Univ.-Prof. Dr. Harald Zeisler Universitätsklinik für Frauenheilkunde
Medizinische Universität Wien
sFlt-1/PlGF- Quotient Diagnose & Prognose der Präeklampsie
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und feto-maternale Medizin
ABTEILUNG FÜR Geburtshilfe
2
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ABTEILUNG FÜR Geburtshilfe
3
Klassifizierung Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen
- vorbestehende Hypertonie (Chronische Hypertonie)
- Gestations – Hypertonie
- Präeklampsie
- Propf-Präeklampsie
- HELLP
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ABTEILUNG FÜR Geburtshilfe Prävalenz und Schweregrad
Präeklampsie betrifft 2-5 % aller Schwangerschaften weltweit 75 % milde Verlaufsform, 25 % schwere Verlaufsform
Am J Obstet Gynecol 1990; Am J Obstet Gynecol 2004
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ABTEILUNG FÜR Geburtshilfe
Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen - 3. häufigste mütterliche Todesursache der westl. Welt - 1 Todesfall / 100000 Geburten;
Weltweit mind. 50.000 mütterliche Todesfälle pro Jahr (Roberts, 1998; Duley, 1992; Waterstone, 2001, MacKay 2001, Heard 2004)
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ABTEILUNG FÜR Geburtshilfe
Präeklampsie
Ätiologie
Therapie
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UP-DATE PRÄEKLAMPSIE
PRÄEKLAMPSIE
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Minimum Kriterien • BP >= 140/90 mmHg nach SSW 20 • Proteinuria >= 300 mg/24hr oder >=1+ dipstick
Brown et al. Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Hypertens Pregnancy 2001; 20: ix–xiv.
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UP-DATE PRÄEKLAMPSIE
140/90 Protein >=1+ dipstick
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UP-DATE PRÄEKLAMPSIE
140/90 • Einzelwert • Reproduzierbar
• 4-6 Stunden • 7-10 Tage • > 7/30
ambulant vs. stationär?
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UP-DATE PRÄEKLAMPSIE
• Dipstick • Triage
• 24 H – EW • 12 H – EW • P/C- Q
Proteinurie ≥ 0.3 g / 24H
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UPDATE Präeklampsie
Simplizität Komplexität Präeklampsie
Ko-Morbiditäten
Multi-Organ Erkrankung
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UP-DATE PRÄEKLAMPSIE
Combur neg
Thrombozytopenie
155/90 Leberenzyme
Mögliche atypische Präsentation der Präeklampsie
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ACOG. Executive Summary: Hypertension in Pregnancy, American College of Obstetricians and Gynecologist. Obstet Gynecol 2013; 122: 1122–31
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ABTEILUNG FÜR Geburtshilfe
Gründe für einen Verdacht auf Präeklamspie*
Reason for suspicion of preeclampsia (more than one may apply)
New onset of elevated blood pressure
Aggravation of pre-existing hypertension
New onset of protein in urine
Aggravation of pre-existing proteinuria
Other reason(s) for clinical suspicion of preeclampsia
Pree
clam
psia
-re
late
d sy
mpt
oms
Epigastric pain
Headache
Excessive edema
Visual disturbances
Severe swelling (face, hands, feet)
Sudden weight gain
Pree
clam
psia
-re
late
d fin
ding
s
Low platelets
Elevated liver transaminases
IUGR
Abnormal uterine perfusion
*More than one may apply for any individual subject, IUGR, intrauterine growth restriction
Zur Verfügung gestellt von Roche Diagnostics
29.5%
13.8%
36.8%
1.1%
79.0%
7.5%
29.9%
12.0%
11.2%
13.3%
9.4%
6.8%
3.7%
14.8%
20.9%
Subjects, n
Zeisler et al. N Engl J Med 2016;374:13-22
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Blutdruckmessung und Eiweißbestimmung erlauben keine klare Vorhersage, • welche Frau unkompliziert am Termin entbinden wird oder • welche Frau eine intensivpflichtige Behandlung benötigt
UP-DATE PRÄEKLAMPSIE
140/90 Protein ≥ 0.3 g / 24H
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Gestörte Trophoblastinvasion
16
Normal implantation , uterine spiral arteries undergo extensive remodeling as they are invaded by endovascular trophoblasts Incomplete invasion (decidual vessels , not myometrial vessels) : preeclampsia
• mangelhafte Invasion von extravillösen Trophoblastzellen in die myometranen Segmente der Spiralarterien
• inadäquate Adaptation dieser Gefäße an den drastisch erhöhten Durchblutungsbedarf des Uterus
• plazentare Hypoxie
Ätiologie
http://de.slideshare.net/susanta12/eclampsia-15019916
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sFlt-1 PlGF
sFlt-1
PlGF
sFlt-1 / PlGF
ratio
Adapted from: Karumanchi 2009
Zur Verfügung gestellt von Roche Diagnostics
Pathophysiologie der Präeklampsie- aktuelles Konzept
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18
sFlt-1/PlGF Cut-Off 85 Spezifität 95 % Sensitivität 82 %
Diagnose der Präeklampsie
Verlohren S et al, Am J Obstet Gynecol 2010;202:161-171
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ABTEILUNG FÜR Geburtshilfe
cut-off ≤ 33 Sensitivität 95% Spezifität 94% cut-off ≥ 85 Sensitivität 88% Spezifität 99.5%
cut-off ≤ 33 Sensitivität 89.6% Spezifität 73.1% cut-off ≥ 110 Sensitivität 89.6% Spezifität 95.5%
Verlohren et al. Hypertension 2014;63:346-52
Diagnose der Präeklampsie
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Zur Verfügung gestellt von Roche Diagnostics
Stepan et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45: 241–246
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UP-DATE PRÄEKLAMPSIE
sFlt-1/PlGf – Quotient – Aid in Diagnosis
21
Unterscheidung Präeklampsie vs Gesund Präeklampsie vs Hypertonieformen in Grav.
Präeklampsie vs Nierenerkrankungen
Präeklampsie vs Autoimmunerkrankungen
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UP-DATE PRÄEKLAMPSIE
sFlt-1/PlGF – Quotient – Aid in Diagnosis
22
Controls PE/HELLP GH chrHTN 0.0 0.5
1
2
5
10
20
50
100
200
500
1000
sFlt-
1/Pl
GF
ratio
[log
]
Verlohren et al. Am J Obstet Gynecol 2012;206:58.e1-8.
GH (Gestational Hypertension- Schwangerschaftsinduzierte hypertonie), chrHTN (chronic Hypertension-chronische Hypertonie)
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UP-DATE PRÄEKLAMPSIE
sFlt-1/PlGf – Quotient – Aid in Diagnosis
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Unterscheidung Präeklampsie vs Gesund Präeklampsie vs Hypertonieformen in Grav.
Präeklampsie vs Nierenerkrankungen
Präeklampsie vs Autoimmunerkrankungen
Einleitung: klinische und pathophysiologische Zeichen der Präeklampsie
Der sFlt-1/PlGF- Quotient ist bereits 4–5 Wochen vor der klinischen Manifestation der Präeklampsie erhöht . 1
AT1-AAs = agonistic AT(1) receptor autoantibodies; NK = natural killer PIGF = placental growth factor; sFlt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase-1 VEGF = vascular endothelial growth factor
1.Levine et al. N Engl J Med 2004;350: 672–83 Figure adapted from Wang et al, Physiolo 2009;24:147–158
O2‒
O2‒
O2‒
O2‒
O2‒
O2‒
Gene%c factors NK cells
AT1-‐AAs
Oxida%ve stress
Other factors
Growth restric%on
Other mediators
PlGF sFlt-‐1
Hypertension Proteinuria Other
complica%ons
Cerebral edema
Liver dysfunc%on
�sFlt-1
�PlGF
�sFlt-1/PlGF ratio
Zur Verfügung gestellt von Roche Diagnostics
Study design
• PROGNOSIS - multicenter, prospective, observational study Untersuchungen zur Kurzzeitvorhersage der Präeklampsie
• Weder der Arzt noch die Schwangere haben Kenntnis über das Ergebnis • Dadurch kein Einfluss auf das klinische Management PIGF = placental growth factor; sFlt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase-1
Serum samples were collected for sFlt-1/PIGF biomarker testing at the first five
study visits
≥18 years of age 24+0 to 36+6
gestational weeks Suspicion of preeclampsia
Once a week for 4
weeks At delivery Postpartum
7 study visits
Zur Verfügung gestellt von Roche Diagnostics Zeisler et al. N Engl J Med 2016;374:13-22
Study objectives
HELLP = hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets PIGF = placental growth factor; sFlt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase-1
• Kann bei einem niedrigen sFlt-1/PlGF-Quotienten die Entwicklung einer Präeklampsie innerhalb einer Woche ausgeschlossen werden (rule out)
• Kann bei einem hohen sFlt-1/PlGF-Quotienten die Entwicklung einer Präeklampsie innerhalb von 4 Wochen vorhergesagt werden (rule in)
1 • Gibt es einen Zusammenhang zwischen dem sFlt-1/
PlGF-Quotienten und der Zeit bis zur Geburt 2 Zur Verfügung gestellt von Roche Diagnostics Zeisler et al. N Engl J Med 2016;374:13-22
Ruling out Präeklampsie
Bei einem sFlt-1/PlGF-Quotienten von ≤38 kann die Entwicklung einer Präeklampsie innerhalb einer Woche mit einem negativen Vorhersagewert von 99.3% ausgeschlossen werden
Rule out of preeclampsia within 1 week (95% CI)
Development cohort
Validation cohort
NPV 98.9% (97.3–99.7)
99.3% (97.9–99.9)
Sensitivity 88.2% (72.5–96.7)
80.0% (51.9–95.7)
Specificity 80.0% (76.1–83.6)
78.3% (74.6–81.7)
AUC (95% CI) Development cohort
89.8% (83.6–96.0)
Validation cohort
86.1% (79.8–92.4)
Development cohort Validation cohort sFlt-1/PIGF ratio = 38
100
80
60
40
20
0
100 80 60 40 20 0 Specificity (%)
Sens
itivi
ty(%
)
AUC = area under the curve; CI = confidence interval PIGF = placental growth factor; sFlt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase-1
Zur Verfügung gestellt von Roche Diagnostics Zeisler et al. N Engl J Med 2016;374:13-22
Ruling in Präeklampsie
Bei einem sFlt-1/PlGF-Quotienten von >38 kann die Entwicklung einer Präeklampsie innerhalb von 4 Wochen mit einem positiven Vorhersagewert von 36.7% vorhergesagt werden.
100
80
60
40
20
0
100 80 60 40 20 0 Specificity (%)
Sens
itivi
ty(%
)
Rule in of preeclampsia within 4 weeks (95% CI)
Development cohort
Validation cohort
PPV 40.7% (31.9–49.9)
36.7% (28.4–45.7)
Sensitivity 74.6% (62.5–84.5)
66.2% (54.0–77.0)
Specificity 83.1% (79.3–86.5)
83.1% (79.4–86.3)
AUC = area under the curve; CI = confidence interval PIGF = placental growth factor; sFlt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase-1
Development cohort Validation cohort sFlt-1/PIGF ratio = 38
AUC (95% CI) Development cohort
86.1% (80.9–91.3)
Validation cohort
82.3% (77.3–87.3)
Zur Verfügung gestellt von Roche Diagnostics Zeisler et al. N Engl J Med 2016;374:13-22
sFlt-1/PlGF ratio for prognosis in patients with established preeclampsia
Rana S, et al.Circulation 2012:125:911–9
0.75
0
Sens
itivi
ty
0.25
1.00
0.50
0 0.25 0.50 0.75 1.00
Specificity
sFlt-1/PIGF ratio (0.89) ALT (0.62) Uric acid (0.79) Systolic blood pressure (0.76) Creatinine (0.68) Reference
ALT, alanine aminotransferase
Zur Verfügung gestellt von Roche Diagnostics
sFlt-1/PlGF Quotient hilft mit der Anwendung ausgewählter cut-offs bei der kurzfristigen Vorhersage der PE
Kann verwendet werden, um bei schwangeren Frauen bei
klinischem Verdacht die PE für 1 Woche auszuschließen
Kann verwendet werden, um bei schwangeren Frauen bei
klinischem Verdacht die Möglichkeit der PE für 4 Wochen
einzuschließen
Der Roche sFlt-1/PlGF Assay Unterstützung bei der Vorhersage der Präeklampsie
Zur Verfügung gestellt von Roche Diagnostics Zeisler et al. N Engl J Med 2016;374:13-22
Zusammenfassung
• Der sFlt-1/PlGF Quotient mit einem cut-off von 38 ist ein hilfreiches Tool im Ausschluss bzw. Vorhersage einer Präeklampsie
− NPV (rule out) 99.3%
− PPV (rule in) 36.7%
• Der sFlt-1/PlGF Quotient gibt eine Information über das Risiko einer Frühgeburt
− Der sFlt-1/PlGF Quotient >38 ist assoziiert mit einer kürzeren Zeit bis zur Geburt (speziell < 34 SSW)
− CAVE – gilt auch für Frauen, die keine Präeklampsie entwickeln
PIGF = placental growth factor; NPV = negative predictive value PPV = positive predictive value; sFlt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase-1 Zeisler et al. N Engl J Med 2016;374:13-22
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ABTEILUNG FÜR Geburtshilfe
Präekampsie- Management der Gegenwart
+
Elecsys® PlGF und Elecsys® sFlt-1 Der Präeklampsie-Quotient
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Frühe Gestationsphase (early-onset Präeklampsie)
Späte Gestationsphase (late-onset Präeklampsie)
20 34 SSW
sFlt-1/PlGF sFlt-1/PlGF
38 38
85 110
Einschluss (Rule in) Einschluss (Rule in)
Vorhersage Ausschluss (Rule out)
Vorhersage Einschluss (Rule in) Vorhersage Einschluss (Rule in)
Vorhersage Ausschluss (Rule out)
Spezifität: 99,5 % Sensitivität: 88,0 % Die Mutter hat höchstwahrscheinlich eine Präeklampsie
Spezifität: 95,5 % Sensitivität: 58,2 % Die Mutter hat höchstwahrscheinlich eine Präeklampsie
Für die nächsten 4 Wochen 36,7% PPV: die Mutter hat ein hohes Risiko in den nächsten 4 Wochen eine Präeklampsie zu entwickeln
36,7% PPV: die Mutter hat ein hohes Risiko in den nächsten 4 Wochen eine Präeklampsie zu entwickeln
Für die nächste Woche 99,3% NPV: die Mutter wird mit großer Wahrscheinlichkeit innerhalb der nächsten Woche keine Präeklampsie entwickeln
Für die nächste Woche 99,3% NPV: die Mutter wird mit großer Wahrscheinlichkeit innerhalb der nächsten Woche keine Präeklampsie entwickeln
Der Roche sFlt-1/PlGF Assay Unterstützung bei der Vorhersage der Präeklampsie
Zur Verfügung gestellt von Roche Diagnostics Stepan et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45: 241–246
Danke für die Aufmerksamkeit
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