Date post: | 06-Apr-2016 |
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„Targeted Therapies“beim hepatozellulären Karzinom
Kutane Nebenwirkungen
Beatrix Volc-PlatzerDermatologische Abteilung
Donauspital im SMZ Ost Wien
Haut und LeberGesellschaft der Ärzte in Wien
14.5.2008
Arzneimittelreaktionen durch Cytostatika/Chemotherapeutika
• Akneiforme Läsionen• Akrale Erytheme• Alopezie• Aphthen – Aphthöse
Stomatitis – erosive Stomatitis
• Hand-Fuß Syndrom• Nagelveränderungen• Neutrophile ekkrine
Hidradenitis• Phototoxische Reaktionen
Neue ChemotherapeutikaSubstanzklasse Chemotherapeutic agentSignaltransduktionsinhibitoren „Epidermal growth factor receptor“ Antagonisten
„small molecules“ - Gefitinib, Erlotinib, monoklonale Antikörper - Cetuximab, Panitumumab
Multikinase-Inhibitoren - Imatinib, Dasatinib, Nilotinib - Sorafenib
- SunitinibProteasome Inhibitoren BortezomibMitosehemmer Taxanes
- Docetaxel and PaclitaxelVinca Alkaloide VinorelbinAntimetabolite Purinanaloga
- Fludarabin, CladribinPyrimidinanaloga- Capecitabin, Tegafur, Gemcitabin, Pemetrexed
Genotoxische Substanzen Alkylierende Substanzen: - Carboplatin, Oxaliplatin
Anthracycline liposomales Doxorubicin, liposomales Daunorubicin, Idarubicin
Topoisomerase I Inhibitoren Topotecan, Irinotecan
Inhibitoren verschiedener Kinasen mit häufig auftretenden kutanen Nebenwirkungen
• Imatinib (GleevecR)– c-KIT– BCR/ABL– PDGFRß (platelet-derived-growth-factor-receptor beta)
• Sorafenib (NexavarR)– Raf Proteine– VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2. 3– PDGFRß– FLT3
• Sunitinib (SutentR)– c-KIT– VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2. 3– PDGFRß– FLT3
BVP 10/07
Imatinib (GleevecR)• Multikinase Inhibitor
– BCR-ABL– c-KIT– PDGFRß
• Indikationen– Chronisch Myeloische
Leukämie (CML)– GastroIntestinale
STromatumoren (GIST)
– Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)?
BVP 10/07
• Kutane Nebenwirkungen
• häufig– Juckreiz– Ödem– makulopapulöse
Exantheme– Follikuläre akneiforme
Eruptionen
Kutane Nebenwirkungen von Imatinib
• Seltene kutane Nebenwirkungen– Stephens-Johnson Syndrom– Exfoliative Erythrodermie– Akute Generalisierte
Exanthematische Pustulose (AGEP)
– Pityriasis-rosea ähnliches Exanthem
– Sweet Syndrom– Hypo- und
Depigmentierungen von Haut und Hautanhangsgebilden
– Palmoplantare Hyperkeratosen und Nageldystrophie
BVP 10/07
BVP 10/07
Kutane Nebenwirkungen von Imatinib
• Seltene kutane Nebenwirkungen– Stephens-Johnson Syndrom– Exfoliative Erythrodermie– Akute Generalisierte
Exanthematische Pustulose (AGEP)
– Pityriasis-rosea ähnliches Exanthem
– Sweet Syndrom– Hypo- und
Depigmentierungen von Haut und Hautanhangsgebilden
– Palmoplantare Hyperkeratosen und Nageldystrophie
BVP 10/07
Arch Dermatol 2006
Kutane Nebenwirkungen von Imatinib
C-kit = stem cell factor receptor
• Imatinib (GleevecR)– c-KIT– BCR/ABL– PDGFRß (platelet-derived-growth-factor-receptor beta)
• Sorafenib (NexavarR)– Raf Kinase Ras Signaltransduktionskaskade– VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2, 3– PDGFRß– FLT3
• Sunitinib (SutentR)– c-KIT– VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2. 3– PDGFRß– FLT3
BVP 10/07
Inhibitoren verschiedener Kinasen mit häufig auftretenden kutanen Nebenwirkungen
Nebenwirkungen unter Sorafenib (NexavarR)
• Müdigkeit 73%• „Exantheme mit
Desquamation“ 66%• Hand-Fuß-Syndrome
62%• Schmerzen 58%• Diarrhoe 58%• Grad I-II Toxizität
• Alopezie 53%• Stomatitis/Pharyngitis
35%
• Xerose 23%• Flushing 16%• Ödem 15%• „Seborrhoische
Dermatitis“• Perforierende
Follikulitiden und Perifollkulitiden +/- Hyperkeratose
• Aktinische Keratosen• Plattenepithelkarzinome
BVP 10/07
Hand-Fuss-Syndrom unter Sorafenib
• Palmare und plantare Erytheme• schmerzhaft• über den Druckpunkten• Pseudobullös• Rückbildung unter Desquamation
Hand-Fuss-Syndrom
• Schmerzhafte, symmetrische, erythematöse und ödematöse Areale an Handflächen und Fußsohlen
• 2 – 4 Wochen nach Therapiebeginn • toxisch • == akrale Erytheme unter Taxanen• Abnehmende Intensität unter
Therapie mit Sorafenib• Therapie
– Symptomatisch bei mildem Verlauf– Vollständige Rückbildung nach
Reduktion oder Absetzen
Exantheme unter Sorafenib
• Gesicht, Stamm• Innerhalb der ersten 6 Wochen nach
Therapiebeginn• Exantheme
– Gesicht• Stirnhaargrenze• Erythematos, schuppend• Brennend, juckend
– Stamm• Makulopapuloses
Exanthem• Disseminiert oder
generalisiert• juckend
– Exanthem mit Pusteln• AGEP
Rash Management• Topical hydrating creams and supportive measures
e.g. loose clothing, may help alleviate symptoms
• Itching may be relieved by antihistamine treatment
• Full-dose sorafenib treatment can usually be continued– it may be beneficial to interrupt sorafenib treatment for 7 days or
until rash symptoms have resolved, then restart at a reduced dose (400mg/day)
– if symptoms do not recur after 28 days, full-dose treatment canbe considered
• Interruption of sorafenib treatment and referral to a dermatologist should be considered – if the rash worsens, becomes bullous, or unusual lesions
develop, conjunctival involvement is suspected or patients with body rash develop blistering
„Follikulitis“ unter NexavarR
• 60-jähriger Patient• Metastasierendes Nierenzellkarzinom• NexavarR
• Nebenwirkungen an der Haut– Ödem im Gesicht– Hand-Fuss-Syndrom– „Follikulitis“ disseminiert am Stamm und an
den Extremitäten
Pseudobullöse Hautläsionen unter Sorafenib
Perforierende Follikulitis unter Sorafenib
Perforierende Follikulitis unter Sorafenib
• Imatinib (GleevecR)– c-KIT– BCR/ABL– PDGFRß (platelet-derived-growth-factor-receptor beta)
• Sorafenib (NexavarR)– Raf Kinase Ras Signaltransduktionskaskade– VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2, 3– PDGFRß– FLT3
• Sunitinib (SutentR)– c-KIT– VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2. 3– PDGFRß– FLT3
BVP 10/07
Inhibitoren verschiedener Kinasen mit häufig auftretenden kutanen Nebenwirkungen
Most-common non-haematological adverse reactions associated with sorafenib and sunitinib in phase III studies
1. Nexavar Summary of Product Characteristics2. Sutent Summary of Product Characteristics
*Ten most-common, all-grades, non-haematological adverse reactions, listed in order of frequency. Data are from two independent phase III studies in different patient populations and should not be compared directlyHFSR = hand–foot skin reaction
Sunitinib2*
Fatigue/astheniaDiarrhoeaNausea
Distorted sense of tasteAnorexiaStomatitis
HypertensionVomiting
RashHFSR
Sorafenib1*
DiarrhoeaRash
AlopeciaHFSR
PruritusNausea
ErythemaFatigue
HypertensionDry skin
Nebenwirkungen unter Sunitinib (SutentR)
• Müdigkeit • Hypertension• Hand-Fuß-Syndrome
• Periorbitale Ödeme• Xerose• Stomatitis/Pharyngitis
• Gelbverfärbung der Haut und des Urins
• Depigmentierung der Haare
BVP 10/07
Heidary N et al, JAAD 2008, 58: 545-570
Paronychien als kutane Nebenwirkungen der „targeted therapies“
• Paronychien• Onychodystrophien
BVP 10/07
Molinari EDermatology 2005, 211. 330
Management der kutanen Nebenwirkungen der „targeted therapies“
• Keine kontrollierten Studien• Spontane Rückbildung selten• Früh – topische Steroide• Topische und/oder systemische Antibiotika• Emollientien• Analgetika, Antipruriginosa• Isotretinoin p.o.
BVP 10/07
The Oncologist 2007
Zusammenfassung
• Chronische Hautveränderungen auf Grund der reichlichen Expression von Tyrosinkinase Rezeptoren in zahlreichen Strukturen des Hautorgans
• Die meisten kutanen Nebenwirkungen bisher nicht als klassische Arzneimittelnebenwirkungen bekannt
• Kutane Nebenwirkungen der Tyrosinkinaseinhibitoren nicht ident mit Akne vulgaris der Jugendlichen
BVP 10/09
Zusammenfassung
• Management der Hautveränderungen muss an die Langzeittherapie der Kinase-Inhibitoren angepasst werden
• Da die meisten Hautveränderungen Gesicht und/oder Haare betreffen, kann die Compliance des Patienten für eine derartige Langzeittherapie deutlich abnehmen
• Surrogatmarker? • Verbesserung der Lebensqualität und Compliance des
Patienten durch fachspezifische dermatologische Diagnostik und prompte adäquate Therapie
• Aufklärung physiologischer Mechanismen und kutaner Pathologien durch Assoziation der Wirkungsspektren der beteiligten Kinasen mit klinischen Veränderungen
BVP 10/09