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„Stehen wir vor einen Paradigmenwechselin der Antikoagulation

Können wir auf Marcumar bald verzichten ?

Prof. Dr. med. D. Ropers

Medizinische Klinik 2

Kardiologie – AngiologieDir.: Prof. Dr. W. G. Daniel

Universität Erlangen

Vortragshonorare Boehringer-Ingelheim

AstraZeneca

Daiichi Sankyo

SanofiAventis

Siemens Healthcare

Novartis AG

Servier Germany

Merckle-Recordati

Advisory Board Daiichi-Sankyo

Drittmittel Novartis AG

„Früher war die Welt noch in Ordnung “

1. Relevanz

2. Vitamin-K-Antagonisten

3. Neue orale Antikoagulantien

4. Ausblick

Feinberg WM. Arch Intern Med. 1995;155:469-473.

U.S. population

Population withatrial fibrillation

Age, yr

<5 5-9

10-14

15-19

20-24

25-29

30-34

35-39

40-44

45-49

50-54

55-59

60-64

65-69

70-74

75-79

80-84

85-89

90-94

>95

U.S. populationx 1000

Population with AFx 1000

30,000

20,000

10,000

0

500

400

300

200

100

0

Vorhofflimmern

n = 9582 (02/2004 – 03/2006)

Go AS et al. JAMA 2001, Decision Resources. Atrial Fibrillation Report. Dec 2008.

Verdopplung bis zum Jahr 2050

Süddeutsche Zeitung 05.11.10♀ 82.5 Jahre / ♂ 77.3 Jahre

bis zu 7-fach erhöhtes Schlaganfallrisiko

fast jeder vierte Schlaganfall bei über 80-Jährigen ist auf Vorhofflimmern zurückzuführen

16%

29%

3%

36%

16%

Kardiale Embolie

Atherosklerosegroßer Gefäße

LakunäreInfarkte

Andere

Unklare Ursache

Goldstein LA. Circulation 2006; Marini C. Stroke 2005; Kolominksy-Rabas. Stroke 2001.

Marini C et al. Stroke; 36 (6): 1115–1119.

n = 3530 (≥ 80 J 33% vs. 46%)

0,3–7,43,81,3–3,62,58

2,1–8,75,42,5–4,93,77

1,3–6,03,62,4-4,43,46

7,7–14,811,34,3–6,65,55

6,8–13,510,14,8–7,26,04

10,0–17,113,54,9–7,36,13

10,8–17,514,17,1–9,48,22

46,1–52,849,525,3–28,827,11

Patienten ohne VHF Patienten mit VHFRate (%) 95% CI Rate (%) 95% CIJahr

Arch Intern Med 154; 1994: 1449-1457, Ann Intern Med 1999, 131: 492-501

VKA/Plazebo Prävention Ziel-INR RR-Red. AR-Red.

AFASAK (1989) 413/336 primär 2.8 – 4.2 54% 2.6%

SPAF (1991) 263/245 primär 2.0 – 4.6 60% 4.7%

BAATAF (1990) 487/435 primär 1.5 – 2.7 78% 2.4%

CAFA (1991) 237/241 primär 2.0 – 3.0 33% 1.2%

SPINAF (1992) 489/483 primär 1.4 – 2.8 70% 3.3%

EAFT (1993) 507/405 sekundär 2.5 – 4.0 68% 8.4%

2396/2207 62% (48-72%) 3.1%

ASS vs. Placebo 20% RR

Warfarin vs. Placebo 62% RR

Warfarin vs. ASS 33% RR

Vitamin-K-Antagonisten

2/3 der Schlaganfälle bei VHF sind mit Antikoagulation vermeidbar

Abnahme der ischämischen Schlaganfälle und der Gesamtmortalität(Metaanalyse von 29 Studien bei 28044 Patienten)

Schlaganfall1 Tod1

67% 26%

Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007; 146: 857-867; Fuster V et al. JACC. 2006; 48: 854-906

Vergleich zu Placebo / Kontrolle

CHADS2-Score

CHADS2-Score:

0 ASS 75 – 325

1 ASS oder Antikoagulation

2 Antikoagulation (INR 2.0 – 3.0)

Cardiac failure, Hypertension, Age > 75 J, Diabetes, Stroke (2)

CHA2DS2-VASc-Score

CHA2DS2-VASc-Score

0 ASS 75 – 325 oder keine Therapie

1 Antikoagulation (alternativ: ASS)

2 Antikoagulation (INR 2.0 – 3.0)

Cardiac failure, Hypertension, Age > 75 J, Diabetes, Stroke (2), Vasc Dis, Age 65 - 74 J, Sex Cat.

ATRIA-Kohorte, USA (n = 11526)

Go AS et al. JAMA 2003; 290: 2685-2692

EuroHeart Survey (n = 5333)

Nieuwlaat R et al. Eur Heart J 2008; 29: 1181-1189

Medicare-Kohorte, USA (n = 23657)

Birman-Deych E et al. Stroke 2006; 37: 1070-1074

Vitamin-K-AntagonistenKeine Antikoagulation

64,6%

60,9%

55,4%

Stellenwert

Waldo AL et al. JACC 2005

Schlaganfall-Risiko

niedrig mittel hoch

45,3 % ohne adäquate Antikoagulation

Warfarin

Warfarin +ASS

ASS

Keine Therapie

27,1% 29,5%20,6%

23,0% 20,3%

25,7% 31,1% 34,4%

24,7%16,4%

32,9%

14,3%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

n = 945 (USA)

Herzschr Elektrophys 2010;21: 153 - 159

Gladstone DJ. Stroke 2009; 40: 235 -240

Bek. VorhofflimmernCHADS ≥ 2n = 597

Bek. VorhofflimmernZ. n. TIA / Stroken = 323

Hylek EM N Engl J Med 2003 / Hylek EM N Engl J Med 1996 / Hylek EM; Singer DE Ann Intern Med 1994.

Nicht vorhersehbares Ansprechen

Regelmäßige INR-Kontrollen

Wirkunsbeginn und Wirkungsende verzögert

Häufige Dosisanpassungen

Arzneimittelwechselwirkungen

Nahrungsmittelwechselwirkungen

Genetische Disposition (2C9-Subtyp Cytochrom P450, VKORC 1)

Enge therapeutische Breite

Limitationen

Ansell J et al. Chest 2008;133: 160S-198S.

Hohe Wirksamkeit und niedriges (Blutungs-)Risiko

Ideales Antikoagulans

Große therapeutische Breite

Orale Verfügbarkeit, idealerweise einmalige Gabe

Effekt/Dosierung vorhersagbar (kein Monitoring erforderlich)

Keine Wechselwirkungen (Nahrungsmitteln u. Medikamenten)

Schnelles On- und Offset der Wirkung

Antidot verfügbar

Gute Verträglichkeit, wenige Nebenwirkungen

Kostengünstig

Gerinnungskaskade

Faktor Xa

extrinsischeAktivierung

intrinsische Aktivierung

Faktor X

Faktor IIa(Thrombin)

Faktor II(Prothrombin)

Fibrinogen Fibrin

Faktor Xa

extrinsischeAktivierung

intrinsische Aktivierung

Faktor X


Faktor II(Prothrombin)

Fibrinogen Fibrin

Parenteral:> Fondaparinux (Arixtra®)> Idraparinux> Idrabiotaparinux> Otamixaban (i.v.)> SR 123781A

Oral:> Rivaroxaban (Xarelto®)> Apixaban (Apixaban BMS®)> Antistasin> DX-9065a> Edoxaban> LY-517,717> YM-150> TAK-442> Betrixaban

Parenteral (Hirudine):> Lepirudin (Refludan®)> Bivalarudin (Angiox®)> Argatroban (Agatra®)

Oral:> Dabigatran (Pradaxa®)[> Ximelagatran (Exanta®]> AZD0837> MCC 977

Neue Antikoagulantien

Neue orale Antikoagulantien

Hersteller HWZ Einnahme Stoffwechsel Studie

Dabigatran Boehringer 7 – 9 h 2 x Niere 80% RE-LY 2009

[Ximelegatran] AstraZeneca 3 – 5 h 2 x Niere 80% SPORTIF III 2003

Rivaroxaban Bayer 9 – 12 h 1 x Leber 66% ROCKET-AF 2010

Apixaban Brystol 8 – 15 h 2 x Leber 78% ARISTOTLE

Edoxaban Daiicho 8 – 10 h 1 x Leber 65% ENGAGE-AF TIMI 48

LY-517717 Lilly 24 h Leber 100%

YM-150 Astellas 12 – 24 h Leber 75%

Betrixaban Portolo 19 h Leber 100%


Faktor Xa

Lancet 2003

„Erstes orales Antikoagulanzseit 50 Jahren“

Ximelegatran (Exanta®)

n = 3410

Lancet 2003

Ximelegatran (Exanta®)

Cerebrovasc Dis 2006;21: 279-293

Erhöhte Leberwerte

Oraler direkter Thrombin(Faktor IIa)-Inhibitor

Spezifische, selektive und reversible Hemmung

Sowohl fibringebunden, als auch freies Thrombin

Verhindert Fibrinbildung und Ausbreitung der Gerinnung

Bioverfügbarkeit 6.5%

80% renal eliminiert

HWZ 12 – 17 Stunden

Fixe Dosis, 2 x Tag

Zulassung seit 2008 zur Thrombose-Prophylaxe bei orthop. Eingriffen

Dabigatran (Pradaxa®)

Dabigatran

Darm

Pfortader

Dabigatran/Dabigatran-etexilat

Leber

Großer Blutkreislauf

Dabigatran

Niere

Renale

Ausscheidung

20% DabigatranGlucuronid

Dab

igat

rane

texi

lat

Biliäre Ausscheidung [~20%]Fäkale Ausscheidung des nicht absorbierten Wirk-stoffs (~93.5%)

Keine Beteiligung von CYP450

Renale Ausscheidung stelltHauptpfad dar [~ 80%]

DE D

D -Glucuronid

DE = Dabigatranetexilat

D = Dabigatran

150mg Dosis

RE-VOLUTION

RE-MODEL/Re-MOBILIZE:

Dabigatran vs. Enoxaparin (BVT/LE nach Knie-OP)

RE-NOVATE/ RE-NOVATE II

Dabigatran vs. Enoxaparin (BVT/LE nach elektivetr Hüft-OP)

RE-COVER/RE-COVER IIDabigatran vs. Warfarin (Therapie der akuten LE)

RE-MEDY/RE-SONATEDabigatran vs. Warfarin (sekundäre BVT/LE-Prophylaxe)

RE-DEEMDabigatran plus ASS/Clopidogrel vs. ASS/Clopidogrel nach AKS

Phase-III-Studie

18113 Patienten mit Vorhofflimmern und mind. 1 RF

900 Zentren, 44 Länder

Prospektiv/Randomisiert/Open-label/Blinded-Endpoint

Therapie im Mittel 2 Jahre

Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151

Primäres Ziel: Nachweis einer Nichtunterlegenheit von Dabigatranetexilatgegenüber Warfarin (INR 2,0-3,0)

Behandlungsdauer: mindestens 12 Monate

Vorhofflimmern mit ≥ 1 RisikofaktorKeine Kontraindikationen

R

Warfarin1 mg, 3 mg, 5 mg

(INR 2,0-3,0)n=6000

Dabigatran110 mg 2x/Tag

n=6000

Dabigatran150 mg 2x/Tag

n=6000

Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: 805-10

Einschluss

1. Dokumentiertes Vorhofflimmern und

2. Ein zusätzlicher Schlaganfall-Risikofaktor:a. Schlaganfall, TIA oder systemische Embolie in der Anamnese

b. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion <40 %

c. Symptomatische Herzinsuffizienz, NYHA - Klasse ≥ II

d. Alter: 75 Jahre oder älter

e. Alter von 65 Jahren oder älter und einer der folgendenzusätzlichen Risikofaktoren: Diabetes mellitus, KHK oderHypertonie


Anamnestisch Herzklappendefekt

Schwerer Schlaganfall innerhalb der letzten 6 Monate,jeglicher Schlaganfall innerhalb der letzten 14 Tage

Kontraindikationen gegen Warfarin

Erhöhtes Blutungsrisiko, z. B.GI-Blutung < 1 JahrHämorrhagische DiatheseNotwendigkeit einer Antikoagulation außer wg. VHFUnkontrollierter arterieller Hypertonus

Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min)

Bestehende Lebererkrankung

Ausschluss



48,650,250,1Warfarin-naiv (%)

40,638,740,0ASS bei Studienbeginn (%)

31,931,832,2Herzinsuffizienz (%)

23,423,123,4Diabetes mellitus (%)

78,978,978,8Art. Hypertonie (%)

16,116,916,8Früherer Myokardinfarkt (%)

19,820,319,9Früherer Schlaganfall/TIA (%)

2,130,937,032,1

2,232,235,232,6

2,132,634,732,7

CHADS2-Score (im Mittel)0-1 (%)2 (%)3-6 (%)

63,363,264,3Männer (%)

71,671,571,4Durchschnittsalter (Jahre)

602260766015Randomisiert

Warfarin150 mg 2x/Tag110 mg 2x/Tag

RR 0,66 (95 % KI: 0,53–0,82)p<0,001**

RR 0,91 (95 % KI: 0,74–1,11)p<0,001*

% p

ro J

ahr

n = 182 / 6015 n = 134 / 6076 n = 199 / 6022

1,53

1,11

1,69

0

0,3

0,6

0,9

1,2

1,5

1,8

D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin

Primärer Endpunkt[Schlaganfall oder systemische Embolie]

- 34 %

* = Nicht-Unterlegenheit

** = Überlegenheit


Schwere Blutungen(Hb-Abfall um 2 g/dl / mind. 2 EK / symptomatisch)

RR 0,93 (95 % CI: 0,81–1,07)p=0,31

RR 0,80 (95 % CI: 0,69–0,93)p=0,003

n = 322 / 6015 n = 375 / 6076 n = 397 / 6022

% p

ro J

ahr

2,71

3,11

3,36

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5


- 20 %


- 19 %- 32 %

RR 0,81 (95 % CI: 0,66–0,99)p=0,04

RR 0,68 (95 % CI: 0,55–0,83)p<0,001

n = 145 / 6015 n = 212 / 6022n = 175 / 6076

% p

ro J

ahr

Lebensbedrohliche Blutungen(tödlich / intracerebral / Hb-Abfall 5 g/dl /≥ 4 EK / Katecholamine)

1,22

1,45

1,80

0

0,5

1

1,5

2



- 60 %- 69 %

RR 0,40 (95 % CI: 0,27–0,60)

p<0,001

Intrakranielle Blutungen

RR 0,31 (95 % CI: 0,20–0,47)

p<0,001

Anz

ahl d

er E

reig

niss

e

27

36

87

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90


[0,23 %/J]

[0,30 %/J]

[0,74 %/J]


Kum

ulat

ive

Haz

ardr

ate

Jahre

0.0

0.01

0.02

0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

WarfarinDabigatran 110 mg 2x/TagDabigatran 150 mg 2x/Tag

Connolly SJ: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009.

Intrakranielle Blutungen

ALT oder AST > 3x ULN nach Randomisierung

Jahre

Kum

ulat

ive

Haz

ardr

ate

0,01

0,02

0,03

0,04

0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

WarfarinDabigatranetexilat 110 mg 2x/TagDabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag

0


Mediane Behandlungsdauer:24 Monate (Minimum 12 Monate, Maximum 36 Monate)

nach 1 Jahr nach 2 Jahren

D 110 mg 2x/Tag (%) 14,5 20,7

D 150 mg 2x/Tag (%) 15,5 21,2

Warfarin (%) 10,2 16,6

Abbruchrate


D 110 mg2x/Tag (%)

D 150 mg2x/Tag (%)

Warfarin(%)

Dyspepsie 11,8* 11,3* 5,8Dyspnoe 9,3 9,5 9,7Schwindel 8,1 8,3 9,4Periphere Ödeme 7,9 7,9 7,8Müdigkeit 6,6 6,6 6,2Husten 5,7 5,7 6,0Brustschmerz 5,2 6,2 5,9Arthralgien 4,5 5,5 5,7Rückenschmerzen 5,3 5,2 5,6Nasopharyngitis 5,6 5,4 5,6Diarrhoe 6,3 6,5 5,7Harnwegsinfekt 4,5 4,8 5,6Vorhofflimmern 5,5 5,9 5,8Infektion der oberen Atemwege 4,8 4,7 5,2

Unerwünschte Ereignisse mit einer Häufigkeit > 5 %; *p<0,001 vs. Warfarin


Weiterer Wirksamkeitsendpunkt: Myokardinfarkt

D110mg 2x/Tag D150mg 2x/Tag Warfarin

Patienten (n) 6015 6076 6022

Myokardinfarkt (n) 86 89 63

Rate (% / Jahr) 0,72 0,74 0,53

RR 95 % CI p-Wert

D110 vs. W 1,35 0,98-1,87 0,07

D150 vs. W 1,38 1,00-1,91 0,048

D110mg 2x/Tag D150mg 2x/Tag

Warfarin

Patientenzahl 6015 6076 6022

GastrointestinaleBlutungen

133 182 120

Rate (% / Jahr) 1,12 1,51 1,02

RR 95 % CI P-value

D110 vs W 1,10 0,86-1,41 0,43

D150 vs W 1,50 1,19-1,89 <0,001

Gastrointestinale Blutungen

1. Lip GYH, Edwards SJ Thromb Res 2006; 118: 321-3332. ACTIVE investigators Lancet 2006; 367: 1903-19123. Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151

Antikoagulantien in der Prävention des Schlaganfalls bei VHF[Endpunkt: Schlaganfall / systemische Embolie]

W vs. Plazebo1

W vs. W (fixe niedrige Dosierung)1

W vs. ASS1

W vs. ASS + Clopidogrel2*

W vs. Ximelagatran1

W vs. Dabigatran 150 mg 2x/Tag3

Warfarin (W) besser Andere Therapien besser

0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.1

RE-LY

> Signifikante Reduktion thrombembolischer Ereignisse mit 150 mg Dabigatranbei vergleichbaren Blutungskomplikationen.

> Vergleichbare Häufigkeit thrombembolischer Ereignisse mit 110 mg Dabigatranbei signifikanter Reduktion von Blutungskomplikationen.

> Signifikante Reduktion intacerebraler Blutungen (0.12% bzw. 0.19% vs. 0.38%),lebensbedrohlicher Blutungen und der Gesamthäufigkeit an Blutungen sowohlmit Dabigatran110 + 150 mg.

> Vermehrt Abbrecher (21% vs. 16.6%): v. a. Dyspepsie u. Bauchschmerzen

> Vermehrt Infarkt (0.72% bzw. 0.74% vs. 0.53%)

> Vermehrt GI-Blutungen unter Dabigatran 150 mg 2x/die

Compliance (2x/Tag)

Kein etabliertes Monitoring

Bioverfügbarkeit (6.5%) bei multimorbiden Patienten

Erbrechen

Therapie-Pause

Herzinfarkt-Häufigkeit / GI-Blutungshäufigkeit

Langzeit-NW?

FDA: 20.10.2010

Yes, we can!!

Oraler direkter Faktor Xa-Inhibitor (freier Faktor Xa, Faktor Xa imProthrombokinase-Komplex, Faktor Xa im Thrombus)

Spezifische, selektive und reversible Hemmung

Bioverfügbarkeit 80%

66% hepatisch eliminiert

HWZ 5 – 9 Stunden

Fixe Dosis, 1 x Tag

Zulassung seit 2008 zur Thrombose-Prophylaxe bei orthop. Eingriffen

Rivaroxaban (Xarelto®)

Studienprogramm

VTE-Prophylaxe beiVTE-Prophylaxe bei

erwachsenenPatienten nach elektiver

Hüft- und Knie-TEP

erwachsenenPatienten nach elektiver

Hüft- und Knie-TEP

MAGEL-LAN

(1x/d)

MAGEL-LAN

(1x/d)

Schlaganfall-prävention

bei VHF

Schlaganfall-prävention

bei VHF

Sekundärpräv.nach ACS

Sekundärpräv.nach ACS

Behandlung venöser Thrombo-embolien

Behandlung venöser Thrombo-embolien

ROCKET AF

(1x/d)

ROCKET AF

(1x/d)

ATLASACS

TIMI 51

ATLASACS

TIMI 51

ATLAS ACS

TIMI 46

ATLAS ACS

TIMI 46

EINSTEINDVT

EINSTEINDVT

ODIXaDVT

ODIXaDVT

EINSTEINDVT/PE

EINSTEINEXTEN-

SION

Phase III

ODIXaHIP

ODIXaHIP

ODIXaHIP2

ODIXaHIP2

ODIXaKNEEODIXaKNEE

Phase IIa ODIXaHIP

ODIXaHIP

RECORD2 HIP

(1x/d)

RECORD4KNEE (1x/d)

RECORD1HIP

(1x/d)

RECORD3KNEE (1x/d)

Phase IIb

European Heart Journal 2009; 30 (Suppl): 705.

RR

Rivaroxaban 20 mg 1x/d

N = 14.269

Rivaroxaban 15 mg 1x/dCkrea 30–49 ml/Min.

Warfarin 1x/d, Ziel-INR 2,5 (INR-Bereich 2–3)

Screening-Phase30 Tage

Doppelblindphase

0 – 12 Monate

Beobachtungsphase

13 – 32 Monate

Wec

hsel

zuof

fene

rTh

erap

ie

ROCKET AF

Nicht valvuläres Vorhofflimmern

mit Schlaganfall, TIA oder Embolie

oder ≥ 2 Risikofaktoren(Herzinsuff., Hypertonie, Diabetes, ≥ 75 J)

ROCKET AF

ROCKET AF

Bayer-Mitteilung 31.09.2010

Nicht unterlegen

Vergleichbare Blutungsereignisse

Aktie legte um fast 3% zu

Spitzenumsätze von mehr als 2 Milliarden Euro erwartet

Neue orale AntikoagulantienVorteile:

Kein Monitoring

Rascher Wirkungseintritt

Schnelles Wirkungsende

Sicherheit?

Nachteil:

Kurze HWZ (Compliance)

Kein therapeutischer Bereich

Kein etabliertes Monitoring

Kein Antidot

Sicherheit?

Orale Thrombin-/Faktor Xa-Inhibitoren werden Therapie-Standard

Paradigmenwechsel


Dabigatran, Rivaroxaban oder ??

Paradigmenwechsel



Offene Fragen: Therapeutische Bereiche, Monitoring, Antidot, „Triple-Therapie“, etc.

Paradigmenwechsel



Offene Fragen: Therapeutische Bereiche, Monitoring, Antidot, „Triple-Therapie“, etc.

Marcumar nur noch bei wenigen Patienten(z.B. Kunstklappen)

Paradigmenwechsel

Vielen Dank

Nieren-Funktion HWZ (h) Letzte Gabe vor dem Eingriff

(CLCR ml/min) Standard Risiko Hohes Risiko

> 80 13 (11-22) 24 h 2 – 4 Tage

> 50 - ≤ 80 15 (12-34) 24 h 2 – 4 Tage

> 30 - ≤ 50 18 (13-23) mind. 48 h 4 Tage

≤ 30 27 (22-35) 2 – 5 Tage > 5 Tage

Van Ryn J. Thrmbosis Haemost 2010, 103: 1116 - 1127

ACTIVE Investigators. NEJM 2009.

Überlegenheit von ASS + Clopidogrelvs. ASS in Bezug auf

Schlaganfallrate

Unterlegenheit von ASS + Clopidogrel vs. Warfarinin ACTIVE-W belegt

2,42,0

3,3

1,3

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

Schlaganfallrate Rate schwererBlutungen

ASS/Clopidogrel ASS/Placebo

Prozent/Jahr

Ergebnisse der Active-A-Studie

Aber: Signifikant mehr schwere Blutungen unter ASS +

Clopidogrel vs. ASS allein

p < 0,001

p < 0,001

Date post:	28-Aug-2019
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„Stehen wir vor einen Paradigmenwechsel in der ... · Vortragshonorare Boehringer-Ingelheim...

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