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ZertifizierungDiese Fortbildungseinheit ist mit 3 CME-Punkten zertifiziert von der Landesärzte-kammer Hessen und der Nord rheinischen Akademie für Ärztliche Fort- und Weiter-bildung und damit auch für andere Ärzte-kammern anerkennungsfähig.
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T. WitteKlinik für Immunologie und Rheumatologie, Medizinische Hochschule Hannover
Sjögren-SyndromZusammenfassungDas Sjögren-Syndrom ist eine Autoimmunerkrankung mit lymphozytärer Infiltration der Tränen- und Speicheldrüsen und führt zu Mund- und Augentrockenheit. In der Diagnostik des Sjögren-Syndroms sollte auf extraglanduläre Manifestationen, wie z. B. Polyneuropathie, Arthritis oder gehäufte Atemwegsinfekte, geachtet, die Tränen- und Speichelproduktion gemessen, Antikörper gegen SS-A und SS-B bestimmt und ggf. eine Speicheldrüsenbiopsie durchgeführt werden. Die Behandlung der Mund- und Augentrockenheit erfolgt rein symp-tomatisch, die der extraglandulären Manifestationen orientiert sich an den entsprechenden Organmanifestationen des systemischen Lupus erythematodes.
RedaktionJ. Wollenhaupt, Hamburg (Leitung)O. Distler, ZürichM. Fleck, Bad Abbach J. Grifka, Bad Abbach
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Lernziele
Nach Bearbeitung dieses BeitragsF wissen Sie, was man unter dem Sjögren-Syndrom versteht,F kennen Sie die diagnostische Vorgehensweise,F sind Ihnen die therapeutischen Optionen bekannt.
Einleitung
Das Sjögren-Syndrom ist eine häufige Autoimmunerkrankung aus der Gruppe der Kollagenosen. Es betrifft die Tränen- und Speicheldrüsen, kann aber auch zu extraglandulären Symptomen führen. Diese betrafen in einer Kohorte [1] ca. 25% der Patienten, wobei nur 8 definierte Manifestationen ohne Arthralgien gezählt wurden, und in einer anderen Kohorte [2] 71% der Patienten, wobei alle extraglandulären Manifestationen inklusive der Arthralgien eingerechnet wurden. Das primäre Sjögren-Syndrom tritt alleine, ohne andere Kollagenosen auf. Das sekundäre Sjögren-Syndrom tritt dagegen begleitend zu anderen Kollagenosen, meist beim systemischen Lupus erythematodes oder bei der rheumatoiden Arthritis auf.
Pathogenese
Das Sjögren-Syndrom ist eine multifaktorielle Erkrankung, die durch Umweltfaktoren auf dem Boden einer genetischen Prädisposition ausgelöst wird. Die genaue Ätiologie der Erkrankung ist jedoch unklar.
Es konnten die nachfolgend aufgeführten Risikofaktoren identifiziert werden.
Genetische Risikofaktoren
In einer Studie war die Prävalenz des Sjögren-Syndroms 4,4% bei den erstgradigen Verwandten der Patienten [3] und damit ca. 10-mal häufiger als in der Bevölkerung. Eine Assoziation mit HLA-DR3 (bzw. DRB1*03) wurde schon vor Jahrzehnten nachgewiesen [4]. In einer genomweiten Assoziations-studie konnten jetzt mindestens 6 weitere Risikogene identifiziert werden [5], die zu einer verstärkten Wirkung von Interferon, zur Differenzierung und Migration von B-Zellen und zur Beeinflussung des IL-12A-Signals führen.
Hormonelle Risikofaktoren
Frauen erkranken wesentlich häufiger am Sjögren-Syndrom als Männer. Weibliche Geschlechtshor-mone können B-Zellen aktivieren [6], die über die Produktion von Autoantikörpern eine Rolle in der
Das Sjögren-Syndrom ist eine häufige Autoimmunerkrankung aus der Gruppe der Kollagenosen
Das Sjögren-Syndrom ist eine multi- faktorielle Erkrankung, ausgelöst durch Umweltfaktoren auf dem Boden einer genetischen Prädisposition
Sjögren’s syndrome
AbstracttSjögren’s syndrome is an autoimmune disease characterized by lymphocytic infiltration of the tear and salivary glands leading to dryness of the mouth and eyes. The awareness that extraglandular manifestations, such as polyneuropathy, arthritis or recurrent airway infections may indicate Sjögren’s syndrome is important. In the diagnostic procedure, the tear and saliva production and antibodies against Sjögren’s syndrome A (SS-A) and SS-B should be measured. A salivary gland biopsy should be performed when the diagnosis is not still clear. The therapy of oral and ocular dryness is mainly symptomatic whereas the treatment of extraglandular manifestations is based on experience with treatment of these manifestations in systemic lupus erythematosus (SLE).
Pathophysiologie des Sjögren-Syndroms spielen. Östrogene beeinflussen auch den Tränenfilm. So ist das Risiko der Augentrockenheit bei postmenopausalen Frauen, die eine Hormonersatztherapie mit Östrogenpräparaten erhalten, gegenüber unbehandelten Frauen signifikant um das 1,69- Fache erhöht [7].
Virale Auslöser
Mehrere Viren wurden als Auslöser des Sjögren-Syndroms verdächtigt. Dazu zählen Epstein-Barr-Virus (EBV), Retroviren und Coxsackieviren. Studien, in denen Teile des HTLV-I-Genoms bzw. Coxsackieviren in den Drüsen der Patienten nachgewiesen wurden [8], konnten aber von anderen Arbeitsgruppen nicht bestätigt werden. Somit wurde kein viraler Auslöser des Sjögren-Syndroms eindeutig identifiziert.
Pathophysiologie
In der Pathophysiologie des Sjögren-Syndroms tritt initial eine Entzündung von glandulären Epithel-zellen der Drüsen auf [9], möglicherweise als Folge einer Virusinfektion. Danach werden Autoantige-ne aus den zerfallenden Zellen frei und Typ-I-Interferone produziert (. Abb. 1). Unter dem Einfluss von Interferon werden B- und T-Lymphozyten aktiviert, die B-Lymphozyten u. a. durch den B-Zell-Wachstumsfaktor BAFF. Die aktivierten Lymphozyten (zu 75% T-Zellen und zu ca. 10–15% B-Zellen) wandern in die Drüsen ein, wo sie auf aus zerstörten Epithelzellen frei gewordene Autoantigene tref-fen. Die Lymphozyten bilden Keimzentren, in denen sie weiter differenzieren, sodass schließlich Autoantikörper z. B. gegen SS-A/Ro, SS-B/La, α-Fodrin und muskarinische Acetylcholinrezeptoren produziert werden [10]. Die aus solchen Autoantikörpern und den Autoantigenen e ntstehenden Komplexe können den Entzündungsprozess weiter stimulieren. SS-A/Ro beispielsweise enthält RNA, die an Toll-like-Rezeptoren bindet. Die gleichzeitige Bindung des IgG-Autoantikörpers an Fc-Rezep-toren kann dendritische Zellen zur vermehrten Bildung von Interferon stimulieren. Es entsteht so ein Feedback-Loop, der den Entzündungsprozess aufrechterhält.
Die Abnahme der Drüsensekretion ist zum Teil durch die Destruktion der Drüsen durch infil-trierende zytotoxische T-Zellen bedingt. Aber auch schon bei bioptisch noch gut erhaltener Drüsen-struktur ist die Drüsenaktivität gehemmt, weil die nervale Steuerung der Drüsen (Freisetzung von Acetylcholin an den Synapsen) durch proinflammatorische Zytokine und die beim Sjögren-Syndrom
In der Pathophysiologie des Sjögren-Syndroms tritt initial eine Entzündung von glandulären Epithelzellen der Drüsen auf
Abb. 1 8 Pathophysiologie des Sjögren-Syndroms. Der Trigger der Erkrankung (1) ist noch unklar. Im Anschluss werden glanduläre Epithelzellen zerstört und setzen Autoantigene frei (2). Dendritische Zellen (3) produzie-ren Interferon, das durch die genetische Veranlagung der Patienten verstärkt gebildet wird. Unter dem Einfluss des Interferons werden Wachstumsfaktoren, wie z. B. BAFF (4), produziert, die dann das adaptive Immunsystem aktivieren und zur Autoantikörperproduktion beitragen
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auftretenden Antikörper gegen M3-muskarinische Acetylcholinrezeptoren beeinträchtigt wird [11]. Ferner werden durch die Entzündung Metalloproteinasen gebildet, die die für eine normale Drüsen-funktion notwendige Interaktion der glandulären Zellen mit der extrazellulären Matrix hemmen.
Extraglanduläre Manifestationen des Sjögren-Syndroms können 2 Ursachen haben: F Einerseits können periepitheliale Infiltrationen auftreten, zu denen die interstitielle Nephritis,
Bronchiolitis und die Leberbeteiligung zählen. F Andererseits kann wie beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) eine extraepitheliale
Beteiligung mit Bildung von Immunkomplexen und Hypergammaglobulinämie auftreten, die sich u. a. durch eine Vaskulitis mit palpabler Purpura, eine Polyneuropathie oder eine Glomerulonephritis manifestieren kann.
Epidemiologie
Angaben zur Inzidenz und Prävalenz des Sjögren-Syndroms schwanken, da in den Studien unter-schiedliche Klassifikationskriterien verwendet wurden.
In einer amerikanischen Studie lag die Inzidenz des Sjögren-Syndroms bei 4:100.000 (davon 70% primäres Sjögren-Syndrom; [12]). Die Prävalenz wird von 0,1–4,8% angegeben [13]. Die starken Schwankungen sind wohl auf die unterschiedliche Stringenz der Kriterien des Sjögren-Syndroms zurückzuführen. Nach unseren eigenen Untersuchungen liegt die Prävalenz der Erkrankung bei ca. 1% [14].
Klinik
Mund- und Augentrockenheit sind die häufigsten Manifestationen des Sjögren-Syndroms. Als Symptome der Augentrockenheit werden Augenbrennen oder Sandkorngefühl und als Symptom der Mundtrockenheit ständiger Durst angegeben. Diese Symptome werden aber auch von bis zu 35% der Älteren und von fast allen Patienten mit Fibromyalgie oder depressiver Grundstimmung trotz normaler Drüsenfunktion beklagt [15]. Da die wirklich Betroffenen, bei denen die Trocken-heit objektiviert werden kann, oft keinen Leidensdruck empfinden, gibt es in der Bevölkerung keine Korrelation zwischen einer tatsächlich bestehenden Trockenheit und der Häufigkeit der Klagen.
Zur Diagnostik des Sjögren-Syndroms gehört daher zwingend die Messung der Tränen- und Speichelproduktion.
Bei ca. der Hälfte der Patienten bleibt das Sjögren-Syndrom eine sehr milde, auf die Drüsen be-schränkte Erkrankung, die zusätzlich zu Fatigue, Myalgien oder Arthralgien führen kann. Bei der anderen Hälfte der Patienten kommt es dagegen zu einem schwereren Verlauf mit extraglandulären Manifestationen, die der objektivierbaren Trockenheit um Jahre vorausgehen können. Bei den in . Tab. 1 aufgeführten Symptomen sollte daher auch bei fehlendem Klagen über Mund- oder Augen-trockenheit an ein Sjögren-Syndrom gedacht und die Messung der Tränen- und Speichelproduktion veranlasst werden.
Nach unseren eigenen Unter-suchungen liegt die Prävalenz der Erkrankung bei ca. 1%
Mund- und Augentrockenheit sind die häufigsten Manifestationen des Sjögren-Syndroms
Zur Diagnostik des Sjögren- Syndroms gehört die Messung der Tränen- und Speichelproduktion
Tab. 1 Manifestationen des Sjögren-Syndroms
Manifestation
Glandulär Rezidivierende Konjunktivitis
Erhöhte Infektrate in den oberen Atemwegen
Parotisschwellung
Extraglandulär Arthritis
Polyneuropathie
Palpable Purpura (. Abb. 2)
Raynaud-Syndrom
Autoimmunthyreoiditis
Interstitielle Nephritis
Glomerulonephritis
Myositis
Interstitielle Lungenerkrankung
Interstitielle Zystitis
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Diagnostik
Für die Anamneseerhebung wurden zur Diagnostik der Mund- und Augentrockenheit standardisier-te Fragen vorgeschlagen (. Tab. 2, [16]).
Tests für die Augentrockenheit
Schirmer-TestBeim Schirmer-Test wird ein Streifen sterilen Whatman-Filterpapiers im lateralen Drittels des Unter-lids des Patienten platziert (. Abb. 3). Nach 5 min wird abgelesen, wie weit der Tränenfilm in das Papier eingedrungen ist (Norm ab 5 mm in 5 min; [17]).
Alternativ kann ein Test mit Bengalrosa, das devitalisierte Zellen anfärbt, erfolgen. Dabei werden 10 μl einer 1%igen Bengalrosa-Lösung in das anästhesierte Auge getropft. Die Färbung von devitali-siertem Gewebe der Konjunktiva und Kornea wird anschließend vom Augenarzt mit einer Spaltlam-pe anhand einer semiquantitativen Skala von 0 bis 9 bewertet [18]. Ein Wert (van Bijsterveld-Score) von mindestens 4 Punkten wird als pathologisch angesehen.
Tests für die Objektivierung der Mundtrockenheit
Saxon-TestDie Speichelproduktion kann am einfachsten mit dem Saxon-Test quantifiziert werden. Dabei wird der Patient aufgefordert, eine sterile 7,5×7,5-cm-Kompresse 2-mal zu falten und dann 2 min lang darauf zu kauen. Die Kompresse wird vor und nach dem Kauen gewogen. Die Gewichtsdifferenz in Gramm entspricht der in 2 min produzierten Speichelmenge (in ml). Laut Literatur gelten ab 2,75 g/2 min als normal [19]. Anhand unserer eigenen Studien sollte der Normwert aber höher, nämlich bei 3,5 g/2 min, liegen.
Messung des unstimulierten SpeichelflussesBei diesem Test werden den Patienten, die vorher den Speichel herunterschlucken müssen, 2 Tupfer aus Baumwolle auf dem Mundboden nahe der Zahnfleischgrenze platziert, wo sie 15 min verbleiben. Das Gewicht der Tupfer wird vorher und nachher gemessen. Die Gewichtsdifferenz wird von g/min in ml/min umgerechnet, und eine Speichelproduktion von weniger als 0,1 ml/min gilt als vermin-dert. Die Sialometrie ist wie der Saxon-Test einfach und preisgünstig. Wir ziehen wegen der kürzeren Durchführungszeit den Saxon-Test vor, auch wenn nur die Sialometrie als Kriterium bei den AECG-Klassifikationskriterien [16] erwähnt wird.
Speicheldrüsenszintigraphie und SialographieIn den US-Europäischen Konsensuskriterien zur Klassifikation des Sjögren-Syndroms [16] wer-den statt des Saxon-Tests die Speicheldrüsenszintigraphie und die Sialographie zur Sicherung der Mundtrockenheit anerkannt. Eine verminderte Aufnahme des Radionuklids in der Szintigraphie ist sehr spezifisch für das Sjögren-Syndrom, wird aber erst bei schon schwerer Drüsendysfunktion und daher nur bei ca. einem Drittel der Patienten beobachtet [20].
Eine verminderte Aufnahme des Radionuklids in der Szintigraphie ist sehr spezifisch für das Sjögren-Syndrom
Tab. 2 Fragen zur Erkennung der Mund- und Augentrockenheit
Fragen zur Erkennung der Augentrockenheit „Verspüren Sie oft ein Gefühl von Sandkörnern in den Augen?“
„Haben Sie seit mehr als 3 Monaten täglich ein Gefühl der Augentrockenheit?“
„Benutzen Sie mehr als 3-mal täglich Tränenersatz-lösungen?“
Fragen zur Erkennung der Mundtrockenheit „Wachen Sie nachts mit Mundtrockenheit auf, sodass Sie trinken müssen?“
„Trinken Sie häufig Flüssigkeit, um trockene Nahrungs-mittel schlucken zu können?“
„Leiden Sie seit mehr als 3 Monaten unter täglicher Mundtrockenheit?“
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Bei der Sialographie werden die Gänge der Glandula parotis und der Glandula submandibularis retrograd mit einem öligen Kontrastmittel gefüllt. Damit können die Speichelgänge dargestellt wer-den, die beim Sjögren-Syndrom rarefiziert sind (Bild des „entlaubten Baumes“). Die Sialographie korreliert schlechter mit der Drüsenfunktion als die Szintigraphie [21].
Beide Untersuchungsmethoden sind wesentlich aufwendiger als der Saxon-Test und werden daher selten durchgeführt.
Autoantikörper
Das Sjögren-Syndrom ist mit Antikörpern gegen SS-A (Sjögren-Syndrom-Antigen-A, früher auch Ro genannt) assoziiert. Ro/SS-A besteht aus 2 Proteinen mit einem Molekulargewicht von 60 kD (Ro60) bzw. 52 kD (Ro52). Die Prävalenz dieser Antikörper beim Sjögren-Syndrom liegt bei ca. 50–60% [22]. Antikörper gegen SS-A werden auch bei ca. 50% der SLE-Patienten und bei ca. 1% der Blutspender nachgewiesen. Antikörper gegen SS-B (früher auch La genannt) sind spezifischer als die gegen SS-A, werden aber nur bei ca. 25–30% der Patienten mit Sjögren-Syndrom nachgewiesen und sind fast immer mit SS-A-Antikörpern kombiniert.
Speicheldrüsenbiopsie
Wenn bei der Abklärung der Verdachtsdiagnose Sjögren-Syndrom keine Antikörper gegen SS-A und/oder SS-B nachgewiesen werden, ist eine Speicheldrüsenbiopsie erforderlich, die aus der Glandula
Die Sialographie korreliert schlech-ter mit der Drüsenfunktion als die Szintigraphie
Das Sjögren-Syndrom ist mit Anti-körpern gegen SS-A assoziiert
Abb. 2 9 Palpable Purpura bei einem Patienten mit Vaskulitis als extraglandulärer Manifestation des Sjögren-Syndroms
Abb. 3 9 Schirmer-Test
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parotis oder aus kleinen Speicheldrüsen der Unterlippe entnommen werden kann. Die Biopsie aus der Glandula parotis ist zwar sensitiver, wird aber wegen der potenziellen Komplikationen wie Bildung von Speicheldrüsenfisteln, Schädigung peripherer Nerven oder Infektionen selten durchgeführt.
Das Sjögren-Syndrom ist mit einem lymphozytären Infiltrat bzw. Bildung von lymphozytären Foci (definiert als Aggregat von mindestens 50 Lymphozyten und Histiozyten) assoziiert.
Die Ausprägung dieser Veränderungen kann nach dem Graduierungsschema von Chisholm und Mason erfasst werden. Der Nachweis von mindestens einem Focus pro 4 mm2 (Gesichtsfeld des Mikroskops) Drüsengewebe entspricht mindestens einem Grad 3 nach Chisholm und Mason und ist mit einer Sensitivität von 60–90% und einer Spezifität von 80–90% mit dem Sjögren-Syndrom assoziiert [23].
Weitere Biomarker
IgA-Antikörper gegen α-FodrinIgA-Antikörper gegen α-Fodrin konnten wir bei 64% der Patienten mit primärem Sjögren-Syn-drom nachweisen [24], dagegen nur bei ca. 10% der Patienten mit anderen chronisch entzündlichen Erkrankungen und bei 2–3% der Blutspender. Sie sind nicht mit Antikörpern gegen SS-A und SS-B assoziiert. Wir bestimmen IgA-Antikörper gegen α-Fodrin, um Patienten mit Sjögren-Syndrom ohne SS-A- und SS-B-Antikörper zu identifizieren. Bei diesen Patienten sollte aber zur Diagnosesicherung eine Speicheldrüsenbiopsie erfolgen.
RheumafaktorenDie Rheumafaktoren gehörten früher zu den Klassifikationskriterien des Sjögren-Syndroms. Sie werden aber nur bei ca. 30–40% der Patienten nachgewiesen, und ihre Spezifität ist ebenfalls gering [22].
HypergammaglobulinämieNach einer Untersuchung des National Institutes of Health (NIH; [25]) war eine polyklonale Erhöhung des IgG im Serum mit hoher Spezifität (97%), allerdings geringer Sensitivität (40%) mit dem Sjögren-Syndrom assoziiert und sollte daher Anlass zu dessen Diagnostik sein.
Neue Methoden
SonographieDie Sonographie der Speicheldrüsen hat sich als einfaches und zuverlässiges Verfahren in der Diagnostik des Sjögren-Syndroms herausgestellt. Sonographisch fallen parenchymale Inhomoge-nitäten und eine Verkleinerung der submandibulären Drüsen <3 ml auf. Die Sensitivität der Unter-suchung in der Diagnostik des primären Sjögren-Syndroms lag bei 63%, die Spezifität bei 95% [26].
Magnetresonanztomographie der Glandula parotisMithilfe der Magnetresonanztomographie (MRT) der Glandula parotis können Dilatationen und Strikturen der Speichelgänge sowie auch Speichelsteine dargestellt werden. Die Aussagekraft der MRT ähnelt damit der der Sialographie. In einer kleinen Vergleichsstudie der Sonographie und der MRT der Speicheldrüsen an 27 Patienten mit Sjögren-Syndrom und 54 Kontrollen ohne entzündliche Er-krankungen betrugen die Sensitivität und Spezifität der Sonographie 78 und 94% und die der MRT 81 und 100% (wobei aber nur 7 Kontrollen untersucht wurden; [27]).
Klassifikationskriterien
Diagnosekriterien des Sjögren-Syndroms gibt es nicht. Es wurden aber mindestens 13 verschiedene Sets von Klassifikationskriterien entwickelt. Am häufigsten werden heute die American-European Consensus Group (AECG)-Kriterien [16] verwendet, die in . Tab. 3 aufgelistet sind. Mindestens 4 der 6 Kriterien sollten bei einem Patienten vorliegen, dazu müssen obligat eine Speicheldrüsen-biopsie pathologisch ausgefallen sein und/oder Antikörper gegen SS-A und/oder SS-B nachgewie-sen worden sein. Alternativ liegt auch dann ein Sjögren-Syndrom vor, wenn nur 3 der objektiven Kriterien erfüllt werden.
Das Sjögren-Syndrom ist mit einem lymphozytären Infiltrat bzw. Bildung von lymphozytären Foci assoziiert
IgA-Antikörper gegen α-Fodrin werden bestimmt, um Patienten mit Sjögren-Syndrom ohne SS-A- und SS-B-Antikörper zu identifi-zieren
Sonographisch fallen parenchymale Inhomogenitäten und eine Ver-kleinerung der submandibulären Drüsen <3 ml auf
Mithilfe der Magnetresonanztomo-graphie der Glandula parotis kön-nen Dilatationen und Strikturen der Speichelgänge sowie Speichelsteine dargestellt werden
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Es gibt folgende Ausschlusskriterien:F vorherige Radiatio von Kopf und/oder Hals,F Hepatitis-C-Virus-Infektion,F HIV-Infektion,F Lymphom,F Sarkoidose,F „Graft-versus-host disease“,F Einnahme von Anticholinergika.
Ein primäres Sjögren-Syndrom wird angenommen, wenn mindestens 4 Kriterien, davon mindestens eines der Kriterien 4 und 6, positiv sind. Ein Patient mit einer Kollagenose [definiert als die klassischen Kollagenosen SLE, Sklerodermie und Poly-/Dermatomyositis und zusätzlich rheumatoide Arthritis, „mixed connective tissue disease (MCTD) und Autoimmunhepatitis und Autoimmunthyreoiditis] leidet an einem sekundären Sjögren-Syndrom, wenn Kriterium 1 oder 2 plus 2 weitere Kriterien (nur Kriterium 3, 4, 5) vorliegen.
Kürzlich wurden von den Mitgliedern der vom National Institute of Health (NIH) geförderten Sjögren’s International Collaborative Clinical Alliance (SICCA)-Gruppe, die aus 20 internationalen Experten aus dem Gebiet der Rheumatologie, der Ophthalmologie und der Zahnmedizin besteht, neue Klassifikationskriterien (. Tab. 4) des Sjögren-Syndroms erarbeitet [28].
Die Kriterien werden vom ACR, nicht aber von der EULAR, anerkannt. In den Kriterien wurde dankenswerterweise berücksichtigt, dass das subjektive Empfinden von trockenem Mund und trockenen Augen nicht mit den objektivierbaren Befunden korreliert. Das Klagen über Mund- und Augentrockenheit wurde daher nicht als Kriterium akzeptiert. Ein Vergleich der alten AECG- Kriterien und der neuen ACR-Kriterien ergab, dass sich Sensitivität und Spezifität aber nicht wesent-lich unterscheiden [29]. Es scheint daher nicht notwendig zu sein, die neuen Kriterien zu verwenden.
Das subjektive Empfinden von trockenem Mund und trockenen Augen korreliert nicht mit den objektivierbaren Befunden
Tab. 3 Klassifikationskriterien des Sjögren-Syndroms der „American-European Consensus Group“. (Nach [16])
1. Okuläre Symptome Trockene Augen (mindestens 3 Monate) oder Fremdkörpergefühl oder Benutzen künstlicher Tränen mehr als 3-mal täglich
2. Orale Symptome Trockener Mund (mindestens 3 Monate) oder Speicheldrüsenschwellung als Erwachsener oder Notwendigkeit des Trinkens beim Genuss trockener Speisen
3. Augenbefunde Schirmer Test <5 mm in 5 min oder pathologischer van Bijsterveld-Score
5. Speicheldrüsenmanifestation Speicheldrüsenszintigraphie pathologisch oder Parotissialographie pathologisch oder Speichelflussmessung (unstimuliert) unter 1,5 ml in 15 min
Tab. 4 Klassifikationskriterien des Sjögren-Syndroms des American College of Rheumatology (erarbeitet von der SICCA-Gruppe)
1. Nachweis von Antikörpern gegen SS-A (Ro) und/oder SS-B (La) oder Nachweis von Rheumafaktor und ANA-Titer ≥1:320
2. Biopsie aus Speicheldrüsen der Unterlippe mit einem Score von mindestens 1 Focus/4 mm2
3. Keratoconjunctivitis sicca mit einem Score der Hornhautfärbung von mindestens 3
Mindestens 2 der 3 Befunde müssen vorliegenAusschlusskriterien: IgG4-assoziierte Erkrankungen, Hepatitis C, HIV-Infektion, Sarkoidose, Amyloidose, aktive Tuberkulose, Graft-versus-host-Erkrankung, andere Kollagenosen außer rheumatoider Arthritis und systemischem Lupus erythematodes, Radiatio im Kopf- und Halsbereich, aktuelle Behandlung eines Glaukoms, eine Operation an der Kornea und kosmetische Eingriffe an den Augenlidern innerhalb der letzten 5 Jahre.
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Differenzialdiagnosen
Wegen der unterschiedlichen Manifestationen des Sjögren-Syndroms gibt es sehr viele Differenzial-diagnosen. Die objektive Mund- und Augentrockenheit kann u. a. durch die physiologische Drü-senatrophie im Alter, durch Medikamente (z. B. trizyklische Antidepressiva, Antihistaminika, Anti-cholinergika, β-Blocker, Diuretika), chronische Virusinfektionen (HIV, HCV), durch Radiatio oder durch andere entzündliche Erkrankungen wie Sarkoidose oder IgG4-RD verursacht werden.
Eine unilaterale Schwellung der Speicheldrüsen wird bei Neoplasien, bakteriellen Infektionen und der IgG4-assoziierten Erkrankung beobachtet.
Bilaterale Schwellungen der Speicheldrüsen treten u. a. bei Mumps, HCV- und HIV-Infektion, Sarkoidose, Tuberkulose und der IgG4-assoziierten Erkrankung auf.
Die extraglandulären Manifestationen des Sjögren-Syndroms wie Arthritis, Polyneuropathie, ZNS-Manifestationen und kutane Vaskulitis können bei diversen chronisch entzündlichen Erkrankungen auftreten, u. a. bei systemischen Vaskulitiden, dem SLE oder der rheumatoiden Arthritis, aber auch bei Infektionen oder als Paraneoplasie.
Therapie
Glanduläre Manifestationen
Die Symptome der Trockenheit werden meist nur symptomatisch behandelt. Zur Behandlung trockener Augen werden Augentropfen oder Augengele als Tränenersatz eingesetzt. Die Patienten sollten trockene, verrauchte oder zugige Räume und längeres Arbeiten am Bildschirm meiden. In schweren Fällen können der Verschluss der Tränengänge mit Plugs und Ciclosporin-Augentropfen helfen.
Zur Linderung der Mundtrockenheit werden Speichelersatzstoffe eingesetzt. Diese werden nach Erfahrung des Autors von den meisten Patienten wegen des als unangenehm empfundenen Geschmacks aber nicht langfristig toleriert. Ferner sollten die Patienten die Drüsentätigkeit z. B. durch Kauen auf Kaugummis, Kirschkernen oder zuckerfreien Drops anregen. Zur Kariesprävention ist eine intensive Zahnpflege erforderlich.
Sekretionshemmende Medikamente (z. B. Diuretika, β-Blocker, Antihistaminika, trizyklische Antidepressiva) sollten möglichst abgesetzt werden. In einer placebokontrollierten Studie wurde ge-zeigt, dass die Speichelproduktion durch Gabe von Pilocarpin p.o. verbessert wird [30]. In den USA, Japan und Taiwan ist Cevimeline zugelassen, das wie Pilocarpin auch die muskarinergen M1- and M3-Rezeptoren stimuliert.
Bei den meisten Patienten führt eine immunmodulierende Behandlung nicht zu einer verbesserten Speichel- oder Tränenproduktion der Drüsen. Nur im sehr frühen Krankheitsstadium mit noch fast normaler Drüsenfunktion ist wahrscheinlich durch eine Immunmodulation noch eine Besserung möglich, wie eine eigene retrospektive Studie für Hydroxychloroquin [31] und eine kontrollierte Studie für Rituximab zeigten [32].
Extraglanduläre Manifestationen
Schwere extraglanduläre Manifestationen des Sjögren-Syndroms erfordern eine immunsuppressive Therapie. Diese ist nicht in placebokontrollierten Studien erprobt worden und orientiert sich an der des SLE mit ähnlichen Organmanifestationen. Üblicherweise wird besonders bei Arthralgien, Myalgien und Hautmanifestationen initial Hydroxychloroquin eingesetzt, das diese Beschwerden und zusätzlich die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) und Hypergammaglobulinämie in kleinen offenen Studien verbesserte [33, 34]. In einer bislang nur als Abstract veröffentlichten randomisierten und placebokontrollierten Studie an 120 Patienten reduzierte Hydroxychloroquin ebenfalls die Konzentration von Immunglobulinen und von Interferon-induzierten Faktoren, bes-serte aber nicht die klinischen Beschwerden wie Fatigue, Arthralgien oder Klagen über Mund- und Augentrockenheit [35]. Die Publikation der Studie bleibt für eine Bewertung abzuwarten, da Hydroxychloroquin empirisch eine gute Wirkung zeigte.
Symptome der Trockenheit werden meist nur symptomatisch behandelt
Zur Linderung der Mundtrockenheit werden Speichelersatzstoffe eingesetzt
Schwere extraglanduläre Manifes-tationen des Sjögren-Syndroms erfordern eine immunsuppressive Therapie
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Bei inadäquatem Ansprechen auf Hydroxychloroquin wird meistens Methotrexat eingesetzt. Es gibt empirische Hinweise für dessen Wirksamkeit bei Arthritis und Hautmanifestationen. Alternativ kann auch Azathioprin, Leflunomid oder Mykophenolat verordnet werden [36].
Cyclophosphamid wird bei schweren extraglandulären Manifestationen wie progredienter Alveolitis, schwerer Glomerulonephritis (die deutlich seltener ist als die interstitielle Nephritis) und bei neurologischen Komplikationen wie Mononeuritis multiplex, Myelitis transversa oder Optikus-neuritis eingesetzt. Bei hochakuten neurologischen Manifestationen wird auch die Plasmapherese angewendet, um potenzielle pathogene Autoantikörper zu entfernen.
Bei Patienten mit schweren Manifestationen, die auf Cyclophosphamid refraktär sind, können Biologika eingesetzt werden. Während Infliximab in einer randomisierten Studie weder die Zahl der geschwollenen oder schmerzhaften Gelenke noch das CRP reduzierte, konnte Rituximab in einer kleinen Studie die Zahl der extraglandulären Manifestationen pro Patient signifikant vermindern [37]. Anhand von Daten aus dem französischen AIR-Register scheint Rituximab besonders effektiv bei neurologischen Komplikationen der kryoglobulinämischen Vaskulitis zu sein [38]. Auch die Fatigue wird anhand einer placebokontrollierten Studie durch Rituximab signifikant gebessert [39].
Prognose
Die Prognose des Sjögren-Syndroms ist generell gut, sofern keine schweren extraglandulären Manifes-tationen auftreten. Patienten mit Sjögren-Syndrom haben eine höhere Prävalenz von Non- Hodgkin-Lymphomen, die bei ca. 5% der Patienten auftreten [40]. Kryoglobuline und Komplementverbrauch sind prädiktive Laborparameter für die Entwicklung von Lymphomen. Bei Patienten mit solchen Laborauffälligkeiten sollte auf die Entwicklung von Lymphomen geachtet werden, insbesondere beim Auftreten von Fieber, einer Anämie oder Gewichtsverlust.
Schwere extraglanduläre Manifestationen wie Vaskulitis mit Purpura, Leukopenie oder Nierenin-suffizienz treten meistens in den ersten 5 Jahren der Krankheit auf, während Malignome (Non-Hod-gkin-Lymphome) jederzeit auftreten können.
Fazit für die Praxis
F Der Verdacht auf ein Sjögren-Syndrom sollte erhoben werden, wenn Manifestationen aus der . Tab. 1 vorliegen.
F Anschließend sollten die Tränen- und Speichelproduktion gemessen und die Antikörper gegen SS-A und SS-B sowie IgA-Antikörper gegen α-Fodrin bestimmt werden. Falls die Diagnose des Sjögren-Syndroms dann noch nicht geklärt ist, sollte zusätzlich eine Speicheldrüsenbiopsie veranlasst werden.
F Symptome der Trockenheit werden meist nur symptomatisch behandelt. Zur Linderung der Mundtrockenheit werden Speichelersatzstoffe eingesetzt. Sekretionshemmende Medikamente sollten möglichst abgesetzt werden.
F Schwere extraglanduläre Manifestationen des Sjögren-Syndroms erfordern eine immunsuppressive Therapie.
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. T. WitteKlinik für Immunologie und Rheumatologie, Medizinische Hochschule HannoverCarl-Neuberg-Str. 1, 30625 [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. Torsten Witte: Referententätigkeit für die Firmen Roche Pharma AG, AbbVie Deutschland GmbH, GlaxoSmith-Kline GmbH & Co KG, Chugai Pharma Marketing Ltd, MSD, Sharpe Dohme GmbH, Novartis Pharma GmbH, Pfizer Pharma GmbH, UCB Pharma GmbH.
Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
Bei inadäquatem Ansprechen auf Hydroxychloroquin wird meistens Methotrexat eingesetzt
Die Prognose des Sjögren-Syndroms ist gut, sofern keine schweren extraglandulären Manifestationen auftreten
Patienten mit Sjögren-Syndrom haben eine höhere Prävalenz von Non-Hodgkin-Lymphomen
58 | Zeitschrift für Rheumatologie 1 · 2014
CME
Literatur
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59Zeitschrift für Rheumatologie 1 · 2014 |
60 | Zeitschrift für Rheumatologie 1 · 2014
?Welche Aussage zur Pathogenese des Sjögren-Syndroms trifft zu?
Genetische Faktoren tragen zum Erkrankungsrisiko bei.
Weibliche Geschlechtshormone spielen keine Rolle.
Ein viraler Auslöser wurde zweifelsfrei identifiziert.
Interleukin-10 ist das treibende Zytokin der Erkrankung.
B-Zellen spielen keine Rolle.
?Im Rahmen eines Sjögren-Syndroms kann es zum Auftreten von Malignomen kommen. Welche der folgenden Neo-plasien tritt beim SS häufiger auf?
?Eine 50-jährige Patientin mit bekanntem Sjögren-Syndrom stellt sich zur Verlaufs-kontrolle in Ihrer Sprechstunde vor. Sie klagt über ein zunehmendes Fremd-körpergefühl in den Augen und Augen-trockenheit. Dadurch kommt es zu Pro-blemen an ihrem Arbeitsplatz. Zum Erhalt ihrer Arbeitsfähigkeit bittet sie um ein Attest für ihren Arbeitgeber. Welche der folgenden Maßnahmen würden Sie vorschlagen?
Klimatisierter Arbeitsplatz Arbeiten in einem überwärmten,
ungelüfteten Raum Regelmäßig Pausen zur Anwendung von
Tränenersatzstoffen
Regelmäßige Raucherpausen in einem Raucherraum
Vermeiden von Pausen beim Arbeiten am Bildschirm
?Ein 60-jähriger Patient mit Sjögren- Syndrom und schwerer Karies stellt sich bei Ihnen vor. Im Laufe der Erkrankung ist es zu einer begleitenden depressiven Verstimmung gekommen. Welche Maß-nahmen schlagen Sie ihm vor?
Einnahme von Pilocarpin Restriktion der Trinkmenge Fortführung der antidepressiven Therapie
mit einem trizyklischen Antidepressivum Kauen zuckerhaltiger Bonbons und
?Welches bildgebende Verfahren hilft in der Diagnostik des Sjögren-Syndroms nicht weiter?
MRT der Speicheldrüsen CT der Speicheldrüsen der Unterlippe Sonographie der Speicheldrüsen Speicheldrüsenszintigraphie Sialographie
?Ein Patient mit interstitieller Nephritis klagt über das Gefühl der ständigen Mundtrockenheit. Sie stellen in der Diag-nostik eine objektive Mund- und Augen-trockenheit fest, Antikörper gegen SS-A und SS-B liegen aber nicht vor. Welches diagnostische Verfahren muss angewen-det werden, damit die Erkrankung des Patienten anhand der AECG-Klassifika-tionskriterien als Sjögren-Syndrom eingeordnet werden kann?
Speicheldrüsenbiopsie MRT der Speicheldrüsen Sonographie der Speicheldrüsen Speicheldrüsenszintigraphie Sialographie
springermedizin.de/eAkademie
CME-FragebogenBitte beachten Sie: • Teilnahme nur online unter: springermedizin.de/eAkademie• Die Frage-Antwort-Kombinationen werden online individuell zusammengestellt. • Es ist immer nur eine Antwort möglich.
Für Zeitschriftenabonnenten ist die Teilnahme am e.CME kostenfreiD
60 | Zeitschrift für Rheumatologie 1 · 2014
CME-Fragebogen
?Welcher Labortest spricht gegen das Vor-liegen eines primären Sjögren- Syndroms?
Antinukleäre Antikörper Rheumafaktoren Antikörper gegen SS-A Antikörper gegen dsDNA IgA-Antikörper gegen α-Fodrin
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