Spritzgussteileeingearbeitet. Prinzipiell können fürdie Verbindung drei Methoden ange-wendet werden – Kleben, Schweißenoder Umspritzen. Welche Technologieam besten geeignet ist hängt von derNadelgröße, der Oberfläche, dem ver-wendeten Polymer sowie der Größebzw. Geometrie des Spritzgussteilesab. Das Haftpotential ist hier sehrwichtig, jedoch spielen ökonomischeAspekte ebenfalls eine Rolle, um dierichtige Entscheidung für die anzu-wendende Methode zu treffen. Im ers-ten Bild sehen Sie ein Beispiel einesvollautomatischen Nadelverklebungs-prozesses, wobei ein UV Kleber mit
Hilfe von LED Lampen verhärtet. Umzu gewährleisten, dass die vorgege-benen Standardnormen eingehaltenwerden, erfolgt anschließend eine100 % Kamerakontrolle der Ergeb-nisse und eine zusätzliche 100 % Na-delkraftkontrolle (Abbildung 2). Umeine 100 %-Kontrolle zu erreichen,wird ein fluoreszierender UV Kleberverwendet. Mit Hilfe einer fluoreszie-renden Leuchtstofflampe wird der UVKleber sichtbar – wie in Abbildung 3zu sehen ist.
Der vollautomatische Nadel-Hand-ling-Prozess selbst erfordert höchstePräzision in der Konfektionslinie so-wie enge Toleranzen bei den Spritz-gussteilen. Ein Beispiel für Präzisions-spritzgussteile aus Polycarbonat se-hen Sie in Abbildung 4. Das Besonderein diesem Fall ist die geringe Größedes Spritzgussteiles sowie das verwen-dete Werkzeugkonzept. Die Größe derTeilchen entspricht in etwa der Größeeines Granulatkügelchens bevor es fürden Spritzguss verwendet wird. Späterwird die Nadel vollautomatisch ange-klebt. Der zweite entscheidende Punktdieser Entwicklung ist das Werkzeug-konzept. Mit einem höchst innovati-ven Heißkanalverteiler inkl. Seiten-anbindung wurde ein 64-fach Werk-zeug gebaut. Der Vorteil für den Kun-den ist eindeutig: präzise eingehalteneHaftkraft der eingeklebten Nadel füreine kundenspezifische Fertigspritze.Es gibt eine Vielzahl an Technologien,angefangen vom manuellen Nadel-Handling bis hin zu vollautomati-
schen 6-Achs-Robotersystemen, wo-bei die Nadel direkt mit einem Poly-mer umspritzt wird (Abbildung 5). MitHilfe der Mehrkomponententechnolo-gie können harte und weiche Thermo-plaste ohne nachträgliche Konfektionin einem Produkt zusammengeführtwerden. Für Anwendungen wie Dich-tungen oder die Kombination ver-schiedener Thermoplaste eignet sichdiese Technologie besonders gut. Dieweichen Komponenten reagieren che-misch mit den harten Komponentenund können nur durch eine destruk-tive Kraft voneinander getrennt wer-den. Aus diesem Grund gelten die Pro-dukte als absolut sicher – eine wich-tige Eigenschaft in der Pharma-Bran-che. Darüber hinaus trägt die Reduzie-rung der einzelnen Teile zur Senkungder Kosten bei. Diese Mehrkomponen-tentechnologie kann durch die Metall-einlegetechnologie bereichert werden.Abbildung 6 zeigt eine Metallnadel,die im Zweikomponentenspritzgussdirekt mit einem weichen und an-schließend einem harten Polymer um-spritzt wurde. Die weiche Kom-ponente übernimmt zusätzlich eineDichtungsfunktion. Die Haftung zwi-schen der Metalleinlage und dem ge-formten Polymer ist mit dem Klebe-prozess vergleichbar. Mögliche An-wendungen finden sich in vielen Be-reichen der Injektionssysteme wieder.Systematische Projekt- und Qualitäts-planung in Bezug auf das Produkt unddie damit verbundenen Prozesse sinddie wesentlichen Erfolgsfaktoren. Je-
Abb. 2: 100 %ige Kamerakontrolle des Nadelverklebungsprozesses sowieder Qualität der Nadelspitzen.
Abb. 3: 100 %ige Kamerakontrolle einer Nadelmit Hilfe eines fluoreszierenden UV Klebers,welcher durch UV oder LED Lampen aus-gehärtet wird.
Abb. 4: Präzisionsspritzgussteile aus Polycarbonat, hergestellt mit einem64-fach Werkzeug mit Heißkanalsystem.
doch spielt die Verpackung ebenfallseine wichtige Rolle. Dies kann sowohlkundenspezifische als auch standardi-sierte Verpackungslösungen umfas-sen, die in sterilen Abfüllanlagen nam-haft sind. Beispiele hierfür sind Tu-ben- und Schachtelverpackungen oderBeutel mit Ports von Getinge-La Cal-hène. Der abschließende Sterilisati-onsprozess muss von zertifiziertenPartnern durchgeführt werden. Im Be-reich der Injektionsmittel existiertebenfalls ein breites Spektrum anetablierten Prozessen und speziellemTestequipment, beispielsweise für dieAuswertung der Einstich- und Rei-bungskräfte als auch für die benötigteNadelaufbereitung, wie etwa die Tam-pon- oder Spray- Silikonisierung, dieder Verbesserung der Reibungskräfteund Erleichterung der Prozesskettendienen.
Injektionsmitteltrends
Aktuell gibt es deutliche Trends inder pharmazeutischen Technologie.Im Vordergrund steht dabei einewachsende Diskussion über neue Ge-räte für direkt umspritzte Nadeln. Be-sonders in Bezug auf Extractablesund Leachables ist es ein Vorteil, dassdas Medikament lediglich mit demPolymer und der Nadel und nichtmit dem Klebstoff in Berührungkommt. Eine weitere Entwicklungist die zunehmende Nachfrage fürneue, kundenspezifische Technolo-gien im Bereich der Umspritzungund Vollautomatisierung von Nadel-Handling-Systemen. Durch innova-tive Automatisierungstechnologienund Konzepte können 100 % Prüfun-gen integriert und somit die Sicher-heit für den Endanwender gesteigert
werden. Der dritte Trend ist die stei-gende Nachfrage nach neuen Sicher-heitskanülensystemen. Jährlich gibtes schätzungsweise 385.000 Nadel-stichverletzungen in amerikanischenKrankenhäusern, obwohl Gesetzemittlerweile innovative und sichereNadelsysteme fordern. Da Anwen-der- und Patientensicherheit mehrund mehr im Fokus stehen, wird zu-künftig der Bedarf an innovativenund sicheren Injektionssystemen im-mer wichtiger.
FachliteraturGreystone Associates, Prefilled Syringes, 2009Panlilio A et al, Estimate of the annual numberof percutaneous injuries among hospital-ba-sed healthcare workers in the United States,1997- 1998, Infect Control Hosp Epidemiol 25(7):pp556-562, 2004
Abb. 5: Beispiel eines möglichen vollautomatischen Needle-Handlings,bei dem die Nadeln unter ISO-Klasse 7 Reinraumkonditionen auto-matisch zusammengesetzt, verklebt oder umspritzt werden können.
Abb. 6: Metallkanüle, welche direkt mit zwei Komponenten – einemweichen und anschließend einem harten Polymer – umspritzt wird.
Das neue Site Master FileBeispiel einer praktischen Umsetzung
René Haidacher . Sandoz GmbH, Kundl (Österreich)Dr. V. Simon . Simon Pharma Consult e.U., Garsten (Österreich)
Korrespondenz: Dr. Volker Simon, Simon Pharma Consult e.U., Mayrgutstraße 23, 4451 Garsten (Österreich);e-Mail: [email protected]
ZusammenfassungSeit 2011 existieren im EU-GMP-Leitfaden neue Vorgaben für die Erstellung eines SiteMaster Files. Die Unterschiede zwischen den alten und neuen Anforderungen sind in derFachpresse schon ausführlich diskutiert worden. Daher wird hier eine praktischeUmsetzung im Geschäftsbereich Biopharmaceuticals der Sandoz GmbH, Kundl, aus-gehend von einem bestehenden Site Master File beschrieben. Aufgrund der Lohnher-steller-Tätigkeit wurde für das Site Master File ein modularer Aufbau mit einem überge-ordneten und mehreren bereichsspezifischen Site Master File – Abschnitten gewählt, umeine gezielte Präsentation des von den Inspektionen betroffenen Bereichs zu ermögli-chen. Bei der Umarbeitung vom alten auf das neue Site Master File lag der Schwerpunktauf den aktuellen GMP-Themen bezüglich des Qualitätsmanagements (QM) und derenBeschreibung in den betreffenden QM-Teilen des Site Master Files. Die Lösung für dieIntegration des Site Master Files in das unternehmenseigene Dokumentenmanagement-system wird beschrieben, des Weiteren wird eine Möglichkeit aufgezeigt wie die For-derung nach auf DIN A4 lesbaren Gebäudeplänen erfüllt werden kann. Ferner folgt eineZusammenfassung von Punkten, die bei einem allfälligen Review des Site Master Files zubeachten sind. Damit wurde ein Site Master File geschaffen, welches von Behörden- undKundenseite bereits positive Rückmeldungen erhalten hat.Der Beitrag soll dem Leser verschiedene Lösungsvorschläge für die Anforderungen der„Explanatory Notes“ aufzeigen, die dazu beitragen sollen, geeignete Umsetzungen fürdie eigenen spezifischen Gegebenheiten zu finden.
1. Einleitung
Anfang 2011 wurden von der Europä-ischen Kommission und der Pharma-ceutical Inspection Convention /Pharmaceutical Inspection Coopera-tion Scheme (PIC/S) die endgültigenDokumente zum Site Master File(SMF) „Explanatory Notes on the Pre-paration of a Site Master File“ ver-öffentlicht [1, 2]. Seitdem besteht dieVerpflichtung die SMFs gemäß dieserregulatorischen Grundlage (nachfol-gend kurz als „Explanatory Notes“ be-zeichnet), die in die EU Guideline PartIII [3] integriert wurden, zu verfassen.
Folglich bestand diese Aufgaben-stellung auch für den Geschäfts-bereich Biopharmaceuticals der San-doz GmbH am Standort Kundl. DieErstellung des SMF soll in diesemBeitrag beschrieben werden. Die Un-terschiede zwischen den alten und
neuen Anforderungen an ein SMFsind in der Fachpresse zu genüge be-schrieben und diskutiert worden undwerden deshalb hier nicht mehr imDetail erörtert. Stattdessen soll indiesem Beitrag eine Beschreibungder praktischen Umsetzung der An-forderungen und vor allem die Inter-pretation dieser Anforderungen un-ter Berücksichtigung der spezi-fischen Gegebenheiten der SandozGmbH erläutert werden.
2. Modularer Aufbau
Gemäß den „Explanatory Notes“ istdie Erstellung eines Site Master Fileseigentlich nur für Hersteller von Fer-tigarzneimittel gefordert. Der Ge-schäftsbereich Biopharmaceuticalsder Sandoz GmbH produziert nebenWirkstoffen für Eigenprodukte derSandoz GmbH auch Wirkstoffe als
Lohnhersteller für andere namhaftePharma-Unternehmen. Die Wirkstoffewerden in einer zentralen Upstream-und mehreren Downstream-Anlagenhergestellt. Alle Anlagen sind „multi-purpose Anlagen“, in denen verschie-dene Wirkstoffe für unterschiedlicheKunden hergestellt werden. Dahersind in diesem Bereich eine sehr hoheZahl an Kunden-Audits, sowie Inspek-tionen nationaler und internationalerBehörden zu bestreiten. Um in diesenInspektionen / Audits einen gutenÜberblick über den Standort gebenund die Produktionsanlagen präsen-tieren zu können, ist ein Site MasterFile (obwohl er keine regulatorischeAnforderung für WS-Hersteller dar-stellt) unverzichtbar.
Als Ausgangspunkt war ein SiteMaster File nach den alten Vorgabenverfügbar, der gemäß der „Explana-tory Notes“ in einen Site Master File
nach den aktuellen Anforderungenumzugestalten war.
Aufgrund der oben beschriebenenLohnhersteller-Tätigkeit für Phar-maunternehmen wurde ein speziel-ler Aufbau für das Site Master Filegewählt. Das Site Master File wurdemodular aufgebaut. Die allgemein-gültigen Beschreibungen, z.B. desQualitätsmanagementsystems, wur-den in einem zentralen Teil dar-gestellt. Für die verschiedenen Pro-duktionsbereiche wurden jeweils se-parate Site Master Files erstellt. So-mit besteht das vollständige SMF auseinem zentralen SMF und vier pro-duktionsspezifischen SMFs. An Be-hörden bzw. Kunden kann dann derzentrale Teil zur allgemeinen Be-schreibung des Standortes und dasjeweilige anlagenspezifische SMFzur gezielten Information weiterge-geben werden, um die betroffenenAnlagenteile zu präsentieren.
Generell wurden alle übergeord-neten Qualitätssysteme sowie auchdie übergeordneten Aspekte der Pro-duktionsanlagen (Übersichtplan desStandorts, zentrales Lager, …) oderdie übergreifenden Utilities (z.B. ge-bäudeübergreifende Versorgung mitgereinigtem Wasser) im zentralenTeil beschrieben. Die anlagenspezi-fischen Versorgungssysteme, die ver-schiedenen Layouts (Zonenkonzep-te, Personalflusspläne und die ver-schiedenen Materialflusspläne), so-wie die Listen des Produktions- undLaborequipments wurden dagegenin den produktionsspezifischenSMF-Teilen bereitgestellt.
3. Umarbeitung
Der Umbau des SMF von der altenauf die neue Struktur erfolgte, indemzuerst eine Vorlage mit dem Aufbau,wie er in den „Explanatory Notes“vorgegeben ist, erzeugt wurde. Indiese Struktur wurden die Inhalteaus dem bestehenden SMF, die auchin der neuen SMF-Struktur benötigtwurden, transferiert und anschlie-ßend die fehlenden Teile ergänzt.
Es wurde eine kommentierte Fas-sung des SMF erstellt, in dem die Quel-
len der einzelnen Passagen angegebenwaren. Die Kommentare zeigten an,welche Teile aus dem alten SMF über-nommen wurden und an welche Stellediese im neuen SMF gewandert waren.Außerdem wurde angemerkt aus wel-chen Arbeitsvorschriften (SOPs) oderanderen Dokumenten die Passagen,welche neu hinzukamen, entnommenwurden. Diese Vorgangsweise erleich-terte das Review durch die unter-schiedlichen Verantwortlichen ent-scheidend.
Die neue Forderung nach GPS-Da-ten des Standortes, die durch die Ver-fügbarkeit einer eindeutigen Adressenicht unbedingt notwendig wäre,aber mit den heutigen Mitteln sehreinfach selbst zu eruieren ist, wurdeerfüllt und somit dieses zeitgemäßeElement im SMF dargestellt. Auchdie ebenfalls nicht unbedingt not-wendige „D-U-N-S“ – Nummer (DataUniversal Numbering System) – nurfür außerhalb der EU/EEA gelegeneStandorte gefordert – ist eine imGMP-Bereich vorher nicht bekannteAngabe, wurde allerdings angegeben,da sie immer weitere Verbreitung er-fährt. Die einfache Suche oder auchdas Anlegen einer D-U-N-S-Nummerist zum Beispiel auf der Internetseitewww.upik.de möglich.
Die Herstellerlaubnis und dasGMP-Zertifikat wurden als PDF-Da-teien in die Appendices 1 und 3 ein-gebunden. Zusätzlich wurde der Eu-draGMP-Schlüssel für die Eu-draGMP-Datenbank im Dokumentgenannt, damit für alle, denen dasSMF zur Verfügung gestellt wird,die Möglichkeit besteht, das GMPZertifikat auf der institutionellen In-ternetseite zu verifizieren und zu je-dem Zeitpunkt auf das aktuelle Do-kument zuzugreifen.
Die Liste der Produkte wurde imzentralen Teil als Appendix 2 bereit-gestellt, damit jede inspizierende Be-hörde erkennen kann, welche unter-schiedlichen Produkte in den Anla-gen hergestellt werden.
In den folgenden Abschnitten sollkurz auf die Kapitel eingegangenwerden, die die Charakteristik desneuen SMFs ausdrücken. Es musste
hier die Umsetzung der aktuellenGMP-Themen – z.B. Freigabepro-zess, Kontraktoren, Qualitätsrisiko-management – dargestellt werden.Da diese Systeme wie in vielen ande-ren Pharmaunternehmen in unter-schiedlichen Etablierungsgradenvorhanden waren und einer ständi-gen Weiterentwicklung unterliegen,sind diese Kapitel auch beim Reviewdes SMF den größten Veränderungenunterworfen.
Grundsätzlich ist aufgrund der li-mitierten maximalen Seitenanzahldes SMF eine wirklich detaillierte Be-schreibung der Abläufe gar nichtmöglich und von Behördenseite auchnicht verlangt. Aus diesem Grundwurden dafür die relevanten Passa-gen aus den jeweiligen stand-ortübergreifenden allgemeinen SOPsherangezogen. Diese bilden die prin-zipielle Vorgehensweise des jeweili-gen Systems ab, wodurch im zentra-len Teil für die im SMF abgefragtenThemen ein guter Überblick über dasQM-System des Standortes gegebenwerden konnte.
Freigabeprozess undAnforderungen an dieSachkundige Person:In diesem Abschnitt wurde dem ho-hen Stellenwert der SachkundigenPerson (Qualified Person), der dieserPosition im neuen SMF eingeräumtwird (Herstellleiter und Kontrollleitermüssen nicht mehr beschrieben wer-den), Rechnung getragen. Gemäß derForderung der „Explanatory Notes“wurden in diesem Abschnitt die imösterreichischen Arzneimittelgesetzund der zugehörigen Arzneimittel-betriebsordnung beschriebenen An-forderungen an die Sachkundige Per-son und die zugehörige Dokumenta-tion im QM-System beschrieben.
Dem Schlagwort „Verantwor-tungsabgrenzung“, unter dem mandieses Kapitel der „Explanatory No-tes“ zusammenfassen kann, wurdeRechnung getragen. Aufgrund deroben schon beschriebenen Lohnher-steller-Tätigkeit wurde hierfür auf dieVerträge mit den Kontraktoren ver-wiesen, in denen diese Verantwort-
lichkeiten klar beschrieben sind(siehe hierzu auch den folgenden Ab-schnitt „Kontraktoren“).
Kontraktoren:In diesem Abschnitt des SMF wurdedie Verantwortlichkeit des Herstellersfür in Auftrag gegebene Herstell-schritte oder nach außen vergebeneGMP relevante Tätigkeiten in Zusam-menhang mit der Herstellung desWirkstoffes klar dargestellt. Dies be-ginnt mit dem nach vorher definiertenKriterien ablaufenden Auswahlpro-zess, der in ein anhaltendes Manage-ment und Monitoring des Kontraktorsübergeht. Das bedeutet, dass durchregelmäßige Reviews der Aktivitätender Kontraktoren, sowie Audits in vor-definierten Intervallen, die Möglich-keit besteht, die Qualität der Leistun-gen des Kontraktors zu überwachen.Darauf basierend kann dem Kontrak-tor ein Qualitätsniveau zugeordnetwerden und abhängig von diesemdie Überwachungsintensität gesteuertwerden. Hierbei ist zu betonen, dassdiesen Prozessen immer risikoba-sierte Entscheidungen, die den Ein-fluss der Aktivitäten des Kontraktorsauf den Prozess und / oder die Quali-tät des Produktes beurteilen, zu-grunde liegen.
Aufgrund der Vielzahl an Lohn-herstellern bzw. Kunden, die entwe-der den Wirkstoff weiterverarbeitenoder ein Ausgangsmaterial für dieweitere Herstellung bereitstellen,und den beschäftigten Lohnlaboren,konnte hier kein spezifischer Ablaufder Produktions- und Kontroll-schritte beschrieben werden, wie esdie Vorgaben aus den „ExplanatoryNotes“ eigentlich verlangen würden.Dies hätte den sinnvollen Rahmendieses Abschnitts deutlich gesprengt.Stattdessen wurde eine allgemeineBeschreibung der Vorgehensweiseunter Angabe aller möglicher Varia-nten bereitgestellt (siehe Abb. 1).
Qualitätsrisikomanagement(QRM):Im Abschnitt „QRM“ des SMF wur-den nur die allgemeinen Prozedurenbeschrieben, mit denen die Anforde-rungen der ICH Q9 [4] (mittlerweileenthalten im Part III des EU GMP-Leitfadens [5]) umgesetzt wurden.Im Gegensatz dazu wurde der An-wendung dieser allgemeinen QRM-Methoden eine übergeordnete Be-deutung beigemessen und in allenanderen Kapiteln des SMF entspre-chend darauf eingegangen. Es wurdehiermit im SMF gezeigt, dass durch
die Nutzung von QRM-Methoden inallen Teilgebieten des QM-Systemsder potentielle Einfluss auf den Her-stellprozess und / oder die Qualitätdes Wirkstoffes beurteilt wird (siehehierzu auch den vorherigen Ab-schnitt „Kontraktoren“). Somitwurde die Anforderung der Beschrei-bung des QRM auf den gesamtenSMF und auf alle darin beschriebe-nen Themen ausgeweitet.
4. Integration ins Doku-mentenmanagement-system (DMS)
Aufgrund der Forderung der „Expla-natory Notes“, dass die Versionsnum-mer, das Gültigkeitsdatum und einregelmäßiges Review mit der Nen-nung des nächsten Reviewdatumsauf dem SMFangegeben sein müssen,ergab sich die Notwendigkeit, das SiteMaster File in das existierende Doku-mentenmanagementsystem (DMS)zu integrieren. Die Problematik hier-bei war, dass der vorgegebene inhalt-liche Aufbau, vor allem die Kapitel-nummerierung, nicht mit den imDMS vorhandenen Dokumenten-typen abzubilden war. Als Auswegwurde das SMF in zwei Teile unter-teilt. Der erste Teil als Einleitung zum
eigentlichen SMF erfüllt die Anforde-rungen des unternehmenseigenenDMS, der zweite Teil bildet das SMFmit dem in den „Explanatory Notes“geforderten Aufbau und Inhalt ab. ImVorspann sind auf dem Deckblatt diedokumentenspezifischen Merkmale,wie z.B. die Dokumentennummer in-klusive der Version des Dokuments,die Unterschriften und das Gültig-keitsdatum gegeben (Versionierungund Gültigkeitsdauer sind expliziteForderungen aus den „ExplanatoryNote“). Dieser Teil enthält darüberhinaus die aus dem DMS vorgege-benen Kapitel: Zielsetzung, Anwen-dungsbereich, Verantwortlichkeiten,Referenzen und Änderungsverfol-gung. Im Kapitel „Verantwortlichkei-ten“ ist unter anderem der regelmä-ßige Review durch ein Review-Inter-vall von einem Jahr festgelegt. Unver-zichtbar ist auch das Kapitel „Refe-renzen“, in dem aufgrund des modu-laren Aufbaus auf die übrigen SMF-Teile, die ebenfalls als eigenständigeDokumente im DMS verankert sind,verwiesen wurde. Dieser erste Teilenthält nur die unbedingt notwendi-gen Informationen und umfasst so-mit maximal zwei DIN A4 Seiten.
Im zweiten Teil wurde der Haupt-teil des SMFs gemäß „ExplanatoryNotes“ gegliedert.
Diese zweiteilige Struktur stellt si-cher, dass sowohl die notwendigenElemente eines Dokumentes desDMS als auch eines SMF gemäß der„Explanatory Notes“ enthalten sind.
Aufgrund des verwendeten Doku-mentenmanagementsystems sinddie Anhänge des SMF nicht individu-ell lenkbar. Dies hat unmittelbarenEinfluss auf die Überarbeitungsfrist.Um eine Veränderung der Anlage,z.B. durch Umbauten, in den SMFsmöglichst zeitnah zu erfassen, wurdedie relativ kurze Überarbeitungsfristvon einem Jahr gewählt.
5. Pläne
Die “Explanatory Notes” fordern inder Einleitung „The Site Master File,including appendices, should be rea-dable when printed on A4 paper
sheets“. Zusätzlich findet man imAbschnitt 4.1 für die Räumlichkeitendie Forderung „Layouts and flowcharts of the production areas (inAppendix 6) showing the room clas-sification and pressure differentialsbetween adjoining areas and indica-ting the production activities (i. e.compounding, filling, storage, packa-ging, etc.) in the rooms.”. Dies bedeu-tet, dass die Detailangaben, die hiergefordert werden, auf DIN A4 Papierlesbar sein sollen.
Um es gleich vorwegzunehmen:Diese Anforderung ist für Produkti-onsgebäude mit mehreren tausendQuadratmeter zusammenhängenderund zum Produktionsablauf zugehö-riger Produktionsfläche eine unlös-bare Aufgabe. Es gäbe nur die Mög-lichkeit, das Papierformat um min-destens zwei Stufen zu vergrößernoder die Pläne in Form mehrerer Teil-pläne mit größerem Maßstab zurVerfügung zu stellen. Bei der erstenVariante ist das Hindernis, dass nichtimmer ein Drucker für solche Papier-formate zur Verfügung steht; bei derzweiten Lösung geht die Übersichtüber das Gebäude verloren oder kannnur durch Zusammenlegen der Ein-zelpläne zu einem großen Plan her-gestellt werden. Allerdings will ein In-spektor gerade mittels eines Gesamt-planes einen Überblick über die ver-schiedenen Produktionsbereiche, dieAnordnung der Räumlichkeiten, dieZoneneinteilung, die Personal- undMaterialbewegungen, etc. gewinnen.
Im beschriebenen SMF wurdedeshalb wie folgt vorgegangen: DieGebäudepläne wurden in der ge-druckten Form des SMF in DIN A4Größe zur Verfügung gestellt. Zu-sätzlich wird das SMF den Inspek-toren oder Kunden vor einer In-spektion bzw. Audit in elektro-nischer Form als PDF-Datei zurVerfügung gestellt. Hierbei sind dieGebäudepläne als separate PDF-Dateien enthalten. Diese könnenam Computerbildschirm beliebigvergrößert werden, so dass jedesDetail der Zeichnungen sichtbarwird. Hierzu wurden die aktuellenGebäudepläne aus dem Zeich-
nungsarchiv als PDF-Dateien ex-portiert. Versuche, die Gebäude-pläne als Bilddatei aus dem Zeich-nungsarchiv zu exportieren und indas SMF-Dokument (MicrosoftWord) in skalierbarer Form ein-zufügen, scheiterten. Aufgrund derseparaten PDF-Dateien sind diesenicht direkt in den Appendices desSMF verfügbar, sondern es wird aufdie Pläne referenziert. Insgesamtwurden die Zonenkonzepte, diedie geforderten Detailinformatio-nen (Zoneneinteilung, Raumdrü-cke, …) enthalten, sowie die Mate-rial-, Produkt- und Personalflüssezur Verfügung gestellt.
6. Review
Beim Review werden Änderungen imSMF durchgeführt, die sehr einfachzu identifizieren sind und bei denenauch die aktuellen Informationensehr leicht zusammenzutragen sind.Hierzu gehören z.B. der aktuelle Per-sonalstand, das aktuelle Organi-gramm, die Inspektionen der letztenfünf Jahre, die aktuelle Produktlisteoder die aktuelle Betriebsbewilligungund das aktuelle GMP-Zertifikat;auch die aktuellen Zeichnungen sindnach oben beschriebener Methodeleicht auszutauschen.
Schwieriger gestaltet sich die Aufgabebei der Beschreibung des Qualitätsmana-gementsystems, zumal dann, wenn dieBeschreibungen aus verschiedenen SOPszusammengetragen werden, um das Sys-tem kurz, aber dennoch ausreichend zubeschreiben. Auch hierfür leistet dieoben beschriebene kommentierte Fas-sung des SMF gute Dienste. Hierdurchkann in jeder einzelne Passage zurück-verfolgt und geprüft werden, ob die Be-schreibung im SMF noch dem aktuellenStand entspricht oder die entsprechendeProzedur in einer oder mehreren zugrun-deliegenden SOP(s) verändert wurde.
Auch die Erhebung der aktuellenKontraktoren sollte in der Regel keineSchwierigkeiten bereiten. Wenn auchüber ein eigenständiges Qualitätssys-tem sichergestellt, kann hiermit dieÜberprüfung verbunden werden, oballe in der entsprechenden SOP defi-
nierten Anforderungen an die Auswahl, dasManagement und das Monitoring von Kon-traktoren (Quality Agreement, Audits, …) fürjeden einzelnen aufzuführenden Kontraktorerfüllt sind.
7. Fazit
Die Aufgabe der Erstellung des SMF nach denaktuellen Anforderungen wurde aufgrund derLohnhersteller-Tätigkeit für verschiedeneKunden mit einem modularen Ansatz gelöst.Als ein einziger zusammenhängender SMFhätte man sicherlich die Grenze von 25 – 30Seiten nicht einhalten können. Durch denmodularen Aufbau war es möglich, das ge-samte zugrundeliegende Qualitätsmanage-mentsystem und die einzelnen Herstellberei-che ausreichend zu beschreiben. Das SMF hatsich trotz oder gerade aufgrund seiner Struk-tur mittlerweile in einer Vielzahl von unter-schiedlichen Behörden-Inspektionen undKunden-Audits bewährt und hat durchwegpositive Rückmeldungen erhalten. Die be-schriebene Systematik des SMF, der ausübergreifenden und produktionsspezifischenTeilen zusammengesetzt ist, wurde mittler-weile auf den gesamten Standort der SandozGmbH ausgeweitet. Der Beitrag soll dem Le-ser verschiedene Lösungsvorschläge für dieAnforderungen der „Explanatory Notes“ auf-zeigen, die dazu beitragen sollen, geeigneteUmsetzungen für die eigenen spezifischenGegebenheiten zu finden.
Fachliteratur[1] Eudralex – The Rules Governing Medicinal Products
in the European Union; Volume 4 – Good Manu-facturing Practice – Medicinal Products for Humanand Veterinary Use; Part III; Explanatory Notes onthe Preparation of a Site Master File; SANCO/C8/AM/sl/ares (2010) 1064603
[2] Pharmaceutical Inspection Convention, Pharma-ceutical Inspection Co-Operation Scheme; Explana-tory Notes on the Preparation of a Site Master File;01 January 2011; PIC/S PE 008-4 (2011)
[3] Eudralex – The Rules Governing Medicinal Productsin the European Union; Volume 4 – Good Manu-facturing Practice – Medicinal Products for Humanand Veterinary Use; Part III
[4] International Conference on Harmonisation ofTechnical Requirements for Registration of Phar-maceuticals for Human Use – ICH HarmonisedTripartite Guideline – Quality Risk Management Q9,current step 4 version 09 November 2005
[5] Eudralex – The Rules Governing Medicinal Productsin the European Union; Volume 4 – Good Manu-facturing Practice – Medicinal Products for Humanand Veterinary Use; Part III 3 – Quality Risk Ma-nagement (ICH Q9); EMA/INS/GMP/79766/2011; 01January 2011
150 Jahre Gerresheimer – VomFlaschenhersteller zum hoch-spezialisierten PharmazuliefererStandort Gerresheim
Am Anfang der 1860er-Jahre war Ger-resheim ein verschlafenes Örtchen inder Nähe von Düsseldorf. Bezeichnen-derweise heißt eine der heutigenHauptstraßen der Gemeinde, die ei-gentlich ein Dorf ist, sich aber seit fast500 Jahren Stadt nennen darf, damalsnoch „Viehstraße“. Aber es gibt an an-derer Stelle, wo noch vor wenigen Jah-ren ein bei Regen schlammiger Pfadentlang führte, neuerdings eine„Bahnstraße“. Das macht den Unter-schied. Zu dieser Auffassung kamauch der bremische Kaufmann Ferdi-nand Heye, der einen Ort suchte, umsich dort mit einer Glashütte nieder-zulassen. Nur unweit des alten Gerres-heimer Ortskerns führt nämlich dieerst zweieinhalb Jahrzehnte zuvoreröffnete neue Eisenbahnstrecke vor-bei, die erste in Westdeutschland. Dasüberzeugte den mit spitzem Kalkülplanenden Kaufmann.
Am 20. Mai 1864 erhielt Heye dieerhoffte Konzession. Was danach miteiner Handvoll Glasmachern aus Dri-burg begann, entwickelte sich rasant.Bereits in den 1890-er Jahren hattedie Gerresheimer Glashütte die ge-samte Konkurrenz hinter sich gelas-sen und war mit etwa 1200 Beschäf-tigten der weltweit größte Hohlglas-produzent. 45 Mio. Flaschen verlie-ßen jährlich das Werk, für lange Zeitbestimmt der Konzern die Geschickeder Glasindustrie in Europa.
Entwicklung nach 1945
Die Erfolgsgeschichte der Gerreshei-mer Glashütte basierte auch auf einernotwendigen Flexibilität. Beide Welt-kriege sorgten für erste Rückschläge.Nach 1945 ging es zunächst wieder
steil bergauf für das Unternehmen.Doch häufige Verkäufe und eine um-strittene Firmenstrategie schwächtendie starke Position der GerresheimerGlashütte. Aber das Unternehmenreagierte mit einer nachhaltigen Neu-ausrichtung des Geschäftsmodells.Die Folge: 1999 verkauft die Gerres-heimer Glas AG neben anderen fünfGesellschaften auch das Stammwerkin Düsseldorf-Gerresheim an die fran-zösische BSN Containerglas GmbH &Co.KG, behielt aber ihren Firmensitzin Düsseldorf. Das Unternehmen kon-zentrierte sich nun auf Pharmazie-,Labor-, Kosmetik- und Kleinglas. DieGlashütte in Gerresheim hingegenwurde 2004 von Owens Illinios (O-I)gekauft. Dies wurde zunächst alsFortsetzung der guten Zusammen-arbeit seit 1907 ankündigt. Tatsäch-lich schloss O-I das Werk in Gerres-heim im Zuge einer Marktberei-nigung bereits im Folgejahr. In derlokalen Öffentlichkeit wurde dies alsdas Ende des traditionsreichen Un-ternehmens Gerresheimer Glas wahr-genommen. Schon fast von den Men-schen vor Ort als Trauma erlebt,übersahen viele, dass das Unterneh-men Gerresheimer weiter existierte,und die 150-jährige Tradition erfolg-reich durch seine Neupositionierungfortsetzte.
2007: Börsengang derGerresheimer AG
Eher unbeachtet von der Öffentlich-keit expandierte das Unternehmen,das seit 2007 als Gerresheimer AGfirmiert, weiterhin erfolgreich. AlsMDax-notiertes Unternehmen ge-hört Gerresheimer mittlerweile zuden weltweit erfolgreichsten Unter-
nehmen im Bereich der hochspezia-lisierten pharmazeutischen, medizi-nischen, kosmetischen und laborspe-zifischen Verpackungen. Der Börsen-gang 2007 war mit über 900 Mio.Euro seinerzeit die bis dahin größteNeuemission am Markt. Waren inden 1950er-Jahren Gerrix-Einmach-gläser die Verkaufsrenner gewesen,sind es heute hochwertige Ampullen,Pharmafläschchen, Insulin-Pens undAsthma-Inhalatoren. Durch gezielteweltweite Zukäufe und profilierteAusrichtung des Portfolios bauteGerresheimer seine Position aufdem Weltmarkt auf. Gegliedert indie drei Geschäftsbereiche Plastics& Devices, Primary Packaging Glassund Life Science Research produziertdas Unternehmen weltweit, so nebenEuropa und den USA auch in Mexiko,Brasilien, China und ist zuletzt in In-dien stark gewachsen. Mit weltweitüber 11000 Mitarbeitern erwirtschaf-tete Gerresheimer 2013 einen Um-satz von rund 1,3 Mrd. Euro.
Als Zeichen der internationalenVernetzung und gleichzeitigen Ver-bundenheit zur Gründerstadt Düs-seldorf bezog das Unternehmen imJubiläumsjahr ein neues Büro amStandort Airport City unmittelbaram Düsseldorfer Flughafen.
Fette Compacting FE75 –Höchstleistung für dieProduktion großer ChargenMit der FE75 präsentiert Fette Com-pacting* eine Anlage, die maximaleProduktivität mit geringem Platz-bedarf verbindet. Fette Compactingist Teil der LMT Group, einer mittel-ständischen Unternehmensgruppe inFamilienbesitz. Die Maschine ist dasdritte Modell der von Grund auf neuentwickelten FE Serie. Mit den zweiModellen der FE Serie teilt sich dieFE75 technische Highlights wie dieneu entwickelte, zum Patent ange-meldete Kegelfüllvorrichtung, denpräzise per Hand einstellbaren Füll-tisch, neuartige Druckrollen, den stö-rungsfreien Tablettenablauf durchdie Säule sowie das neue Bedienter-
minal und den Anschluss von Pro-zessequipment über eine standardi-sierte Plug-and-play-Schnittstelle.Während der EinfachrundläuferFE35 auf den schnellen Produkt-wechsel optimiert ist und die FE55maximale Flexibilität bei unter-schiedlichen Produktionsszenarienbietet, ist die FE75 speziell auf dieGroßserienproduktion mit hohemProduktausstoß zugeschnitten.Diese Auslegung machen die Leis-tungskennzahlen der neuen Ma-schine deutlich. Mit einer Grundflä-che von nur zwei Quadratmetern istdie FE75 die einzige Doppelrundläu-ferpresse ihrer Größenklasse, mit derAnwender Ein- und Zweischichttab-letten produzieren sowie Pulver di-rekt verpressen können. Ein neu ent-wickeltes Schmiersystem, bei demdie Schmierung von Stempelkopfund Stempelschaft getrennt ist, ver-hindert in Verbindung mit einem ge-schlossenen Kurvenzugsystem, dass
Tabletten verunreinigt werden. Neuist auch der Aufbau des Rahmensder FE75. Unter dem bereits vonder FE55 und FE35 bekannten Ge-häuse aus einem FDA-zertifiziertenHochleistungskunststoff sorgen einezweiteilige Rahmenstruktur sowieeine Luftfederung in den Standfüßenfür eine optimale Schwingungs-dämpfung der Maschine.
Laminar-Flow-Anlage füreffizientes AbwiegenDie PTA Pharma-Technischer Appa-ratebau GmbH & Co. KG (PTA)* hatfür einen deutschen Hersteller phyto-pharmazeutischer Medikamenteeine neue Laminar-Flow-Anlage fürdas effiziente Abwiegen hochwerti-ger Roh- und Wirkstoffe entwickeltund installiert. Bei dem Freiarbeits-platz handelt es sich um eine Ab-saugkabine mit einem Arbeitsbereichvon 3.700 x 2.700 mm, der hoheSchutzeigenschaften sowohl für dieProdukte, das Bedienpersonal alsauch die dazugehörige Produktions-umgebung bietet. Aufgrund der teil-weisen Reizwirkung der zu verarbei-tenden Stoffe wurden umfangreiche
Sicherheitsfunktionen sowie ins-gesamt drei Filtrationsstufen imple-mentiert, darunter auch eineSchwebstofffiltration. Energieeffi-ziente Ventilatoren, die eine deutlichgeringere Leistungsaufnahme ver-zeichnen, sowie energiesparendeLED-Lampen ergänzen die aufwän-dige Ausstattung. Aufgrund der kom-plexen räumlichen Herausforderun-gen – die Anlage wurde direkt inden pharmazeutischen Bereich der
Produktion eingebaut –entwickelte PTA ein spe-zielles Anlagenkonzept,das auch einen kompletteigenen Kühlwasserkreis-lauf beinhaltet. Zusätzlichinstallierte PTA zur Reduk-tion von Druckschwankun-gen, Stromverbrauch undGeräuschbildung sowiezur Erhöhung der Lebens-dauer eine hydraulischeWeiche. Die Anlage wird
via SPS-Steuerung über Simatic S7mit Touchpanel gesteuert und istmit ihren großen Flächen und weni-gen Fugen leicht zu reinigen. PTAAnlagen (Edelstahl 1.4301, auch inATEX) werden entsprechend ISO14644-1 bzw. VDI 2083 und nachkundenspezifischen Vorgaben her-gestellt. Die komplette Projekt-abwicklung erfolgte im eigenen Werkim bayerischen Mauern „Made inGermany“.
* LMT GmbH & Co. KGGrabauer Str. 2421493 Schwarzenbekwww.lmt-group.com
* PTA Pharma-Technischer ApparatebauGmbH & Co. KGNandlstädter Str. 985419 Mauernwww.pta-technology.com
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APV – Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e. V.
MAKING SCIENCE WORK
Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e.V.Gemeinnütziger wissenschaftlicher VereinInternational Association for Pharmaceutical Technology
APV NEWS 05_2014_APVnews TP 01.09.2014 17:46 Seite 1
APV NEWS 5-2014
APV NEWS – Aus der Geschäftsstelle
Vom 30. September bis 2. Oktober 2014 findet in Nürnberg die TechnoPharm,Europas führende Fachmesse für sterile Verfahrenstechnik in Pharma, Food undKosmetik, statt. Parallel informieren renommierte Experten der Branche in über 60Vorträgen über den Status quo der Technik. Highlights sind das Forum zur Seriali-sierung für Pharmahersteller, eine Vortragsreihe des Deutschen Verpackungsinstitutsund ein Fachvortrag zu orodispersiblen Arzneiformen von Prof. Dr. Jörg Breitkreutz,Institutsdirektor Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie an der UniversitätDüsseldorf und Präsident der Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrens-technik e.V., die die Fachmesse als ideeller Träger unterstützt. Im Experteninterviewgibt Breitkreutz erste Einblicke in das innovative Thema, das er in einem Vortragam 1. Oktober 2014 um 13.30 Uhr im Fachforum der TechnoPharm vorstellt.
Was sind orodispersible Arzneiformen (ODX)?Prof. Dr. Jörg Breitkreutz: ODX zerfallen in wenigen Sekunden in der Mundhöhle.Sie können somit ohne Flüssigkeit eingenommen werden. Die orodispersiblen For-men setzen den Wirkstoff meist schnell frei, der entweder lokal an der Mund-schleimhaut wirkt, über die Mundschleimhaut direkt ins Blut gelangt oder nachdem Schlucken des arzneistoffhaltigen Speichels aus dem Magen-Darm-Trakt auf-genommen werden kann.
Was ist der besondere Vorteil der Minitabletten, die Sie entwickelt haben?Prof. Dr. Jörg Breitkreutz: Orodispersible Minitabletten sind sehr kleine Tabletten (z. B. zwei Millimeter Durchmesser), die sofort− in weniger als drei Sekunden − in der Mundhöhle zerfallen. Kleinen Kindern kann somit die Minitablette in die Backentaschegelegt werden, wo sie schnell zerfällt und den Arzneistoff freigibt. Das gefürchtete „Verschlucken“ bleibt aus. Im Gegensatzzu flüssigen Arzneiformen wie Saft oder Tropfen läuft auch nichts aus dem Mundwinkel heraus. Wie bei den flüssigen Arznei-formen kann per Minitabletten exakt und altersgerecht dosiert werden. Zusätzlich sind die meisten Arzneistoffe im festen Zu-stand besser haltbar.
D-Fluoretten, die im Mund von Babys schmelzen, sind bereits seit gut 15 Jahren in Deutschland zugelassen. Wiesokommt die Entwicklung von ODX erst jetzt in Schwung?Prof. Jörg Breitkreutz: Die europäische Verordnung „Better medicines for children“ im Jahr 2007 war sicher ein Meilenstein,weil hiermit die Entwicklung kindgerechter Formen für alle neuen Wirkstoffe zur Pflicht wurde. Den orodispersiblen Tablettenhat geholfen, dass neue Hilfsstoffe auf Mannitol-Basis mit verbesserten Eigenschaften, meist als coprozessierte Fertigmischun-gen, in den Markt eingeführt wurden, die eine unkomplizierte Tablettierung ermöglichen. Außerdem kamen in den vergangenenJahren einige neue Arzneimittel auf den Markt, z.B. orodispersible Filme mit verschreibungspflichtigen Inhaltsstoffen, wodurchandere Unternehmen zu eigener Entwicklung oder Line Extensions angeregt werden. Ein weiterer Aspekt ist die Suche nachkostengünstigeren Herstellungsmethoden als der energie- und zeitaufwändige Lyophilisationprozess für die bereits länger ein-geführten gefriergetrockneten Plättchen.
Welche besonderen Anforderungen stellen ODX an die Produktion und Verpackung?Prof. Jörg Breitkreutz: Orodispersible Tabletten können auf normalem Equipment zur Tablettenproduktion hergestellt werden.Mittlerweile sind bei vielen Unternehmen Presswerkzeuge für Minitabletten zu erhalten. Orodispersible Filme (ODF) erforderndagegen spezielle Fertigungsstraßen, die bisher nur bei wenigen Anbietern vorhanden sind. Die Verpackung ist bei allen ODXaufwändig, weil der Kontakt mit Luftfeuchte auszuschließen ist und häufig eine geringere mechanische Festigkeit als bei her-kömmlichen Arzneiformen gegeben ist.
Welche Hürden müssen ODX in Deutschland bzw. Europa noch überwinden?Prof. Jörg Breitkreutz: Es fehlt weltweit noch an standardisierten Arzneibuch-Monographien und klaren regulatorischen Anfor-derungen. Wie misst man beispielsweise den Zerfall von Minitabletten und ODFs? Und wie die mechanische Stabilität? WelcheWerte sind noch akzeptabel? Bisher fehlen etablierte Testmethoden, die derzeit bei den Unternehmen eine Unsicherheit hin-terlassen. Für die globale Arzneimittelentwicklung ist es ferner erforderlich, dass die europäischen Zulassungsstellen mit anderen
Experteninterview −Neue Arzneiformen auf dem Vormarsch
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APV NEWS – Aus dem Vereinsleben
APV NEWS – Aus der Geschäftsstelle
APV NEWS 6-2013
Lokale Gruppen
Mittwoch, 24. September 2014
Lokale APV-Gruppe Basel ab 19:30 Uhr im Restaurant Gifthüttli (http://www.gifthuettli.ch/).Anmeldung erforderlich bis zum 20. September 2014 bei Dr. Benjamin Buckel.
Mittwoch, 24. September 2014
Lokale APV-Gruppe Rhein-Main ab 19:30 Uhr. Ort wird noch bekanntgegeben. Weitere Informationen erhalten Sie bei Cathrin Pauly.
Donnerstag, 06. November 2014
Lokale APV-Gruppe Oberbayern ab 19:30 Uhr im Restaurant Coco de Mer, Dreimühlenstr. 30, 80469 München,Telefon 089-139276503 mit dem Themenschwerpunkt Südostafrika.Anmeldung erforderlich bis zum 27. Oktober 2014 bei Dr. (USA) Julia Schulze-Nahrup.
Mittwoch, 26. November 2014
Lokale APV-Gruppe Nord ab 18:30 Uhr im Hofbräuhaus (Esplanade 6, 20354 Hamburg)Anmeldung erforderlich bis zum 15. November 2014 bei Birgit Mootz.
Liebe APV-Mitglieder, nach der erfolgreichen Gründung mehrerer lokaler Gruppen würden wir das Konzept der lokalenAPV-Gruppen gerne auch in weiteren Regionen etablieren. Bitte sprechen Sie uns an, wenn SieInteresse an einer Teilnahme an einer lokalen Gruppe in Ihrer Region haben oder als Ansprechpartner, unterstützt durch die APV-Geschäftsstelle, für eine neue lokale Gruppe zur Verfügung stehen würden.
Wir freuen uns auf Ihre Rückmeldung!
Ansprechpartner: Dr. Martin Bornhöft, Email: [email protected], Tel: + 49 6131 9769-30
Behörden, z.B. der FDA in den USA, einheitliche Tests und Spezifikationen vereinbaren. Dies wird einige Zeit dauern, aber ichbin sehr zuversichtlich, dass dies geschehen und den ODX einen weiteren Schub verleihen wird.
Über die TechnoPharmRund 250 Aussteller aus 15 Ländern präsentieren in Nürnberg vom 30. September bis 2. Oktober 2014 ein breites Angebot ansteriler Verfahrenstechnik für Pharma, Food und Kosmetik. Weitere 700 Aussteller zeigen auf der parallel stattfindendenPOWTECH das weltweit größte Angebot für Verfahrenstechnik, Analytik und Handling von Pulver, Schüttgut – auch in Versionen,die an die hohen Pharma- und Hygieneanforderungen der Life Science Industrie angepasst sind.
Mehr Informationen zum Fachprogramm unter:www.technopharm.de/fachprogramm
Alle Aussteller und ihre aktuellen Produktinformationen unter:www.technopharm.de/aussteller-produkte
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APV NEWS 5-2014
APVnews – Infos aus der Hochschule
European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics87 (2014) 409–432
Blood–brain barrier models and theirrelevance for a successful developmentof CNS drug delivery systems: A reviewJoana Bicker, Gilberto Alves, Ana Fortuna, Amílcar Falcão
abstractDuring the research and development of new drugs direc-ted at the central nervous system, there is a considerableattrition rate caused by their hampered access to the brainby the blood–brain barrier. Throughout the years, severalin vitro models have been developed in an attempt tomimic critical functionalities of the blood–brain barrier andreliably predict the permeability of drug candidates. Howe-ver, the current challenge lies in developing a model thatretains fundamental blood–brain barrier characteristicsand simultaneously remains compatible with the highthroughput demands of pharmaceutical industries. Thisreview firstly describes the roles of all elements of the neu-rovascular unit and their influence on drug brain penetra-tion. In vitro models, including non-cell based and cell-based models, and in vivo models are herein presented,with a particular emphasis on their methodologicalaspects. Lastly, their contribution to the improvement ofbrain drug delivery strategies and drug transport across theblood–brain barrier is also discussed.
European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics87 (2014) 524–529
Controlling the droplet size of formula-tions nebulized by vibrating-membranetechnologyMoritz Beck-Broichsitter, Marie-Christine Knuedeler, Wer-ner Seeger, Thomas Schmehl
abstractManipulation of aerosol characteristics is of special interestfor pulmonary therapy, as a suitable particle size optimizespulmonary deposition. The present study investigated theimpact of formulation variables on the aerodynamic parti-cle diameter (da) when nebulized by vibrating-membranetechnology. Membranes implemented in the Aeroneb®Proand eFlow®rapid nebulizer revealed difference in metal
composition and nozzle morphology as determined byenergy dispersive X-ray measurements and scanning elec-tron microscopy. Laser diffraction analysis of generatedaerosol droplets identified the conductivity and dynamicviscosity of formulations as parameters with significantinfluence on the da for both nebulizers. Accordingly, sam-ple supplementation with particular excipients (conductivi-ty: >50 μS/cm, dynamic viscosity: >1.5 mPa s) facilitated areduction of the da from ≥ 8 μm, which is clearly in conflictwith inhalative drug delivery, to respirable da as small as 3μm. Overall, controlling the da of formulations nebulizedby vibrating-membrane technology seems to be technicalfeasible by an adequate adaption of samples’ physicoche-mical properties. The Aeroneb®Pro and eFlow®rapid deviceare both qualified for the production of respirable aerosolclouds from specified formulations.
European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics87 (2014) 570–578
Impact of different tissue-simulatinghydrogel compartments on in vitrorelease and distribution from drug-elu-ting stentsBeatrice Semmling, Stefan Nagel, Katrin Sternberg, Wer-ner Weitschies, Anne Seidlitz
abstractIn vitro drug release testing is an appropriate approach toidentify critical parameters helping to predict drug releasefrom drug-eluting stents (DES) prior to studying drugrelease behavior under in vivo conditions. Drug release anddistribution from DES coated with a fluorescent modelsubstance were studied in vitro using the vessel-simulatingflow-through cell equipped with different long-term stablehydrogel compartments composed of agarose, polyacryla-mide or poly(vinyl alcohol). The obtained experimentalresults were compared with the results of finite-elementmodeling obtained using experimentally determined diffu-sion coefficients and partition coefficients. In spite of diffe-rences regarding these parameters, experimental andmathematical data yielded only minor differences betweenthe different gels regarding the release and distributionbehavior and reasonable agreement between the mode-ling and the experiment was obtained. In an attempt to
What’s hot in European Journal ofPharmaceutics and Biopharmaceutics?Stefanie Funke, Ludwig-Maximilians-Universität, D-München
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APVnews – Infos aus der Hochschule
APV NEWS 2-2012
Impressum:
Redaktion
Prof. Dr. Jörg Breitkreutz (Präsident)Dr. Martin Bornhöft (Leiter Geschäftsstelle)
Vorstand der APV
Dr. Rainer Alex · Dr. Hermann Allgaier ·Prof. Dr. Jörg Breitkreutz · Dr. HubertusFolttmann · Prof. Dr. Achim Göpferich · Prof. Dr. Heribert Häusler · Dr. Hermann P.Osterwald · Dr. Andreas Rummelt
Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeu tischeVerfahrenstechnik e. V. (APV) Kurfürstenstraße 5955118 Mainz (Germany)Telefon +49 6131 9769-0Telefax +49 6131 9769-69e-mail: [email protected]://www.apv-mainz.de
Verlag
ECV · Editio Cantor Verlag für Medizinund Naturwissenschaften GmbHBaendelstockweg 2088326 Aulendorf, Germany
Alle Rechte bei APV e. V.All rights reservedPrinted in GermanyJede Form des Nachdrucks verboten
Druck
Holzmann Druck GmbH & Co. KGGewerbestr. 286825 Bad Wörishofen, Germany
Satz
Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeu tischeVerfahrenstechnik e. V. (APV) Kurfürstenstraße 5955118 Mainz (Germany)
further elucidate the dosage form behavior, the diffusioncoefficients in the gel as well as in the stent coating weresystematically varied in the finite-element model. Changesin the diffusivity in the stent coating mainly impacted onthe initial concentrations. Slower diffusion inside thehydrogel yielded a retarded elution from the stent coatingand a higher model substance accumulation in the gelcompartment at late time points.
European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics87 (2014) 616–628
Moisture and drug solid-state monito-ring during a continuous drying processusing empirical and mass balancemodelsMargot Fonteyne, Delphine Gildemyn, Elisabeth Peeters,Séverine Thérèse F.C. Mortier, Jurgen Vercruysse, Krist V.Gernaey, Chris Vervaet, Jean Paul Remon, Ingmar Nopens,Thomas De Beer
abstractClassically, the end point detection during fluid bed dryinghas been performed using indirect parameters, such as theproduct temperature or the humidity of the outlet dryingair. This paper aims at comparing those classic methods toboth in-line moisture and solid-state determination bymeans of Process Analytical Technology (PAT) tools (Ramanand NIR spectroscopy) and a mass balance approach.The six-segmented fluid bed drying system being part of afully continuous from-powder-to-tablet production line(ConsiGma™-25) was used for this study. A theo -phylline:lactose:PVP (30:67.5:2.5) blend was chosen asmodel formulation. For the development of the NIR-basedmoisture determination model, 15 calibration experimentsin the fluid bed dryer were performed. Six test experimentswere conducted afterwards, and the product was monito-red in-line with NIR and Raman spectroscopy during dry-ing. The results (drying endpoint and residual moisture)obtained via the NIR-based moisture determination model,the classical approach by means of indirect parameters andthe mass balance model were then compared. Our conclu-sion is that the PAT-based method is most suited for use ina production set-up.Secondly, the different size fractions of the dried granulesobtained during different experiments (fines, yield andoversized granules) were compared separately, revealingdifferences in both solid state of theophylline and moisturecontent between the different granule size fractions.
APV NEWS 05_2014_APVnews TP 01.09.2014 17:46 Seite 5
Hersteller/Typ Listenpreis mtl. Rate
Audi A3 Sportback Attraction 1.6 TDI ultra 81kW/110PS inkl. Metallic, Klimaautomatik, 16" Aluminium-Gussräder im 10-Speichen-Design etc. 23.924,00 € 235,00 €
Audi A4 Avant Attraction 2.0 TDI 100kW/136PS inkl. Businesspaket, Navi, Sitzheizung, Einparkhilfe, Tempomat, Mittelarmlehne vorn etc. 32.874,00 € 329,00 €
Audi Q3 2.0 TDI 103kW/140PS 6-Gang inkl. MMI-Navigation plus, Klimaautomatik, Einparkhilfe hinten, Komfortpaket, 17"LM-Felgen Trias etc. 30.328,00 € 319,00 €
Vfw = Vorführwagen zu Sonderkonditionen, DW = Dienst-/Werkswagen (genannter Listenpreis=Kaufpreis)
Kfz-Leasing: Vorteile für APV-MitgliederDie APV hat für ihre Mitglieder einen Rahmenvertrag mit einem bekannten Leasing-Unternehmen geschlossen. Als Koopera-tionspartner der APV bietet das Unternehmen Leasing von Neu- und Gebrauchtfahrzeugen zu Sonderkonditionen. Alle Markenund Modelle sind lieferbar. Die nachfolgende Tabelle gibt nur wenige aktuelle Beispiele möglicher Modelle und Marken wieder.NEU: Vorführwagen (VFW) aus dem Leasing-Pool und Dienst-/Werkswagen (DW) zu attraktiven Konditionen erhältlich.
Alle Preise in Euro zuzüglich gesetzlicher Mehrwertsteuer. Beschaffung durch die Leasing-Gesellschaft. 36 Monate Laufzeit,15.000 km pro Jahr, Angebote freibleibend. Der Nachlass auf den Listenpreis ist in die ermäßigte Rate einkalkuliert.
Anfragen bitte an [email protected], das Leasing-Unternehmen wird sich dann mit Ihnen in Verbindung setzen.
Leasing und Finanzierung zu günstigen Konditionen sind auch für Investitionsgüter wie Walzenpressen,Verpackungsmaschinen, Laboreinrichtungen etc. über die APV möglich. Sprechen Sie uns an.
JETZT NEU: Leasing auch für andere Investitionsgüter
APV NEWS – Leasing-Highlights zu Sonderkonditionen
APV NEWS 05_2014_APVnews TP 01.09.2014 17:46 Seite 6
Plenary LecturesProf. Patrick Couvreur, Paris, France«Drug Targeting - Where are we?»
Prof. Hartmut Derendorf, Gainesville, FL, USA«Advances in Pulmonary Drug Delivery»
• Oral Short Lectures• Poster Presentations• Industrial Exhibition
Keynote LecturesProf. David Brayden, University of Dublin, Dublin, Ireland«Therapeutic Index Issues around Oral Peptide Permeation Enhancers»
Dr. Paul Gellert, AstraZeneca, Macclesfield, United Kingdom«Smart Drug Delivery from an industrial perspective»
Prof. Richard Guy, University of Bath, Bath, United Kingdom«Transdermal Drug Delivery: A Mature and Evolving Technology»
Prof. Wim Hennink, University of Utrecht, Utrecht,The Netherlands«Protein and Peptide Delivery: Current State of the Art»
Sean Jones, Medicine and Healthcare Products RegulatoryAgency, United Kingdom«The new Guideline on Quality of Transdermal Patches: New Require-ments in Development»
Dr. Martin Lueck, Gruenenthal, Aachen, Germany«Recent Challenges in Oral Controlled-Release Drug Delivery»
Prof. Gianfranco Pasut, University of Padova, Padova, Italy«Progresses in Anticancer Drug Delivery by Polymer Conjugation»
Prof. Clive Roberts, University of Nottingham, Nottingham,United Kingdom«3D Printing»
Dr. Peter Serno, Bayer, Berlin, Germany«Orodispersible Dosage Forms»
Dr. Michel Sournac, Pierre Fabre, Toulouse, France«Transdermal Drug Delivery: An Industrial Viewpoint»
IPEC_APV-goes-green_AnzDinA4_Layout 1 01.08.2014 12:11 Seite 3
