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Systemischer Lupus erythematodes - SpringerLink · Systemischer Lupus erythematodes Andreas...

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Systemischer Lupus erythematodes Andreas Schwarting 1 Definition Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine schubförmig verlaufende, chronisch-ent- zundliche systemische Autoimmunerkrankung, in deren Verlauf ein Befall zahlreicher Organsys- teme möglich ist. Kaum eine Erkrankung verläuft klinisch so variabel wie der SLE. Neben Manifes- tationsformen mit vornehmlich kutanen und mus- kuloskelettalen Beschwerden gibt es prognostisch ungunstige, schwere Organbeteiligungen von Lunge und Niere. Charakteristisch ist das Auftre- ten zirkulierender Autoantikörper. 2 Pathophysiologie Die Pathophysiologie des SLE ist komplex und umfasst neben ethnischen und genetischen Fakto- ren (Afroamerikaner erleiden einen sehr viel ag- gressiveren SLE als Kaukasier; Identizierung von verschiedenen Risikoallelen) auch hormonel- le (Frauen erkranken ca. zehnmal häuger als Männer) und infektiöse Ursachen (u. a. Ebstein- Barr-Virusinfekt) (Poole et al. 2006) sowie Um- weltfaktoren (Sonnenbad, Nikotin, psychosozia- ler Stress). Die Entdeckung von krankheitsasso- ziierten Polymorphismen war vielversprechend, konnte allerdings nur ca. 15 % der genetisch be- dingten Einusse erklären (vergleiche bei Tsokos 2011). Auch die Krankheitskonkordanz bei eineiigen Zwillingen beträgt nur ca. 25 % (Deapen et al. 1992), was dafur spricht, dass bei den meis- ten Patienten mit SLE auf dem Boden der geneti- schen Prädisposition Umwelt- und/oder infektiöse Faktoren die Erkrankung auslösen. Eine fehlerhafte Clearance von apoptotischem Zellmaterial induziert bei gleichzeitigem Vorlie- gen von autoreaktiven B-Zellen die Produktion von Autoantikörpern gegen Zellkernbestandteile. Die bei Patienten mit SLE erhöhte Konzentration von Blys (B-Lymphozytenstimulator) als B- Zelldifferenzierungsfaktor und B-Zellwachstums- faktor ist hierbei mitverantwortlich fur die fehler- hafte Elimination von autoreaktiven B-Zellen im Immunsystem (Cancro et al. 2009). Die zirkulier- enden Autoantikörper fuhren letztendlich zusam- men mit Komplementfaktoren, autoreaktiven T-Zellen und Zytokinen uber eine Immunkom- plexreaktion mit lokaler und systemischer Ent- zundung zur Gewebsschädigung. Neben den Typ-I-Interferonen scheinen proinammatorische Zytokine wie Interleukin(IL)-6 und IL-17 eine besondere Rolle bei der Entwicklung des SLE zu besitzen (Kishimoto und Hirano 1988) (Zhang et al. 2009). A. Schwarting (*) Medizinische Klinik und Poliklinik, Universitätsmedizin Mainz, I, Mainz, Deutschland E-Mail: [email protected] # Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 H. Lehnert et al. (Hrsg), DGIM Innere Medizin, Springer Reference Medizin, DOI 10.1007/978-3-642-54676-1_402-1 1
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Page 1: Systemischer Lupus erythematodes - SpringerLink · Systemischer Lupus erythematodes Andreas Schwarting 1 Definition Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine schubförmig

Systemischer Lupus erythematodes

Andreas Schwarting

1 Definition

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) isteine schubförmig verlaufende, chronisch-ent-z€undliche systemische Autoimmunerkrankung,in deren Verlauf ein Befall zahlreicher Organsys-teme möglich ist. Kaum eine Erkrankung verläuftklinisch so variabel wie der SLE. Neben Manifes-tationsformen mit vornehmlich kutanen und mus-kuloskelettalen Beschwerden gibt es prognostischung€unstige, schwere Organbeteiligungen vonLunge und Niere. Charakteristisch ist das Auftre-ten zirkulierender Autoantikörper.

2 Pathophysiologie

Die Pathophysiologie des SLE ist komplex undumfasst neben ethnischen und genetischen Fakto-ren (Afroamerikaner erleiden einen sehr viel ag-gressiveren SLE als Kaukasier; Identifizierungvon verschiedenen Risikoallelen) auch hormonel-le (Frauen erkranken ca. zehnmal häufiger alsMänner) und infektiöse Ursachen (u. a. Ebstein-

Barr-Virusinfekt) (Poole et al. 2006) sowie Um-weltfaktoren (Sonnenbad, Nikotin, „psychosozia-ler Stress“). Die Entdeckung von krankheitsasso-ziierten Polymorphismen war vielversprechend,konnte allerdings nur ca. 15 % der genetisch be-dingten Einfl€usse erklären (vergleiche bei Tsokos2011).

Auch die Krankheitskonkordanz bei eineiigenZwillingen beträgt nur ca. 25 % (Deapenet al. 1992), was daf€ur spricht, dass bei den meis-ten Patienten mit SLE auf dem Boden der geneti-schen Prädisposition Umwelt- und/oder infektiöseFaktoren die Erkrankung auslösen.

Eine fehlerhafte Clearance von apoptotischemZellmaterial induziert bei gleichzeitigem Vorlie-gen von autoreaktiven B-Zellen die Produktionvon Autoantikörpern gegen Zellkernbestandteile.Die bei Patienten mit SLE erhöhte Konzentrationvon Blys (B-Lymphozytenstimulator) als B-Zelldifferenzierungsfaktor und B-Zellwachstums-faktor ist hierbei mitverantwortlich f€ur die fehler-hafte Elimination von autoreaktiven B-Zellen imImmunsystem (Cancro et al. 2009). Die zirkulier-enden Autoantikörper f€uhren letztendlich zusam-men mit Komplementfaktoren, autoreaktivenT-Zellen und Zytokinen €uber eine Immunkom-plexreaktion mit lokaler und systemischer Ent-z€undung zur Gewebsschädigung. Neben denTyp-I-Interferonen scheinen proinflammatorischeZytokine wie Interleukin(IL)-6 und IL-17 einebesondere Rolle bei der Entwicklung des SLE zubesitzen (Kishimoto und Hirano 1988) (Zhanget al. 2009).

A. Schwarting (*)Medizinische Klinik und Poliklinik, UniversitätsmedizinMainz, I, Mainz, DeutschlandE-Mail: [email protected]

# Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015H. Lehnert et al. (Hrsg), DGIM Innere Medizin, Springer Reference Medizin,DOI 10.1007/978-3-642-54676-1_402-1

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3 Epidemiologie

Das Hauptmanifestationsalter liegt zwischendem 15. und 35. Lebensjahr, 20 % sind j€ungerals 16 (Schaller 1982) und 15 % älter als 55 Jahre(Ballou et al. 1982). Frauen sind zehnmal häufi-ger betroffen als Männer. Die Prävalenz beiFrauen schwankt zwischen 164 (Kaukasier) und406 (Afroamerikaner) pro 100.000 Personen(Chakravarty et al. 2007) und ist geographischsehr unterschiedlich (Danchenko et al. 2006). Sofindet sich der SLE häufiger bei Amerikanernafrikanischer, mexikanischer oder asiatischerHerkunft als bei Amerikanern europäischen Ur-sprungs (Petri 2002). Die Inzidenz hat sich in denletzten 40 Jahren durch fr€uhere Diagnostiknahezu verdreifacht (Uramoto et al. 1999). InDeutschland beträgt die Prävalenz ca. 1:2500,die Inzidenz ca. 7:100.000.

4 Klinik

Die Klinik des SLE-Patienten ist gekennzeichnetdurch ein großes Spektrum unterschiedlicherKrankheitsverläufe. Charakteristisch ist hierbeidas Nebeneinander von konstitutionellen Symp-tomenmit organspezifischen Befunden. Aufgrundder bunten klinischen Symptomatik, die im We-sentlichen von der Art der Organbeteiligungbestimmt wird, spricht man oft auch von einem„klinischen SLE-Syndrom“ anstelle von einer sin-gulären Erkrankung. Subpopulationen mit unter-schiedlichen Phänotypen (und unterschiedlicherPathophysiologie?) zu identifizieren, ist Gegen-stand laufender Populationsstudien.

4.1 Allgemeinsymptome

Zu den Allgemeinsymptomen gehören Fatigue,erhöhte Temperatur, Arthralgien, Myalgien undGewichtsabnahme. Das Erschöpfungssyndrom(Fatigue) ist eines der häufigsten Probleme imklinischen Alltag. Hierbei klagen die Patienten€uber eine Energielosigkeit („der Stecker vomMotor ist gezogen“) und M€udigkeit trotz mehr

als zehn Stunden Schlaf. Neben der Aktivität desSLE sollten differenzialdiagnostisch u. a. Depres-sion, chronische Infekte und kardiale Beteiligungals mögliche Ursachen ausgeschlossen werden.Auch f€ur erhöhte Temperaturen (Fieber) gilt eszunächst, Infekte auszuschließen, insbesonderewenn der SLE immunsuppressiv behandelt wird.Die ungewollte Gewichtsabnahme kann – nachAusschluss anderer Ursachen – durchaus Aus-druck einer hohen systemischen Lupusaktivitätsein. Spezifischer verhält es sich mit den Organ-beteiligungen.

4.2 Hautmanifestationen

Die klassische Manifestation an der Haut ist dasSchmetterlingserythem, das sich €uber Wangenund Nasenr€ucken zieht. Erytheme treten oft nachSonnenexposition auch an den Armen, Beinenund dem Dekolleté auf. Die diskoiden Hautver-änderungen können entz€undlich-aktiv und/oderchronisch-vernarbend verlaufen. Zusätzlich kön-nen ein diffuser Haarausfall und eine (schmerz-lose) Mukositis in Mund oder Nase Zeichen einerLupusbeteiligung sein. Insbesondere die Alopeziewird irrt€umlicherweise oftmals der immunsup-pressiven Therapie und nicht der Krankheitsakti-vität zugeschrieben.

4.3 MuskuloskelettaleManifestationen

Charakteristisch f€ur den SLE sind wechselndeArthralgien und Myalgien in den kleinen undgrößeren Gelenken. Arthritiden betreffen vorwie-gend symmetrisch die Hände (MCP- undPIP-Gelenke, ähnlich wie bei der rheumatoidenArthritis), verlaufen intermittierend, fl€uchtig undf€uhren im Unterschied zur rheumatoiden Arthritisselten zu einer Zerstörung von Knorpel oder Kno-chen des Gelenkes, sondern greifen die Sehnen-strukturen an (Jaccoud-Arthritis).

In seltenen Fällen kann eine direkte Beteili-gung der Muskulatur im Sinne einer isoliertenMyositis auftreten.

2 A. Schwarting

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4.4 KardiovaskuläreManifestationen

Der SLE kann jede kardiale Struktur befallen. ImRahmen einer Polyserositis kann es zu einer Peri-karditis mit Perikarderguss kommen. Eine Myo-karditis ist eine seltenere, aber lebensgefährlicheKomplikation des SLE, und als Libman-Sachs-Endokarditis mit verrukösen Auflagerungen aufden Herzklappen imitiert der SLE klinisch eineinfektiöse Endokarditis. Patienten mit SLE habeneine drei-bis vierfach erhöhte kardiovaskuläreMorbidität und Mortalität, u. a. auch durch einebeschleunigte koronare Herzkrankheit. Daher soll-te bei jedem Patienten gr€undlich nach einer mög-lichen kardialen Manifestation gefahndet werden.

In ca. 30 % der Fälle liegt ein Raynaud-Syndrom vor mit auffälligem Befund in der Kapil-larmikroskopie. Seltener finden sich weitere Vas-kulitiszeichen wie Purpura oder Hämorrhagien.

4.5 Pulmonale Manifestationen

Die Lungenbeteiligung erstreckt sich vom hyper-reagiblen Bronchialsystem bei Sicca-Sympto-matik €uber rezidivierende Pleuritiden mit atem-abhängigen Schmerzen bis zur lebensgefähr-lichen Pneumonitis, zu Lungenembolien insbe-sondere bei Patienten mit einem Antiphospholipi-dantikörpersyndrom und der Entwicklung einerpulmonal-arteriellen Hypertonie. Gef€urchtet istauch das Auftreten eines „Shrinking lung“-Syndroms, das sich vermutlich am ehesten aufdem Boden rezidivierender Pleuritiden entwi-ckelt. Die Patienten klagen €uber Luftnot und inter-mittierende Pleuraschmerzen. Die Lungenfunk-tion verschlechtert sich hierbei stetig ohneNachweis einer pulmonalen Fibrose oderpulmonal-arteriellen Hypertonie.

4.6 HämatologischeManifestationen

Die Leukozytopenie, Bi- und Panzytopenien sindbeim aktiven SLE zu beobachten. Autoantikör-

per gegen zelluläre Strukturen f€uhren zu einerbeschleunigten Elimination der Zellen in derMilz und damit zu einem verk€urzten Überlebenbei normaler bzw. gesteigerter Produktion imKnochenmark. Thrombozytopenie undCoombs-positive hämolytische Anämie sinddar€uber hinaus auch gehäuft beim Antiphospho-lipidantikörpersyndrom zu finden. Differenzial-diagnostisch ist es oftmals schwierig, die lupus-bedingte Leuko-/Lymphopenie vonNebenwirkungen der immunsuppressiven Thera-pie zu differenzieren.

4.7 Renale Manifestationen

Die Nierenbeteiligung beim SLE ist eine oftmalsschwerwiegende, prognostisch ung€unstige Organ-beteiligung. Sie ist häufig undbetrifft je nachStudie30 % bis €uber 90 % der Patienten (Cameron 1999).Ähnlich der bunten klinischen Allgemeinsympto-matik des SLE bietet auch die Nierenbeteiligungeine breite Palette unterschiedlicher Verlaufsfor-men: von der asymptomatischen Mikrohämaturiebis zum rapid-progressiven Nierenversagen. DieProteinurie ist die häufigste klinischeManifestation(80–100 %) gefolgt von der mikroskopischenHämaturie (in 40–80 % der Fälle) (Cameron1999; Nossent et al. 1990). Gemäß den Leitliniender „KidneyDisease ImprovingGlobal Outcomes“(KDIGO) sollte eine bioptische AufarbeitungLichtmikroskopie, Immunhistochemie und Elekt-ronenmikroskopie umfassen (Floege 2011). Ent-sprechend den unterschiedlichen klinisch-nephrologischen Symptomen finden sich histolo-gisch zahlreiche verschiedene Manifestationenbeim SLE (glomeruläre, tubulointerstitielle undvaskuläre). Die durch Immunkomplexablagerun-gen bedingten Glomerulopathien stehen hierbeiim Vordergrund. In der revidierten Klassifizierungder histologischen Nierenveränderungen werdensechs Formen der glomerulären Schädigungen derLupusnephritis unterschieden (Tab. 1) (Weeninget al. 2004).

Die minimale mesangiale Lupusnephritis (TypI) ist die fr€uheste und mildeste Form der Lupus-nephritis mit mesangialen Immunablagerungen,

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die nur in der Fluoreszenz- oder Elektronenmi-kroskopie zu sehen sind.

Finden sich auch lichtmikroskopisch mesan-giale Veränderungen, wird die Lupusnephritis alsmesangioproliferative Lupusnephritis (Typ II)klassifiziert. Klinisch imponiert diese Form ledig-lich mit Mikrohämaturie und/oder Proteinurie undeiner exzellenten Prognose. Hypertonie, ein neph-rotisches Syndrom und/oder ein Nierenversagensind bei dieser glomerulären Schädigung nicht zuerwarten.

Die fokal-proliferierende (Typ III) unterschei-det sich von der diffus-proliferierenden Lupus-nephritis (Typ IV) durch das Ausmaß der geschä-digten Glomeruli (beim Typ III sind weniger als50 % der Glomeruli befallen). Insbesondere diediffus-proliferierende Lupusnephritis ist prognos-tisch ung€unstig. Die diffuse Lupusnephritis wirdunterteilt in Formen €uberwiegender segmentaler(Typ IV S) oder globaler (Typ IV G) Veränderun-gen. Die zusätzliche Einf€uhrung histologischerAktivitäts- und Chronizitätsindizes, deren prakti-scher Wert bislang umstritten ist (Schwartzet al. 1993), soll in prospektiven Studien nun dazubeitragen, Untergruppen von Patienten mit Ty-p-III- oder Typ-IV-Lupusnephritis mit gutembzw. schlechtem Ansprechen auf die immunsup-pressive Therapie zu identifizieren (Glassocket al. 2004). Eine k€urzlich publizierte Studie vonHiramatsu und Kollegen spricht f€ur die Bedeu-tung der chronischen Läsionen in der Biopsie alsprädiktiver Faktor f€ur das Ansprechen (z. B. Nie-renfunktion) (Hiramatsu et al. 2008). Die diffus-proliferierende Lupusnephritis ist die häufigsteund gleichzeitig auch die aggressivste Form derNierenbeteiligung beim SLE, die sich klinisch mit

Hämaturie, Proteinurie, nephrotischem Syndrom,Hypertonie, Nierenfunktionsverlust und oftmalsextrarenaler Lupusaktivität manifestiert (Komple-mentverbrauch, Anti-dsDNA-Antikörper). Daherkonzentrieren sich auch die therapeutischenBem€uhungen auf die Lupusnephritis Typ IV.

4.8 NeuropsychiatrischeManifestationen

Neben den renalen Komplikationen des SLEgehören die neuropsychiatrischen Beteiligungenzu den schwerwiegendsten des SLE. Das klini-sche Bild ist hierbei wie so oft beim SLE variabelund bunt. Es reicht von kognitiven Störungen€uber heftigste Kopfschmerzen bis zu generalisier-ten Krampfanfällen und apoplektischem Insult.Nahezu jede neurologische Erkrankung kanndurch den Lupus imitiert werden. So treten auch(sensorische und motorische) Polyneuropathien,Myelopathien (Querschnittmyelitis!) und Opti-cusneuritis auf. Dar€uber hinaus ist auch das Auf-treten von Psychosen möglich und sollte dann vonmedikamentösen Ursachen (steroidinduziert?)differenziert werden.

4.9 GastrointestinaleManifestationen

Beteiligungen des Magen-Darm-Trakts sind eherselten und dann meistens auf medikamentöse Ne-benwirkungen zur€uckzuf€uhren. Allerdings solltedaran gedacht werden, dass es im Rahmen derÜberlappung mit anderen Autoimmunphänome-nen (polyglanduläre Autoimmunität) auch zur au-toimmunen Gastritis und Zöliakie kommen kann.

5 Diagnose

Klinisch verdächtig auf das Vorliegen eines Lupusist eine junge Patientin mit Allgemeinsymptomen(Fatigue, Arthralgien), Hautveränderungen undBeteiligung von zwei und mehr Organsystemen.Die Diagnose wird in Anlehnung an die Klassifi-kationskriterien des American College of Rheuma-

Tab. 1 Klassifikation der Lupusnephritis nach der Inter-national Society of Nephrology/Renal Pathology Society(ISN/RPN) von 2004 (Weening et al. 2004)

I. Minimale mesangiale Lupusglomerulonephritis (LGN)

II. Mesangioproliferative LGN

III. Fokale LGN (<50% der Glomeruli) aktiv/sklerosiert,segmental oder global

IV. Diffuse LGN (>50 % der Glomeruli) aktiv/sklerosiert, segmental oder global

V. Membranöse LGN

VI. Sklerosierte LGN (>90 % der Glomeruli)

4 A. Schwarting

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tology (ACR) von 1982 gestellt (Tan et al. 1982),wenn mindestens vier der elf Kriterien vorliegenbzw. in der Vergangenheit vorlagen:

– Schmetterlingserythem: fixiertes Erythem imBereich der Wangen und €uber dem Nasenr€u-cken

– Diskoides Erythem: erythematöse, erhabeneHautläsion mit adhärenten keratotischen An-teilen, kann vernarben

– Photosensibilität: Hautrötung als Folge einerungewöhnlich starken Reaktion auf Sonnenex-position

– Orale Ulzerationen: oral or nasopharyngeal,meist schmerzlos

– Arthritis: nicht erosiv, Befall von mindestenszwei Gelenken

– Serositis: Pleuritis, Perikarditis– Renale Beteiligung: persistierende Proteinurie

(>0,5 g/Tag) oder größer als 3+ im Stix und/oder Zylindrurie)

– Neurologische Störungen: Epilepsie oder Psy-chose

– Hämatologische Störungen: Leukopenie(<4000/μl), Lymphopenie (<1500/μl),Thrombozytopenie (<100.000/μl), jeweilsmindestens zweimal gemessen, positiverCoombs- Test f€ur hämolytische Anämie

– Immunologische Phänomene: Anti-dsDNA-Antikörper, Anti-Smith(Sm)-Antikörper, Anti-phospholipidantikörper (Antikardiolipin-IgG-oder -IgM-Antikörper oder Lupusantikoagulanz)

– Antinukleäre Antikörper (ANA): mit erhöhtemTiter (in den meisten Laboratorien >1:160).

Da die ACR-Kriterien einige Schwächen auf-weisen, wurden Anfang 2013 revidierte Kriteriender „Systemic Lupus International CollaboratingClinics (SLICC)“-Gruppe vorgeschlagen (Petriet al. 2012). Gemäß den SLICC-Kriterien kannbei einem Patienten SLE diagnostiziert werden,wenn entweder mindestens vier von 17 Kriterienvorliegen oder vorlagen (hierbei mindestens einesvon elf klinischen und eines von sechs immuno-logischen Kriterien) oder wenn die Nierenbiopsieeine Lupusnephritis zeigt bei Vorliegen von ANAoder Anti-dsDNA-Antikörpern (Tab. 2).

5.1 Labor

Der wichtigste Untersuchungstest bei Verdachtauf einen SLE ist die Suche nach antinukleärenAntikörpern mittels Immunfluoreszenz. Ein Titer>1:160 findet sich in nahezu jedem Lupuspatien-ten. Das Fluoreszenzmuster kann dar€uber hinausschon wertvolle Hinweise auf bestimmte Krank-heitsmanifestationen liefern (nukleoläres oder„speckled“ Muster deutet auf Sjögren-Syndrombzw. Sklerodermie hin). Da der ANA-Test ledig-lich ein Screening darstellt, sollte mittels ELISA-Technik nach zugrundeliegenden Zielantigenengefahndet werden. So ist der Nachweis vonAnti-dsDNA- und/oder Anti-Sm-Antikörpernrichtungsweisend f€ur die Lupusdiagnose.

Dar€uber hinaus finden sich zahlreiche weitereAutoantikörper, die eine Überlappung zu anderenKollagenosen andeuten, wie Anti-SSA-, Anti-SSB- (Sjögren-Syndrom) oder Anti-U1RNP-Antikörper als Hinweis auf eine Misch-kollagenose (Sklerodermie und SLE). Finden sichAntikardiolipinantikörper (IgG, IgM), sollte wei-ter nach Krankheitszeichen eines Antiphospholi-pidantikörpersyndroms gesucht werden(Abschn. 9.2). Antihistonantikörper treten v. a.bei medikamentös induziertem SLE auf.

Zur laborchemischen Untersuchung gehörenferner Differenzialblutbild (Anämie, Leukozyto-penie, Thrombozytopenie), Serumkreatinin,Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT),Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT), Kreatin-kinase (CK), Komplementfaktoren (C3, C4),Urinstatus, C-reaktives Protein (CRP) und Blut-senkungsgeschwindigkeit (BSG).

Insbesondere die BSG korreliert gut mit einererhöhten Krankheitsaktivität des SLE (bei nor-malem CRP!). Erhöhte CRP-Werte deuten aufdas Vorliegen eines bakteriellen Infektes bzw. einePolyserositis hin. Der Komplementverbrauch istferner ein wichtiges Kriterium f€ur die Krankheits-aktivität (andauernde Immunkomplexreaktion).Ist der Urinstatus auffällig, sollte ein Urinsedi-ment durchgef€uhrt werden (Akanthozyten, dys-morphe Erythrozyten, sterile Leukozyturie).

Zur diagnostischen Abklärung auf möglicheOrganbeteiligungen bei gesichertem SLE f€uhren

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wir in unserem Zentrum folgende Routineunter-suchungen durch:

– Ultrasonographie des Abdomens (u. a. Sple-nomegalie, Lymphadenopathie, Pleuraerguss)

– Röntgen-Thorax (Infiltrate, Stauung)– Lungenfunktion mit CO-Diffusion (Hinweis

auf interstitielle Lungenbeteiligung), Echokar-diographie (Perikarderguss, Funktion)

– Augenärztliche Untersuchung (plus Fundus)– Neurologisches Konsil, Magnetresonanztomo-

graphie des Zentralnervensystems bei neuro-psychiatrischen Symptomen

– Hochauflösende Computertomographie desThorax bei Verdacht auf Lungenbeteiligung

– Kapillarmikroskopie, Dopplersonographie, 24-Stunden-Blutdruckmessung bei Raynaud-Syndrom und Verdacht auf Vaskulitis.

5.2 Biopsie

Zur Diagnosesicherung sollten bei unklaren Haut-veränderungen Biopsien durchgef€uhrt werden,die histologisch eine Immunkomplexablagerungzeigen. Bei Auffälligkeiten im Urinsediment soll-te eine Nierenbiopsie erfolgen. Hierbei findet sichoftmals ein pathognomonisches Bild (Abb. 1),das nach den neuen SLICC-Kriterien die Diag-

nose SLE sichern kann. Seltener sind Biopsien derLeber oder der Nerven (autoimmune Beteili-gung?).

6 Differenzialdiagnose

Die Differenzialdiagnose ist angesichts des brei-ten klinischen Spektrums denkbar groß. Bei derdifferenzialdiagnostischen Abklärung solltenimmer infektiöse oder medikamentöse Ursachenvon krankheitsbedingten differenziert werden.Auch wenn thorakale Schmerzen oftmals Aus-druck der pleuritischen Beteiligung sind, bed€urfensie insbesondere wegen der erhöhten kardiovas-kulären Mortalität einer kardiologischen Abklä-rung. Leukozytopenie, Haarausfall und erhöhteTemperatur stellen nicht selten eine differenzial-diagnostische Herausforderung dar. Ferner sollteauch an die Überlappung mit anderen Autoim-munerkrankungen wie z. B. Hashimoto-Thyreoiditis gedacht werden.

7 Therapie

Die unterschiedlichen Therapieansätze orientierensich an der klinischen Heterogenität des SLE.Neben den Manifestationsformen mit vornehmlichkutanen und muskuloskelettalen Beschwerden gibtes prognostisch ung€unstige, schwere Organbeteili-gungen von Lunge und Niere (Abschn. 4), dieeiner intensiven Therapie bed€urfen.

7.1 SLE ohne schwerwiegendeOrganbeteiligung

Bei den milden Lupusmanifestationen handelt essich vor allem um Hautbeteiligungen und musku-loskelettale Beschwerden. Hierbei kommenneben topischen auch systemische Glukokortikoi-de und nicht steroidale Antirheumatika (NSAR,z. B. Diclofenac, Ibuprofen, Celecoxib, Etorico-xib) zur symptomatischen Therapie infrage (Bert-sias et al. 2008). Sozusagen als Basistherapie soll-ten dar€uber hinaus Antimalariamedikamente wieHydroxychloroquin (Quensyl, Resochin) bei je-

Tab. 2 SLICC-Kriterien

A. KlinischeKriterien

- Akut kutaner Lupus- Chronisch kutaner Lupus- Alopezie- Mukosale oder nasale Ulzeration- Gelenkbeteiligung- Serositis- Nierenbeteiligung- Neurologische Beteiligung- Hämolytische Anämie- Leukopenie, Lymphopenie- Thrombozytopenie

B. ImmunologischeKriterien

- Antinukleäre Antikörper (ANA)- Anti-dsDNA-Antikörper- Anti-Smith-Antikörper- Antiphospholipidantikörper- Komplementverbrauch- Direkter Coombs-Test

C. HistologischerLupusnephritis

6 A. Schwarting

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dem Lupuspatienten aufgrund ihrer immunmodu-lierenden Wirkung eingesetzt werden (Bertsiaset al. 2008). Nicht zu unterschätzende flankieren-de Maßnahmen bestehen aus der Anwendung vonausreichendem UV-Schutz (Kleidung, Creme),Vitamin D und Kalziumsupplementation bei Glu-kokortikoidtherapie sowie Protonenpumpeninhi-

bitoren insbesondere bei der kombinierten Ein-nahme von NSAR mit Glukokortikoiden alsGastritisprophylaxe.

In therapierefraktären Fällen kommen die im-munsuppressiven Therapieansätze (Abschn. 7.4)zum Einsatz.

Abb. 1 Als Beispiele f€ur die Lupusnephritiden ist einelichtmikroskopische und immunhistochemische Darstel-lung einer diffus proliferativen Lupusnephritis einer skle-rosierten Typ VI gegen€ubergestellt. Typ IV a–c, Lichtmik-

roskopie a, Immunhistochemie b, c, Typ VILichtmikroskopie d, Typ V Lichtmikroskopie e, Typ VElektronenmikroskopie f. (Aus Schwarting (2011), Copy-right Kerstin Amman)

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7.2 SLE mit schwerwiegenderOrganbeteiligung

Zu den schwerwiegenden Organbeteiligungenzählen insbesondere die Lupusnephritis, die Lun-gen- und Herzbeteiligung, die Vaskulitis und derneuropsychiatrische Lupus.

Da die größte Evidenz kontrollierter klinischerStudien zur Lupusnephritis vorliegt, sollenzunächst die Therapieansätze bei der Nierenbetei-ligung beschrieben werden.

Wie im Abschn. 4.7 dargestellt, verläuft dieNierenbeteiligung beim SLE ähnlich bunt wiedie Allgemeinsymptomatik: Von der asymptoma-tischen Mikrohämaturie bis zum rapid-progressiven Nierenversagen reicht das Spek-trum. Die histologische Klassifizierung in sechsGlomerulonephritisformen der Lupusnephritis(Tab. 1) legt die Frage nahe, ob sich hieraus eineindividuelle Therapie ableiten lässt.

Betrachtet man isoliert die Nierenbeteiligung,so steuern die histologischen Formen den Thera-pieansatz. Während die milden Formen (Lupus-nephritis Typ I und II) nur bei extrarenaler klini-scher Aktivität einer immunsuppressiven Therapiebed€urfen, sollten die proliferierenden Lupusneph-ritiden Typ III und Typ IV immunsuppressiv be-handelt werden.

In der Therapie der aggressiven diffus-proliferierenden Lupus Nephritis (Typ IV) unter-scheidet man die Initialtherapie (Induktionsphase)von der Erhaltungstherapie (Remissionsphase).

7.2.1 InduktionstherapieWährend f€ur viele Manifestationen eines Lupus-schubes wie z. B. Arthritis oder Hautexazerbatio-nen eine Stoßtherapie alleine mit Glukokortikoi-den indiziert sein kann, gilt dies nicht f€ur dieTyp-IV-Lupusnephritis: Die Steroidmonotherapieist einer Kombinationstherapie aus Immunsup-pressivum mit Steroiden hinsichtlich Mortalitätund Nierenversagen signifikant unterlegen (Ban-sal und Beto 1997). F€ur die klassische Induktions-therapie wurde nach dem Schema der amerika-nischen National Institutes of Health (NIH) einehochdosierte intravenöse Cyclophosphamidgabedurchgef€uhrt. Die Effektivität der Cyclophospha-midtherapie wurde jedoch mit einer erheblichen

Rate an schwerwiegenden Nebenwirkungenerkauft (Infektionen, Amenorrhoe). In der Euro-Lupusnephritis-Studie konnten Houssiau undKollegen zeigen, dass f€ur die europäischen – kau-kasischen – Patientenkollektive mit differentemethnischen Hintergrund auch eine niedrigere Cyc-lophosphamiddosis der Hochdosisstandardthera-pie gleichwertig ist. In einer 10-Jahres-Nachbeo-bachtung beider Behandlungsgruppen konntendie Autoren feststellen, dass auch €uber diesenlangen Zeitraum keine Unterschiede zwischenHochdosis- und Niedrigdosistherapiegruppe beste-hen (Houssiau et al. 2010). Allerdings bleibt zuber€ucksichtigen, dass besonders schwere Verläufeder Lupusnephritiden von der Studie ausgeschlos-sen wurden. Zur Induktion kann somit die niedrig-dosierte Therapie mit Cyclophosphamid (500 mgi.v. 6� alle 2 Wochen) empfohlen werden. Aller-dings ist die Cyclophosphamidtherapie trotz derniedrigeren Kumulativdosis noch mit Nebenwir-kungen vergesellschaftet, sodass nach einem Ein-satz durch andere Immunsuppressiva geforschtwurde.

Ginzler und Mitarbeiter haben in einer erstenmultizentrischen, randomisierten Studie Myco-phenolat-Mofetil (MMF) als Ersatz f€ur Cyclo-phosphamid in der Initialtherapie bei Patientenmit diffus-proliferierender Lupusnephritis unter-sucht. Hierbei konnte in einer 3-Jahres-Nachbe-obachtun gezeigt werden, dass MMF dem Cyclo-phosphamid nicht unterlegen ist (Ginzleret al. 2005). Ähnliche Ergebnisse zeigt auch dieALMS-Studie (ASPREVA Lupus ManagementStudy), die die Bedeutung von MMF nicht nurin der Induktionstherapie, sondern auch f€ur dieRemissionsphase imVergleich zu Azathioprin un-tersucht. Afroamerikaner scheinen hierbei sogarbesser auf MMF anzusprechen (Appelet al. 2009). Der primäre Endpunkt der Studie(die Überlegenheit von MMF gegen€uber Cyclo-phosphamid in der Induktion) wurde jedoch nichterreicht. Aufgrund der relativ kleinen Fallzahlensind Schlussfolgerungen aus den kontrolliertenStudien hinterfragt worden. Im Rahmen einer Me-taanalyse wurden die vier bisher publiziertenrandomisierten, kontrollierten Studien hinsicht-lich der Wertigkeit MMF versus Cyclophosph-amid in der Initialtherapie näher untersucht

8 A. Schwarting

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(Walsh et al. 2007). Wenig €uberrascht das Ergeb-nis, dass bei vergleichbarer Wirksamkeit unterMMF weniger schwere Infektionen als unter Cyc-lophosphamid auftraten. Dies wird auch in einerweiteren Metaanalyse (€uber f€unf Induktionsstu-dien) deutlich (Moore und Derry 2006). Nebeneiner reduzierten Infektionsrate zeigten sich weni-ger Leukopenien und Amenorrhoen unter MMFals unter Cyclophosphamid. Aufgrund der Limi-tationen der bisherigen Studien (Einschluss vonPatienten mit nur gering eingeschränkterNierenfunktion, uneinheitliche remissionserhal-tende Therapie nach der MMF- bzw.Cyclophosphamid-Initialtherapie) schlagen dieaktuellen EULAR-Richtlinien beide Therapiere-gime alternativ vor (mit Wechsel auf die Alter-native bei Nichtansprechen).

Neben MMF wurde auch das altbekannte Aza-thioprin in der Lupustherapie untersucht. ZurInduktionstherapie ist Azathioprin der klassischenintravenösen Cyclophosphamidtherapie jedochunterlegen (Dutch Lupus Nephritis Study) (Groot-scholten et al. 2006).

Die Bedeutung einer suffizienten Initial-therapie f€ur die Remissionserhaltung ist noch ein-mal besonders hervorzuheben (Abschn. 7.2.1):Der wichtigste prognostische Faktor f€ur ein gutesLangzeitergebnis (10 Jahre!) ist der Euro-Lupusnephritis-Studie zufolge das Ansprechennach den ersten drei und sechs Monaten (Hous-siau et al. 2010). Dies w€urde bedeuten, dass in derFr€uhphase der Erkrankung bzw. Therapie die ent-scheidenden Weichen gestellt werden! ÄhnlicheSchlussfolgerungen werden auch aus anderenStudien gezogen, in denen das Erreichen derRemission der entscheidende Parameter f€ur das10-Jahres-Überleben der Niere und der Patientenist (Korbet et al. 2000). Die Initialtherapie mitniedrigdosiertem Cyclophosphamid oder MMFsollte daher individuell angepasst und intensiviertwerden, um das Ziel der Remission in den erstenMonaten zu erreichen (bei ungen€ugendemAnsprechen Wechsel bzw. je nach Aktivität auchKombination beider plus Glukokortikoide).

Ansprechen nach 3, bzw. 6 Monaten wichtigs-ter Prädiktor für 10 Jahresüberleben ! F€ur dieBehandlung der membranösen Lupusnephritis

(Typ V) existieren keine einheitlichen Thera-pieempfehlungen. Dies liegt einerseits an dem va-riablen Verlauf der membranösen Lupusnephritis(Spontanremissionen!), andererseits an der in denzur€uckliegenden Studien fehlenden optimalen Be-gleittherapie, wie sie heutzutage bei chronischenNierenerkrankungen Standard ist (Angiotensinblo-ckade, Statintherapie etc.). Bei Patienten mitasymptomatischer Proteinurie werden zumeist nurdie nicht immunsuppressiven therapeutischen An-sätze intensiviert. Bei einem ausgeprägten nephro-tischen Syndrom und evtl. sich verschlechternderNierenfunktion kann man auf verschiedene Thera-pieoptionen zur€uckgreifen (Ciclosporin, Glukokor-tikoide, Tacrolimus, MMF, Rituximab). In einerkleinen kontrollierten Studie konnten Austin undKollegen zeigen, dass die Kombinationstherapievon Prednison plus Cyclophosphamid oder Ciclo-sporin der Kortisonmonotherapie deutlich €uberle-gen ist (Austin et al. 2009). Gibt es Anhaltspunktef€ur eine Überlappung zu den proliferierenden Lu-pusnephritiden wird eine entsprechende Therapiegewählt (siehe oben).

Bei Vorliegen einer Typ-VI-Lupusnephritis istaufgrund der ausgeprägten Sklerosierung (>90 %)keine immunsuppressive Therapie mehr indiziert.

Zu den Therapieempfehlungen bei Lupus-nephritis nach KDIGO siehe Abb. 2.

7.2.2 ErhaltungstherapieIm Rahmen der remissionserhaltenden Therapieist MMF eindeutig der Vorzug vor Cyclophosph-amid zu geben (Euro-Lupusnephritis-Studie). Dieintravenöse Cyclophosphamidbolustherapie soll-te nur noch in Ausnahmefällen Anwendung fin-den. In der ALMS-Studie konnte zudem gezeigtwerden, dass MMF in der Induktionsphase diegleiche Wirkung auch auf die extrarenalen Symp-tome des Lupus hat wie Cyclophosphamid (Ginz-ler et al. 2010).

Erfreulicherweise sind die Fälle mit hochag-gressivem Krankheitsbild deutlich zur€uckgegan-gen. In der Frage, ob Azathioprin oder MMF alsMedikation in der remissionserhaltenden Thera-pie eingesetzt werden sollte, kristallisiert sich einleichter Vorteil f€ur MMF heraus (MAINTAIN undALMS) (Bertsias et al. 2012).

Systemischer Lupus erythematodes 9

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Entspricht der weitere klinische Verlauf nichtder initialen (histologischen) Einschätzung, isteine Zweitbiopsie ratsam.

7.3 SLE mit extrarenalenOrganbeteiligungen

Aufgrund mangelnder Daten kontrollierter Stu-dien konzentriert sich das therapeutische Arsenalinsbesondere auf Cycloposphamid, Glukokorti-koide und Immunsuppressiva (MMF, Azathioprinund Ciclosporin). In Analogie zur Lupusnephritiswerden oftmals abgestufte Therapieschemata ein-gesetzt.

Über die Dauer der immunsuppressiven The-rapie gibt es keine eindeutigen, evidenzbasiertenEmpfehlungen. In der Regel sollte der Patient einJahr in Remission sein, bevor die Medikation aus-geschlichen wird. Die Definition der Remissionist hierbei sehr variabel in unterschiedlichen The-rapiestudien.

7.4 Biologika in der Therapiedes SLE

B-Zelldysfunktion und die Produktion von zirku-lierenden Autoantikörpern werden als kritischeMomente in der Lupuspathophysiologie angese-hen. In den bisher weltweit größten randomisier-ten, placebokontrollierten doppelblinden Lupus-studien (BLISS) konnte die Wirksamkeit vonBelimumab (Antagonisierung von BlyS, B-Lymphozytenstimulator) in der „Add-on“-Therapie des serologisch und klinisch aktivenSLE gezeigt werden, sodass es als Benlystaauch in Deutschland als erstes Biologikumin der Behandlung des SLE zugelassenwurde (Furie et al. 2012). Es sollte also bei Kom-plementverbrauch, Anti-dsDNA-Antikörpernach-weis und/oder persistierender klinischer Aktivitätan den Einsatz von Belimumab gedacht werden.Klinisch besonders hervorzuheben ist hierbei dersignifikante Effekt auf die Fatiguesymptomatik,

Lupusnephritis – Therapieschema nach KDIGO 2011

„Basistherapie“HCQ

keineimmunsuppressive

Therapie∗

keineimmunsuppressive

Therapie∗

keineimmunsuppressive

Therapie∗

keineimmunsuppressive

Therapie∗

Proteinurie <3,5 g Proteinurie <3,5 g Proteinurie >3,5 gProteinurie >3,5 g

GC + CNI

HCQ Hydroxychloroquin, GC Glukokortikoide, CNI Calcineurininhibitoren, MMF Mycophenolat

∗ abgesehen von extra-renaler Aktivität

GC + CYC oderGC + MMF

GC + CYC oderGC + MMF

GC + Cyc oderGC + CNI oderGC + MMF oder

GC + Aza

LN Typ I LN Typ II LN Typ III LN Typ IV LN V LN VI

Abb. 2 Therapieempfehlungen bei Lupusnephritis nach KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) 2011

10 A. Schwarting

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das Erschöpfungssyndrom, €uber das viele Lupus-patienten klagen.

Der Einsatz von Belimumab in der Therapieder Lupusnephritis ist nicht kontraindiziert undwird zurzeit in einer kontrollierten Studie€uberpr€uft. Sinnvoll erscheint der Therapieansatzdes Biologikums fr€uh nach der Initialtherapie, umals „Lupusmodifier“ die Autoantikörperbildungzu reduzieren.

In vielen Kohorten wurde zwischenzeitlich €uberden positiven Einfluss des chimären Anti-CD20-Antikörpers Rituximab bei therapierefraktären Lu-puspatienten berichtet. So erzielten Leandro undMitarbeiter durch den kombinierten Einsatz vonhochdosiertem Rituximab, ähnlich den Dosierun-gen bei der Behandlung von Lymphomen, Cyclo-phosphamid undSteroiden selbst bei therapierefrak-tären SLE-Patienten (mit Typ-IV-Lupusnephritis)beachtliche Therapieerfolge. In einer prospektivenLangzeitstudie (im Mittel 39Monate) an 32 Patien-ten mit therapierefraktärem SLE konnten Nq undKollegen bei 12 Patienten eine komplette Remis-sion unter Rituximab beobachten (Ng et al. 2007).Allerdings konnte in zwei daraufhin durchgef€uhrtenkontrollierten randomisierten doppelblinden Stu-dien (EXPLORER, LUNAR) kein signifikanterTherapievorteil durch Rituximab gefunden werden(Merrill et al. 2010). Insbesondere bei SLE-Fällenmit vaskulitischer Beteiligung erscheint Rituximabwegen seiner erwiesenen Wirkung bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden als gute therapeutischeAlternative.

Zahlreiche weitere biologische Ansätze werdenzurzeit in der Indikation SLE getestet (z. B. Abata-cept, Atacicept, Epratuzumab, Tocilizumab, Eculi-zumab) und können unter www.clinicaltrials.goveingesehen werden.

7.5 Allgemeine therapeutischeMaßnahmen

Neben den gezielten, abgestuften therapeutischenAnsätzen (siehe oben) sollten in der Behandlungder Lupuspatienten folgende Allgemeinmaßnah-men Anwendung finden:

– UV-Schutz– Nikotinkarenz bei nachgewiesenem Einfluss

auf die Lupusaktivität– Aerobes Ausdauertraining– Kontrolle von kardiovaskulären Risikofakto-

ren bei drei- bis vierfach erhöhter kardiovasku-lärer Mortalität; gemäß den EULAR-Richtlinien sollte bei Patienten mit SLE daherdie Behandlung mit ASS 100 erwogen und beiung€unstigem Lipidprofil auch an den Einsatzvon Statinen gedacht werden.

– In experimentellen Studien konnte zudem eineimmunmodulierende Wirkung der Statinenachgewiesen werden (Jury und Ehrenstein2005).

– Osteoporoseprophylaxe bei Glukokortikoid-Therapie.

8 Verlauf und Prognose

Die Prognose hat sich in den letzten Jahrzehntendeutlich verbessert. Lag die 5-Jahres-Überlebens-rate 1950 bei ca. 40 %, so sprechen wir heute von10-Jahres-Überlebensraten von >90 %. Aller-dings hängt dies von der Organbeteiligungab. Gelingt es zum Beispiel nicht, eine Lupus-nephritis in Remission zu bringen, beträgt die10-Jahres-Überlebensrate nur ca. 70 % (Korbetet al. 2000). Die Haupttodesursachen in den erstendrei Jahren sind Krankheitsaktivität und Infektio-nen, während im späteren Verlauf kardiovaskuläreEreignisse im Vordergrund stehen (Cerveraet al. 2003).

9 Besondere Verläufe

9.1 Schwangerschaft und Lupus

Die Schwangerschaft bei Lupuspatientinnen giltauch heute noch als Risikoschwangerschaft,wenngleich sich die Komplikationen durch besse-re Planung und Kontrolle in einem interdiszipli-nären Team in aller Regel gut kontrollieren lassen.Die Gefahren lauern in einer Exazerbation des

Systemischer Lupus erythematodes 11

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SLE unter der Schwangerschaft (oder direkt nachder Entbindung), in der Entwicklung einer (Prä-)Eklampsie und Nierenfunktionseinschränkunginsbesondere bei Patientinnen mit Lupusnephritis,einer erhöhten Fehlgeburtenrate und einem kon-genitalen Herzblock beim Feten. Dieser kanndurch passiven Transfer von m€utterlichen Anti-Ro/SSA- oder Anti-La/SSB-Antikörpern in eini-gen Fällen auftreten. Eine Schwangerschaft beieinem Antiphospholipidantikörpersyndrom mitAborten in der Anamnese und Nachweis von An-tikardiolipinantikörpern oder Lupusantikoagu-lanz kann durch Antikoagulation mit niedrigdo-siertem Aspirin und niedermolekularem Heparinerfolgreich begleitet werden. Zur Therapie desaktiven SLE in der Schwangerschaft beschränktsich das Armamentarium auf Glukokortikoide,Hydroxychloroquin, NSAR oder nach Abwägender Risiken Azathioprin und Plasmapherese. Inder Regel sollte ein SLE vor einer geplantenSchwangerschaft mindestens sechs Monate langklinisch in Remission sein.

9.2 Antiphospholipidantikörpersyndrom

Das Auftreten von Autoantikörpern gegen Phos-holipide des Gerinnungssystems wie Antikardio-lipinantikörper oder Lupusantikoagulanz ist mitgehäuften arteriellen und venösen Thrombosensowie Aborten vergesellschaftet. Dar€uber hinausfinden sich Thrombozytopenie und Livedoreticularis beim Antiphospholipidantikörpersyn-drom (APLS). Sehr selten kann es zum katastro-phalen APLS kommen mit Multiorganversagenaufgrund multipler Infarkte verschiedener Orga-ne. Das symptomatische APLS bedarf einer le-benslangen Antikoagulation. Ermutigend sindLangzeitstudien mit Belimumab, in denen gezeigtwerden konnte, dass sich nach vier Jahren Beli-mumab der Titer der Antiphospholipidantikörperum das F€unf- bis Sechsfache reduzierte und zumTeil nicht mehr nachweisbar war.

10 Fazit

Der SLE ist ein sehr komplexes klinisches Krank-heitsbild, das individuell therapiert werden sollte– adaptiert an der jeweiligen Organbeteiligung.Zahlreiche neue gezielte therapeutische Ansätzewerden zurzeit in klinischen Studien getestet undbieten den zumeist jungen erkrankten Frauenhoffnungsvolle Perspektiven.

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