Florfenicol Monographie: Injektions- und Oraltherapie bei Rindern
Wussten Sie schon, dass…?Florfenicol eines der derzeit wirksamsten Antibiotika in der
Veterinärmedizin mit einem der niedrigsten Resistenzniveaus
in Europa ist?
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1.- Molekularstruktur und therapeutische Implikationen von Florfenicol ..... 4
2.- Pharmakokinetik ..................................................................................... 5
3.- Wirkmechanismus ................................................................................. 6
4.- Wirkspektrum ...................................................................................... 8
- In vitro-Ansprechen der wichtigsten bei Rindern auftretenden Mikroorganismen ......... 9
- Zentrale Fakten zu Resistenzen ................................................................. 10
5.- Schlussfolgerungen ............................................................................ 11
Bibliografie .......................................................................................... 11
INHALT
Florfenicol - Injektion für Rindern
4
1 Molekularstruktur und therapeutische Indikationen von Florfenicol
Florfenicol ist ein synthetisches Antibiotikum aus der Familie der Amphenicole, konkret ein fluoriertes Derivat von Thiamphenicol. Sein pharmakologisches Profil ähnelt dem seiner beiden Vorgänger Chloramphenicol (CL) und Thiamphenicol (TH), weist aber dank unterschiedlicher struktureller Eigenschaften bedeutende Verbesserungen auf:
Abbildung 1. Molekularstruktur von Chloramphenicol, Thiamphenicol und Florfenicol.
Nitro-Gruppe: Beteiligung am Auftreten der aplastischen irreversiblen Anämie beim Menschen.
Chloramphenicolacetyl-transferase (CAT), die die Hydroxyl-Gruppe acetylieren kann, ist die häufigste und am weitesten verbreitete bakterielle Resistenzdeterminante für die Phenicole
Florfenicol ist derzeit eines der beliebtesten Antibiotika in der Veterinärmedizin zur Behandlung von Infektionskrankheiten:
Breites Wirkspektrum
Hohe Empfindlichkeit gegenüber einer Vielzahl relevanter Infektionserreger beim Rind
H3C - SO2 CH2 F
CHCI2H
HOH
Florfenicol
NH
C C
C
O
H3C - SO2 CH2 OH
CHCI2H
HOH
Thiamphenicol
NH
C C
C
O
O2N CH2 OH
CHCI2H
HOH
Chloramphenicol
NH
C C
C
O
Aromatische Methylsulfonylgruppe Steigerung der Sicherheit
X
X
Florfenicol kann nicht durch die Inaktivierung der multiplen CAT-Enzyme beeinflusst werden, da der Ort der Acetylierung durch das Fluoratom blockiert wird8.
Umfassendes Wirkspektrum: Florfenicol ist wirksam gegen CL- und TH-resistente Organismen (Enterobacter, Haemophilus spp., Pasteurella spp.).
2 Pharmakokinetik
5
- Intramuskuläre Absorption:
· Exzellente Bioverfügbarkeit, ca. 100%1, 3 .
· Es gab bei der empfohlenen Dosis keine statistisch bedeutenden Unterschiede zwischen subkutan und intramuskulär
verabreichtem Florfenicol1.
- Plasmaproteinbindung2:
Kälber, im Alter zwischen 3 und 6 Monaten:
•12,7%miteinerSerumkonzentrationvon0,5mcg/ml.
•13,2%miteinerSerumkonzentrationvon3mcg/ml.
•18,3%miteinerSerumkonzentrationvon16mcg/ml.
Kälber, die als unabhängig von der Medikamentenkonzentration betrachtet werden:
•17,5%miteinerSerumkonzentrationvon5mcg/ml.
•18,6%miteinerSerumkonzentrationvon50mcg/ml.
- Verteilung:
Florfenicol wird im gesamten Gewebe rasch verteilt (einschließlich der Zielgewebe wie etwa die Lungen) und erreicht in
Organen und dem Gewebe ähnlich hohe aktive Konzentrationen wie im Serum3.
- Ausscheidung
Florfenicol wird vor allem von den Nieren abgebaut und alle seine Metaboliten werden über die Fäkalien ausgeschieden2.
SELECTAN®
Pharmakokinetische Eigenschaften:
Injizierbar:BeiintramuskulärerVerabreichungundempfohlenerDosierungvon20mg/kg
wird die wirksame Konzentration im Blut für 48 Stunden aufrechterhalten. Die maximale
durchschnittliche Serumkonzentration (Cmax) bei 2,55 µ/ml tritt 4,7 Stunden nach der
Verabreichung ein (Tmax). Die durchschnittliche Serumkonzentration nach 24 Stunden lag
bei1,4µ/ml.DasharmonischeMittelderEliminationshalbwertzeitlagbei26,2Stunden5.
Florfenicol - Injektion für Rindern
3 Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus von Florfenicol besteht in der Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese, indemesandiePeptidyltransferaseder50S-Ribosomenuntereinheitbindet(Abbildung2).
Da Florfenicol die Replikation des Pathogens verhindert, wurde es anfänglich als Bakteriostatikum eingestuft. Verschiedene in vitro-Studien gegen unterschiedliche Bakterien wiesen jedoch eine bakterizide Wirkung nach, wenn die FFC-Konzentration ähnlich wie die MHK ist (Grafik 1 und 2)5.
Abbildung 2. Wirkmechanismus der Phenicole im Mikroorganismus.
Bindung an die Peptidyltransferase-Region der 23S-Ribosomenuntereinheit
Interagiert nur mit ribosomaler RNA.
AntibiotikumGramnegativ
Ort A RNA 23S-Proteine
Grampositiv
50S
Translationshemmung bakteriostatisch / bakterizid
6
Florfenicol - Injektion für Rindern
Abbildung 1. Abbauzeit Florfenicol gegenüber Pasteurella multocida.
Florfenicolkonzentration (µg/ml): MHK = 1 (µg/ml)
Die MHK (1 µg/ml) und alle höheren Kon-
zentrationen ergaben einen Rückgang der
Bakterienzahl nach 8 Stunden von über 3
log-Stufenundnach24Stundenvonüber5
log-Stufen. Die Hälfte der MHK (0,5 µg/ml)
ergab nach 24 Stunden einen Rückgang um
3 log-Stufen. (Laut dieser Grafik ist die MHK
wahrscheinlichnäheran0,5µg/ml)5.
Log
(KbE
/ml)
Zeit (Stunden)
Anmerkungen (Definitionen):
MHK (Minimale Hemmkonzentration): niedrigste Konzentration eines Antibiotikums, die nach 18 und 24 Stunden in der Kultur das sichtbare
Wachstum von Mikroorganismen verhindert.
MBK (Minimale bakterizide Konzentration): niedrigste Konzentration eines Antibiotikums, die nach 18 und 24 Stunden in der Kultur 99,9%
derMikroorganismenineinemNährmediumabtötet.
Florfenicol ist ein bakterizides Antibiotikum mit zeitabhängiger und ausgeprägter konzentrationsabhängiger Wirkung gegen verschiedene wichtige Erreger in der Veterinärmedizin5.
7
Abbildung 2. Abbauzeit Florfenicol gegenüber Histophilus somni.
Florfenicolkonzentration (µg/ml): MHK = 0,5 (µg/ml)
Die MHK und alle höheren Konzentratio-
nen ergaben schon nach 8 Stunden einen
Rückgang der Bakterienzahl unter ein
messbares Limit5.
Log
(KbE
/ml)
Zeit (Stunden)
0 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16
0 4 8 12 16 20 24
10
9
8
7
6
5
4
3
2
0 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16
0 4 8 12 16 20 24
10
9
8
7
6
5
4
3
2
4 Wirkspektrum
Florfenicol ist ein Breitbandantibiotikum und wirkt gegen eine Vielzahl von grampositiven und gramnegativen Bakterien, die bei Rindern festgestellt wurden (Tabelle 1). In vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Florfenicol gegen die am häufigsten bei Rindern auftretenden bakteriellen Krankheitserreger wirkt (Tabelle 2).
Tabelle 1. Antimikrobielle Breitbandwirkung.
Tabelle 2.Wirkung(MHK90;µg/ml)vonFlorfenicolgegenbestimmtebeiRindernauftretendeBakterien2,4,5,7,8.
Organismus MHK90
8
Andere
Mycoplasma spp.
GRAM +
Streptococcus spp.
Staphylococcus spp.
Arcanobacterium pyogenes
GRAM -
Pasteurella spp.
Haemophilus spp.
Moraxella Bovis
Fusobacterium necrophorum
Bacteroides melaninogenicus
Pasteurella multocida
M. hyopneumoniae
Mannheimia haemolytica
Histophilus somni
Arcanobacterium pyogenes
Moraxella Bovis
Bacteroides melaninogenicus
Fusobacterium necrophorum
0.5
2
0.5
0.5
1.56
0.5
0.25
0.25
Florfenicol - Injektion für Rindern
- In vitro-Ansprechen der wichtigsten bei Rindern auftretenden Mikroorganismen1.
Florfenicol wirkt speziell gegen Bakterien, die für das Auftreten von Atemwegserkrankungen bei Rindern, Pododermatitis und Keratokonjunktivitis verantwortlich sind.
DieniedrigenMHKs,dieüberdieJahrehinweg(vonBehördenund/odereuropäischenWis-senschaftlern) beobachtet wurden, zeigen, dass es seit der Einführung von Florfenicol als Tierarzneimittel keinen Hinweis auf die Entwicklung einer Resistenz gibt9, 10.
Florfenicol ist eines der Antibiotika mit niedrigen Resistenzgraden, vor allem im Vergleich zu den beliebtestenAntibiotikawieTetracyclineoderPenizilline(Grafik3,4und5).
Abbildung 3. In vitro-Ansprechen von M. haemolytica, P. multocida und H. somni auf bestimmte Antibiotika1.
9
M. haemolytica
P. multicida
H. somni
resi
sten
t (%
)
Ampicillin PenicillinOxytetracyclinFlorfenicol Ceftiofur Tilmicosin Amoxicillin
25
20
15
10
5
0
Abbildung 4. Auftreten von Resistenzen bei Pasteurella multocida in verschiedenen europäischen Ländern 20049.
resi
sten
t (%
)
Ampicillin FlorfenicolCeftiofur Tetracyclin TMP/Sulphonamides
25
20
15
10
5
0
England
Frankreich
Italien
Niederlande
Grafik 5. Prozentsatz resistenter Pasteurella multocida Stämme bei verschiedenen Antibiotika9.
- Zentrale Fakten zu Resistenzen6:
Zielmutationen,
Hochregulierung konstitutiver antimikrobieller Effluxpumpen und
Erwerb übertragbarer Resistenzdeterminanten.
DieEntwicklungeinerAntibiotikaresistenzisteinimmergrößeresProblem,dassowohlinderHuman-alsauchinderVeterinärmedizinauftritt.SiekannverschiedeneUrsachenhaben;dazugehören:
Diese Resistenzmechanismen bestimmen die Entstehung eines Großteils der Resistenzen während der klinischen Anwendung eines Antibiotikums.
10
Die niedrigen Florfenicol-Resistenzraten resultieren aus6:
Der Bindung an die ribosomale RNA Mehrere Nukleotidmutationen sind erforderlich,
damit der Großteil der vorhandenen Ribosomen in einem Bakterium mutiert und damit
die Bindung von Florfenicol blockiert.
Florfenicol ist relativ resistent gegenüber konstitutiven antimikrobiellen Effluxpumpen
der Zielpathogene.
resi
sten
t (%
)
Ampicillin FlorfenicolFluoroquinolonesCeftiofur Tetracyclin TMP/Sulphonamides
50
40
30
20
10
0
England
Frankreich
Italien
Niederlande
5 Schlussfolgerungen
Florfenicol:
Ein hochpotentes Antibiotikum; ausschließlich für den Einsatz in der Veterinärmedizin.
Breitband-Antibiotikum mit bakterizider Wirkung gegen die häufigsten Erreger.
Hochwirksame undwertvolleAlternativezuherkömmlichenAntibiotika.
Weist eines der niedrigsten Resistenzniveaus in Europa auf.
Bibliografie
1. Varma K. J. et al., “Pharmacology, safety, and clinical efficacy of florfenicol following subcutaneous administration to cattle.
2.TheUnitedStatePharmacopeialConvention,2007.
3.JiangJ.etal.2006.VetPharmacol.Therapy29:153-156.
4. HIPRA SELECTAN® SPC
5.DeHaasV.etal.,2002,XXIIBuiatricsCongress,Hannover.
6.SchusterD.etal.,2004.XXIIIBuiatricsCongress,QuebecCity.
7.YoshimuraH,KojimaA,IshimaruM.JVetMedBInfectDisVetPublicHealth.2000Mar;47(2):139-43.
8. Zamora M. A. et al. Vet: Méx., 41 (3) 2010
9.Hendriksenetal.2008.ActaVet.Scand.50:19-28
10.-PriebeS.andSchwarzS.,2003.Antimicrob.AgentsChemother.47:2703-2705.
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Florfenicol - Injektion für Rindern
FlorfenicolSELECTAN®
Auch nach mehr als einem Jahrzehnt des Einsatzes von Florfenicol anhaltend
hohe Empfindlichkeit der Erreger von Atemwegsinfektionen bei Rindern.
Diese resultiert aus der geringen Prävalenz übertragbarer Resistenzdeterminanten,
sowie einem begrenzten Einsatz in der Veterinärmedizin und Nichteinsatz
in der Humanmedizin.
SELECTAN® 300mg/mlInjektionslösungfürRinderundSchweine.Florfenicol.Wirkstoff und sonstige Bestandteile: 1ml enthält: Florfenicol 300 mg. Anwendungsgebiete: Zur Behandlung folgender, durch Florfenicol-empfindliche Bakterien hervorgerufene Erkrankungen: Rind: Zur Therapie von bakteriellen Atemwegserkrankungen, die durch Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida und Histophilus somni verursacht werden. Schwein: Zur Behandlung von akuten Atemwegserkrankungen, die durch Stämme von Actinobacillus pleuropneumoniae und Pasteurella multocida verursacht werden. Gegenanzeigen: Nicht anwenden bei erwachsenen Bullen oder Ebern, die für Zuchtzwecke eingesetzt werden. Nicht anwenden bei Kühen, deren Milch für den menschlichen Verzehr vorgesehen ist. Nicht anwenden bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Rind: Während der Behandlung kann ein Rückgang der Futteraufnahme und eine vorüber-gehende Koterweichung auftreten. Die behandelten Tiere erholen sich nach Beendigung der Behandlung schnell und vollständig. Die Anwendung des TierarzneimittelskannanderInjektionsstelleEntzündungsreaktionenverursachen,diebiszu14Tageanhalten.Schwein:Diarrhoeund/oderperianaleundrektaleErytheme/Ödemekönnenvorübergehendbei50%derbehandeltenTiereaufretenundetwaeineWocheanhalten.VorübergehendeSchwellungenanderInjektionsstellekönnenbiszu5Tagebeobachtetwerden.EntzündungsreaktionenanderInjektionsstellekönnenbiszu28Tageanhalten. Warnhinweise: Keine. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung bei Tieren: Die Anwendung des Tierarzneimittels sollte auf derGrundlageeinesAntibiogrammserfolgenunddieamtlichenundörtlichenRegelungenüberdenEinsatzvonAntibiotikaberücksichtigen.Nichtanwenden bei Ferkeln unter 2 kg. Vor der Entnahme jeder Dosis den Stopfen abwischen. Eine trockene, sterile Spritze und Nadel verwenden. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für den Anwender: Die Anwendung sollte mit Umsicht erfolgen, um eine versehentliche Selbstinjektion zu vermeiden. Vermeiden Sie den Kontakt mit Augen und Haut. Bei versehentlichem Augenkontakt sofort mit viel Wasser ausspülen. Nach der Anwendung Hände waschen. Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Florfenicol, Propylenglykol oder Polyethylenglykol sollten den Kontakt mit dem Tierarzneimittel vermeiden. Wartezeit: Rind: Essbares Gewebe: 30 Tage. Nicht bei laktierenden Tieren anwenden, deren Milch für den menschlichen Verzehr vorgesehen ist. Schwein: Essbares Gewebe: 18 Tage. Pharmazeutischer Unternehmer: Laboratorios Hipra, S.A.,Avda. laSelva,135,17170-AMER (Girona),Spanien.Mitvertreiber:HIPRADEUTSCHLANDGmbH,Feldstraße21,40479Düsseldorf.Verschreibungspflichtig.
Hipra Deutschland, GmbH.Feldstrasse 2140479DüsseldorfDeutschland
Tel.:(49)021141657855Fax.:(49)[email protected]