Schwerpunkt Systemischer Lupus erythematodes · 30 SLE: Sonne und Sonnenschutz 36 Recht in der...

Fortbildung und Informationen für Fachleute

www.rheuma-schweiz.ch

1Januar 2016

Schwerpunkt

Systemischer Lupus erythematodes

#MyLifeWithACTEMRA®

1 Gabay C et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. The Lancet 2013; 381: 1541–50. 2 Smolen JS et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014; 73 (3): 492–509. 3 Arzneimittelfachinformation ACTEMRA® (www.swissmedicinfo.ch).

ACTEMRA® (Tocilizumab): Monoklonaler humanisierter Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor. Indikation: Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei unvorbehandelten erwachsenen Patienten sowie bei Patienten, die auf eine Behandlung mit DMARDs oder TNF-Hemmer nicht ausreichend angesprochen haben oder Nebenwirkungen entwickelten. Gabe als oder in Kombination mit Methotrexat und/oder anderen DMARDs. Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab 2 Jahren mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis (sJIA), welche auf eine vorgängige Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika und Steroiden unzureichend angesprochen haben oder mit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA), die eine inadäquate Antwort auf Methotrexat zeigten. Dosierung: Erwachsene, i.v.: 8 mg/kg alle 4 Wochen über 1 Stunde; s.c.: 162 mg wöchentlich in Monotherapie oder Kombination mit Methotrexat. Für Patienten < 60 kg Körpergewicht 162 mg initial alle 2 Wochen in Kombination mit Methotrexat. Kinder und Jugendliche mit sJIA: 12 mg/kg für Patienten < 30 kg Körpergewicht i.v.; 8 mg/kg für Patienten ≥ 30 kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 1 Stunde i.v. Kinder und Jugendliche mit pJIA:

8 mg/kg alle 4 Wochen über 1 Stunde i.v., kann jedoch bei Patienten < 30 kg Körpergewicht bei Nicht-Ansprechen nach 8 Wochen auf 10 mg/kg i.v. erhöht werden. Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe. Kombination mit TNF-Hemmern: Gleichzeitig und bis zu 1 Monat nach Behandlung mit Anti-TNF-

Antikörpern. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Bei aktiven Infektionen ist die Anwendung von Actemra nicht zu empfehlen; bei Neigung zu Infektionen ist Vorsicht geboten. Bei Vorliegen einer aktiven Lebererkrankung, einer Leberinsuffizienz, einer geringen Zahl an neutrophilen Granulozyten oder Thrombozyten darf Actemra nur mit

Vorsicht angewandt werden. Schwere und fatale Überempfindlichkeitsreaktionen wurden festgestellt. Vorsicht bei der Anwendung bei Patienten mit bekannter Divertikulitis (Perforationsgefahr). Interaktionen: Keine Beeinflussung durch gängige Antirheumatika. Schwangerschaft/Stillzeit: Es liegen keine Daten zur Anwendung in der

Schwangerschaft oder Stillzeit vor. Unerwünschte Wirkungen: Häufigste unerwünschte Wirkungen sind Infekte, v.a. der oberen Luftwege, Kopfschmerzen und erhöhter Blutdruck während der Infusion, Reaktion an der Injektionsstelle sowie Leberenzymerhöhungen. Packungen: Durchstechflaschen à 80 mg, 200 mg

und 400 mg Tocilizumab als Infusionskonzentrat und Fertigspritze à 162 mg Tocilizumab zur subkutanen Verabreichung. Verkaufskategorie A. Weitere Informationen entnehmen Sie bitte der publizierten Fachinformation unter www.swissmedicinfo.ch. Stand Januar 2015. www.actemra.ch

Überzeugend in der Monotherapie bei RA, direkt nach DMARD-Versagen oder TNFi-Versagen

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Fortbildung und Informationen für Fachleute 1 | 2016 Inhaltsverzeichnis

Impressum

Fachzeitschrift Rheuma SchweizOrgan der Rheuma SchweizIn Zusammenarbeit mit SGR, Schweizerische Gesellschaft für Rheumatologie

Advisory Board Rheuma SchweizProf. Dr. Cem GabayDr. Walter KaiserDr. Nicola KellerProf. Dr. Diego KyburzDr. Thomas LangeneggerProf. Dr. Beat A. MichelProf. Dr. Alexander SoProf. Dr. Peter VilligerDr. Peter Wiedersheim

Wir danken den Sponsoren AstraZeneca AG, Bristol-Myers Squibb, Celgene GmbH, Grünenthal Pharma AG, IBSA Institut Bioclinique SA, Janssen-Cilag AG, Merck Sharp & Dohme-Chibret AG, Pfi zer AG, Roche Pharma (Schweiz) AG und UCB-Pharma AG, die diese Fachzeitschrift ermöglichen.

2016; 8. Jahrgang, Nr. 1Auflage: 5000 ExemplareErscheint 6 x jährlichNächste Ausgabe: März 2016

Chefredaktor: Prof. Dr. Beat A. Michel

RedaktionDr. Pius BrühlmannDr. Adrian ForsterDr. Andreas KrebsDr. Thomas LangeneggerRudolf Stutz

Bereichseditoren DeutschschweizPD Dr. Daniel Aeberli Dr. Michael AndorDr. Ulrich BöhniPD Dr. Thomas Daikeler Prof. Dr. Oliver DistlerProf. Dr. Claudio DoraPD Dr. Frauke FörgerProf. Dr. Diego KyburzDr. Stefan MariacherPD Dr. Britta MaurerPD Dr. Christian Meier PD Dr. Traudel SaurenmannProf. Dr. Michael SeitzDr. Andrea Stärkle-BärDr. Giorgio TamborriniDr. Markus WeberDr. Lukas WildiPD Dr. Hans-Rudolf Ziswiler

Les éditeurs de section romandiePD Dr. Laure BrulhartProf. Dr. Jean DudlerProf. Dr. Axel FinckhPD Dr. Pascal Zufferey

Redaktionelle Aufbereitung: Michela SeguraKreation und Layout: Tanja FernandezRealisation: Tanja Fernandez, Matthias SchwynAdministration: Ashley StutzDruck: Stutz Druck AG

Rheuma SchweizGeschäftsstelle, Pomcany’s Marketing AGAargauerstrasse 250, 8048 Zürich

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Die Literaturhinweise aller Artikel finden Sie unter: www.rheuma-schweiz.ch/fachzeitschrift

5 Editorial

Schwerpunkt Systemischer Lupus Erythematodes

7 The Swiss SLE Cohort Study (SSCS)

10 SLE: Neue Therapieansätze

14 Case Report

18 Neuropsychiatric Systemic Lupus erythematosus – an overview

24 Lupusnephritis

30 SLE: Sonne und Sonnenschutz

36 Recht in der Medizin Schränken hohe Arzneimittelpreise die ärztliche Therapiefreiheit ein?

42 Fortbildungskalender | Vorschau

#MyLifeWithACTEMRA®

1 Gabay C et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. The Lancet 2013; 381: 1541–50. 2 Smolen JS et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014; 73 (3): 492–509. 3 Arzneimittelfachinformation ACTEMRA® (www.swissmedicinfo.ch).

ACTEMRA® (Tocilizumab): Monoklonaler humanisierter Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor. Indikation: Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei unvorbehandelten erwachsenen Patienten sowie bei Patienten, die auf eine Behandlung mit DMARDs oder TNF-Hemmer nicht ausreichend angesprochen haben oder Nebenwirkungen entwickelten. Gabe als oder in Kombination mit Methotrexat und/oder anderen DMARDs. Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab 2 Jahren mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis (sJIA), welche auf eine vorgängige Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika und Steroiden unzureichend angesprochen haben oder mit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA), die eine inadäquate Antwort auf Methotrexat zeigten. Dosierung: Erwachsene, i.v.: 8 mg/kg alle 4 Wochen über 1 Stunde; s.c.: 162 mg wöchentlich in Monotherapie oder Kombination mit Methotrexat. Für Patienten < 60 kg Körpergewicht 162 mg initial alle 2 Wochen in Kombination mit Methotrexat. Kinder und Jugendliche mit sJIA: 12 mg/kg für Patienten < 30 kg Körpergewicht i.v.; 8 mg/kg für Patienten ≥ 30 kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 1 Stunde i.v. Kinder und Jugendliche mit pJIA:

8 mg/kg alle 4 Wochen über 1 Stunde i.v., kann jedoch bei Patienten < 30 kg Körpergewicht bei Nicht-Ansprechen nach 8 Wochen auf 10 mg/kg i.v. erhöht werden. Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe. Kombination mit TNF-Hemmern: Gleichzeitig und bis zu 1 Monat nach Behandlung mit Anti-TNF-

Antikörpern. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Bei aktiven Infektionen ist die Anwendung von Actemra nicht zu empfehlen; bei Neigung zu Infektionen ist Vorsicht geboten. Bei Vorliegen einer aktiven Lebererkrankung, einer Leberinsuffizienz, einer geringen Zahl an neutrophilen Granulozyten oder Thrombozyten darf Actemra nur mit

Vorsicht angewandt werden. Schwere und fatale Überempfindlichkeitsreaktionen wurden festgestellt. Vorsicht bei der Anwendung bei Patienten mit bekannter Divertikulitis (Perforationsgefahr). Interaktionen: Keine Beeinflussung durch gängige Antirheumatika. Schwangerschaft/Stillzeit: Es liegen keine Daten zur Anwendung in der

Schwangerschaft oder Stillzeit vor. Unerwünschte Wirkungen: Häufigste unerwünschte Wirkungen sind Infekte, v.a. der oberen Luftwege, Kopfschmerzen und erhöhter Blutdruck während der Infusion, Reaktion an der Injektionsstelle sowie Leberenzymerhöhungen. Packungen: Durchstechflaschen à 80 mg, 200 mg

und 400 mg Tocilizumab als Infusionskonzentrat und Fertigspritze à 162 mg Tocilizumab zur subkutanen Verabreichung. Verkaufskategorie A. Weitere Informationen entnehmen Sie bitte der publizierten Fachinformation unter www.swissmedicinfo.ch. Stand Januar 2015. www.actemra.ch

Überzeugend in der Monotherapie bei RA, direkt nach DMARD-Versagen oder TNFi-Versagen

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PHA

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1. Fachinformation Stelara® (Mai 2015) unter: http://swissmedicinfo.ch/ (aufgerufen am 01.10.2015). 2. McInnes I et al. Effi cacy and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis: 1 year results of the phase 3, multicenter, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT 1 trial. Lancet 2013; 382: 780-789. 3. Papp K et al. Long-term safety of ustekinumab in patients with moderate-to-severe psoriasis: fi nal results from 5 years of follow-up. Br J Dermatol 2013; 168: 844-854.

Stelara® (Ustekinumab, humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper) I: Plaque-Psoriasis: Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, bei denen andere systemische Therapien einschliesslich Ciclosporin, Metho-trexat oder PUVA nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden. Psoriasis-Arthritis: Behandlung erwachsener Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, als Monotherapie oder in Kombination mit MTX, wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Therapie mit DMARDs unzureichend gewesen ist. Stelara® verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis. D: Die Anw. sollte unter Anleitung und Aufsicht eines in Diag. und Beh. der Psoriasis erfahrenen Arztes erfolgen. PsO: Erw. ab 18 Jahren: 45 mg als s.c. Injektion Woche 0, 4, anschliessend alle 12 Wochen. Pat >100 kg: 90 mg. PsA: Erw. 45 mg als s.c. Injektion Woche 0, 4, anschliessend alle 12 Wochen. Bei ungenügendem Ansprechen kann die Dosis auf 90 mg gesteigert werden. Kein Ansprechen nach 28 Wochen: Therapie absetzen. KI: Schwerwiegende Überempfi ndlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoff e. VM: Vor Verabreichung von Stelara® soll der behandelnde Arzt die ärztespez. Firmeninformation zum Produkt, insbesondere zu den pot. Risiken, gelesen haben. Zudem soll er sicherstellen, dass der Pat. die pot. Risiken, die in der Patbroschüre und der Patientenkarte aufgeführt sind, verstanden hat. Infekti-onen: Stelara® darf Patienten mit einer klinisch bedeutsamen, aktiven Infektion nicht verabreicht werden. TB: Abklärung auf TB-Infektion vor Therapiestart. Einleitung antituberkulöse Therapie bei latenter TB vor Therapiestart. Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie Syndrom. Maligne Tumoren. Überempfi ndlichkeitsreaktionen (einschliesslich Anaphylaxie und Angioödem). Immunisierungen: Keine Verabreichung von Lebendimpfstoff en während der Behandlung mit Stelara®. Kombination mit immunsuppressiver Begleittherapie, Phototherapie, intensive Sonnenbestrahlung vermeiden. Immuntherapie. Schwerwiegende Hautreaktionen: Im Rahmen der Psoriasis-Kontrolluntersuchungen auf Symptome einer erythrodermischen Psoriasis bzw. exfoliativen Dermatitis achten, bei Verdacht auf Arzneimittelreaktion Stelara® Therapie absetzen. UAW: Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Dentalinfektionen, Schwindel, Kopfschmerzen, Schmerzen im Mundrachenraum, Diar-rhoe, Erbrechen, Juckreiz, Rückenschmerzen, Muskelschmerzen, Arthralgie, Erschöpfung, Erythem und/oder Schmerzen an der Injektionsstelle. IA: Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Sicherheit und Wirksamkeit von Stelara® in Kombination mit immunsuppressiven Wirkstoff en oder Phototherapie wurden nicht untersucht. SS: Stelara® darf in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn klar notwendig. Bei der Entscheidung über eine Beendigung des Stillens oder ein Absetzen der Stelara®-Therapie, sollte der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Stelara®-Therapie für die Mutter berücksichtigt werden. Packungen: Stelara® Injektionslösung in Fertigspritze, 45 mg (0,5 ml) bzw. 90 mg (1 ml). Kassenzu-lässig. Abgabekat.: B. Ausführliche Informationen: www.swissmedic.ch oder www.swissmedicinfo.ch; Zulassungsinhaberin: Janssen-Cilag AG, Gubelstrasse 34, 6300 Zug (PHCH/MDMK/0915/0002)

Stark und anhaltend wirksam bei mittelschwererbis schwerer Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis.2,3

Für ein Leben mit Psoriasis, jedoch ohne deren Ausprägungen.1

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Fortbildung und Informationen für Fachleute 1 | 2016 Editorial

Prof. Dr. Beat A. Michel Dr. Adrian ForsterDr. Pius Brühlmann

Dr. Andreas Krebs Dr. Thomas Langenegger Rudolf Stutz

EditorialGeschätzte Kollegin, geschätzter Kollege

Der Schwerpunkt dieser Ausgabe ist dem systemischen Lupus gewidmet. Diese Erkran-kung äussert sich in einem ausserordentlich weiten Spektrum, auf der einen Seite in Form von nur gelegentlichen Beschwerden mit Myalgien bis zu ausgeprägtem Organ-befall mit Nephritis und ZNS-Affektionen. Diese grosse Variation an Symptomen und Befunden macht es auch sehr schwierig in der Praxis, die Diagnose frühzeitig zu stellen und das genaue Ausmass der Erkrankung zu erfassen. Nicht minder schwierig ist das Festlegen der für jeden einzelnen Patienten optimalen Behandlung.

Die Beiträge des Schwerpunktes, koordiniert durch PD Dr. Thomas Daikeler, geben keine umfassende Übersicht, sondern viel mehr beleuchten sie einzelne sehr wichtige Aspekte des SLE.

Zudem finden Sie einen weiteren Artikel in der Serie «Recht in der Medizin». An gesichts der sehr hohen Kosten der neuesten Therapien für chronisch entzündliche Erkrank ungen (insbesondere Biologika) stellt sich die Frage der unabhängigen Therapiewahl. Dr. med. et lic. iur. Andreas Wildi erläutert die verschiedenen Aspekte aus juristischer Sicht.

Viel Vergnügen bei der Lektüre wünscht Ihnen die Redaktion.

Fachzeitschrift & Web-Portal Überall, wo Sie dieses Symbol in der Fachzeitschrift sehen, finden Sie weiterführende Informationen auf www.rheuma-schweiz.ch. Das können Literaturhinweise, Downloads von Tabellen oder Artikeln sowie Beiträge der Sponsoren sein. Sie kommen über die Website mit wenigen Klicks zu den gewünsch-ten Informationen oder Sie können direkt www.rheuma-schweiz.ch / fachzeitschrift eingeben. Alle Informationen befinden sich im geschützten Bereich für Fachpersonen. Falls Sie Rheuma Schweiz vollumfänglich nutzen möchten und noch kein Passwort haben, fordern Sie es bitte hier an: [email protected]. Wir freuen uns darauf, Sie auf dem Web-Portal zu begrüssen! 5

XELJANZ®: eine starke Therapie für IhreRA#-Patienten‡, 1–4

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BIG IMPACT 1–4

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# RA: Rheumatoide Arthritis; MTX-IR: Methotrexat ungenügendem AnsprechenReferenzen: 1. Fachinformation XELJANZ®, www.swissmedicinfo.ch. 2. van Vollenhoven RF et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012; 367: 508–19. 3. van der Heijde D et al. Tofacitinib (CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: Twelve-month data from a twenty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum 2013; 65(3): 559–570. 4. Fleischmann R et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012; 367(6): 495–507.

Gekürzte Fachinformation – Xeljanz® (Tofacitinib)Indikationen: Mono- oder Kombinationstherapie mit einem nicht biologischen DMARD bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, bei denen eine vorherige Therapie mit Methotrexat nicht angesprochen hatte oder nicht vertragen wurde. Dosierung: 2 × täglich 5 mg,je nach klinischem Ansprechen 2 × täglich 10 mg. Kontraindikationen: aktive, schwere Infektionen, schwere Leberinsu¢ zienz und Überempfi ndlichkeit gegen einen Inhaltssto¥ . Vorsichtsmassnahmen: Xeljanz® darf nicht an Patienten mit aktiver systemischer oder lokalisierter Infektion verabreicht werden. Vorsicht bei Patienten mit Tuberkulose, Virus- und Tumorerkrankungen und Magen-Darm Perforationen. Dosisanpassungen aufgrund Beeinträchtigung der Leber- und Nierenfunktion sind gegebenenfalls erforderlich. Vor und während der Behandlung sind Blutbildkontrollen empfohlen (Prüfung auf Neutropenie und Anämie), gegebenenfalls sind Dosisanpassungen erforderlich. Kombination mit biologischen DMARDs und starken Immunsuppresiva ist zu vermei-den. Regelmässige Hautuntersuchung bei Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko empfohlen. Interaktionen: Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von potenten CYP3A4 Inhibitoren, potenten CYP3A4 Induktoren und mittelstarken CYP3A4 Inhibitoren welche gleichzeitig starke CYP2C19 Inhibitoren sind.

Unerwünschte Wirkungen: schwerwiegende Infektionen, Nasopharyngitis, Pneumonie, Herpes zoster, Bronchitis, Infl uenza, Sinusitis, Zystitis, Sepsis, Leukopenie, Anämie, Neutropenie, Hyper/Dyslipidämie, erhöhte Lipoprote-ine niedriger Dichte, erhöhter Blutcholesterinspiegel, Gewichtszunahme, Insomnie, Kopfschmerzen, Hypertonie, Dyspnoe, Husten, Unterbauchschmerzen, Erbrechen, Gastritis, Diarrhö, Übelkeit, Dyspepsie, Ausschlag, Skelett-muskelschmerzen, Arthralgie, erhöhter Blutspiegel der Kreatininphosphokinase, erhöhte Leberenzyme, Pyrexie, Müdigkeit, peripheres Ödem u. a.. Packungen: 5 mg: 56 Filmtabletten. Verkaufskategorie B. Zulassungsinhaberin: Pfi zer AG, Schärenmoosstrasse 99, 8052 Zürich. Ausführliche Informationen siehe Arzneimittel-Fachinformation unter www.swissmedicinfo.ch. (FI V011)

1stLine nach MTX-IR#, ‡, 1

‡ Als Kombinationstherapie mit einem krankheitsmodifi zierenden nicht biologischen Antirheumatikum (einschliesslich Methotrexat) oder als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, bei denen eine vorherige Therapie mit Methotrexat nicht angesprochen hatte oder nicht ver-tragen wurde.1

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RZ03_PFI_02_XEL_15_071_Xeljanz Inserate 2015_SGR_Hauptprogramm_A4_D_mit_Stoerer_ls.indd 1 03.08.15 17:06

Fortbildung und Informationen für Fachleute 1 | 2016 Schwerpunkt Systemischer Lupus Erythematodes

The Swiss SLE Cohort Study (SSCS)

Dr. Camillo Ribi für die Schweizerische SLE Kohortenstudie Service d’Immunologie et Allergie Département de Médecine CHUV, Lausanne

Prof. Dr. Marten Trendelenburg Klinik Innere Medizin Universitätsspital Basel

PD Dr. Thomas Daikeler Rheumatologie Universtiätsspital Basel

HintergrundDer Systemische Lupus Erythematodes (SLE) gilt als klassisches Beispiel systemischer Autoimmunität. Die Erkrankungshäufigkeit (Prävalenz) liegt in den USA bei ca. 15 bis 50 Fällen pro 100 000 Menschen, was bei direkter Übertragung etwa 1200–4000 Patienten in der Schweiz bedeuten würde. Dabei gilt es jedoch zu beachten, dass sich die Erkrankungs-häufigkeit zwischen verschiedenen Ethnien deut-lich unterscheidet und sich die Anzahl der Neuer-krankungen (Inzidenz) in den letzten 40 Jahren beinahe verdreifacht hat. Der SLE tritt vorwiegend bei jungen Frauen auf und führt zu erheblichen Ein-

Systemischer Lupus Erythematodes

Der SLE ist das Chamäleon unter den Autoimmuner-krankungen. Das klinische Bild ist sehr variabel und bietet deshalb häufig Probleme bei der Diagnosestel-lung. Umgekehrt können die Symptome eines Lupus durch andere Erkrankungen imitiert werden. Auto-antikörper, z.B. ANA, können ebenso z.B. durch eine Infektion getriggert werden und können uns so dia-gnostisch fehlleiten.

Je nach Symptom stellen sich die Patienten beim Hausarzt oder beim «Organspezialisten» vor. Um den verschiedenen Facetten der Erkrankung gerecht zu werden, wollen wir deshalb in dieser Ausgabe die Er-krankung aus verschiedenen Blickwinkeln beleuch-ten. Eine optimale Betreuung ist aus diesem Grund auch immer interdisziplinär. Hierfür besonders ge-eignet sind interdisziplinär besetzte Sprechstunden.

Aufschlüsse über die Manifestationen des SLE in der Schweiz kommen aus der Schweizer Lupus Kohorte, die seit Jahren kontinuierlich Daten dieser Patienten sammelt. Diese Daten sind wertvoll, fördern das Ver-

ständnis der Erkrankung und ermöglichen epidemio-logische Forschung und mechanistische Studien.

Im Gegensatz zur Rheumatoiden Arthritis sind die Fortschritte in der Therapie des Lupus bis vor kur-zem eher enttäuschend gewesen. Entgegen der klini-schen Erwartung und auch im Kontrast zu den ANCA assoziierten Vaskulitiden, waren die prospektiven Studien zu Rituximab bei SLE Patienten negativ. Allerdings haben sich neue Anti B-Zell Therapien etabliert und andere «Biologika» sind derzeit in der klinischen Prüfung. Insgesamt wird Cyclophopha-mid für die Behandlung immer weniger benötigt und das ist ein grosser Vorteil vor allem für die häufig jungen Patientinnen mit Lupus Nephritis.

Besondere Herausforderungen sind die vielfältigen neurologischen und psychiatrischen Symptome und ihre differentialdiagnostische Einordnung, die thera-peutisch oft nur schlecht zu beeinflussen sind. Schutz vor direkter Sonneneinstrahlung, Behand-lung der Hautmanifestationen und der möglicher-weise dadurch bedingte Vitamin D Mangel sind wichtige Themen.

Ich freue mich, dass in diesem Heft ausgewiesene Lupus Spezialisten aus der Schweiz uns aus ihrem Fachgebiet berichten. Ich wünsche Ihnen viel Freude beim Lesen!

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schränkungen der Gesundheit und der Lebensqua-lität. Als Folge ergibt sich eine reduzierte Lebenser-wartung von ca. 80 % nach 15 Jahren Krankheitsdauer. Die reduzierte Lebenserwartung wird dabei vor allem durch die primäre Krankheitsaktivität mit sekundären Organschäden (Niere und andere), durch Infektionskrankheiten und vor allem durch eine erhöhte Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse verursacht. Die Ursachen und krankheitsbildenden Vorgänge des SLE sind nur teilweise verstanden, komplex und Gegenstand umfangreicher (inter)-nationaler Forschungsbemühungen. Die aktuelle, patientenorientierte, klinische und experimentelle Forschung beschränkt sich jedoch meist auf Quer-schnittsstudien, in denen klinische und biologische Verlaufsdaten fehlen. Die Gründe für die Schwierig-keiten in der SLE-Forschung liegen darin, dass die Erkrankung relativ selten und sehr heterogen in Symptomatik und Verlauf ist. Eine weitere Er-schwernis insbesondere für die Situation in der Schweiz ist, dass die Patientinnen und Patienten aufgrund des systemischen Krankheitscharakters häufig von mehreren Aerzten unterschiedlicher Spezialität betreut werden müssen und entspre-chend eine Bündelung von Erfahrungswerten schwierig ist. Die langzeitige Beobachtung von gut dokumentierten Patienten mit SLE im Rahmen einer Kohortenstudie zusammen mit einer gleichzeitig angelegten «Biobank» stellt daher einen wichtigen Grundstein zur besseren Erforschung der Krank-heitsmechanismen und daraus sich entwickelnder neuer Behandlungsstrategien dar. Entsprechend ist das Ziel der Schweizerischen SLE Kohortenstudie (SSCS) eine interdisziplinäre Plattform für die kli -nische und experimentelle Forschung im Gebiet der systemischen Autoimmunität /SLE aufzubauen.

Die Ziele der SLE KohortenstudieDie Hauptziele von SSCS sind 1. Der Aufbau einer Infrastruktur und eines Forschungsnetzwerkes zur Förderung der SLE Forschung in der Schweiz, und 2. Die Optimierung und Standardisierung der Versor-gung von SLE Patienten bis hin zu präventiven Mass-nahmen. Praktisch gesehen werden diese Ziele ange-strebt durch den Aufbau einer ausgedehnten, schweizweiten und longitudinalen Sammlung von klinischen Daten und damit verbundenen Blutpro-ben von Patienten mit SLE. Damit bietet SSCS die Grundstruktur für multidisziplinäre und multizent-rische Forschungsvorhaben und fördert die Zusam-menarbeit mit dem Ziel, das wissenschaftliche Ge-wicht von klinischen und experimentellen Studien zum SLE zu erhöhen.

Wie funktioniert die SLE Kohortenstudie?Alle volljährigen Patienten mit SLE, die mindestens 3 der 11 revidierten ACR Kriterien zur Klassifika-tion eines Systemischen Lupus Erythematodes er-füllen und ein schriftliches Einverständnis gegeben haben, können in die Kohortenstudie eingeschlos-sen werden. Die Patientendaten mit begleitender Blutentnahme für zukünftige Forschungsprojekte werden zumindest einmal pro Jahr oder im Fall ei-nes Krankheitsschubes erhoben. Die Datensamm-lung wird mit Hilfe einer elektronischen Datenbank durchgeführt, die speziell für SSCS entwickelt wurde und am Universitätsspital Genf (HUG) an-gesiedelt ist (https: //www.slec.ch). Die erhobenen Daten umfassen unter anderem sozio-demographi-sche Angaben und Krankheitsmanifestationen.

Aus diesen Angaben lässt sich gleichzeitig ein Index zur Krankheitsaktivität errechnen (SELENA-SLE-DAI). Des Weiteren wird ein spezielles Augenmerk auf die Erfassung kardiovaskulärer Risikofaktoren und Komplikationen gelegt, sowie auf die aktuelle und vergangene Therapie der Erkrankung und Re-sultate von histologischen Untersuchungen. Chroni-sche Organschädigungen werden mit Hilfe des stan-dardisierten Datensatzes der SLICC erfasst und die subjektive Krankheitswahrnehmung durch den Pa-tienten mit Hilfe des validierten SF-36 Fragebogens.

Für die Biobank werden an den Studienvisiten Serum, Plasma, PBMC und DNA (Vollblut) gesam-melt und eingefroren.

Figur 1

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Figur 2

Figur 3

Die Zentren, die aktuell Patienten einschliessen, sind: Immunologie, Genf; Innere Medizin / Rheuma-tologie, Basel; Nephrologie Bern; Nephrologie/ Im-munologie Zürich; Immunologie, Lausanne; Rheu-matologie, Schaffhausen; Rheumatologie St. Gallen, Immunologie, Sion. Der Einschluss von Patienten in diese Zentren wurde von den zuständigen Ethik-kommissionen gutgeheissen.

Wo steht die Schweizerische SLE Kohortenstudie aktuell?Die Schweizerische SLE Kohortenstudie (SSCS) schliesst seit dem Frühjahr 2007 Patienten mit SLE ein. Bis zum Oktober 2015 wurden schweizweit bereits 544 Patienten eingeschlossen, was bislang ca. 10–40 % der vermuteten SLE Patienten im Land entsprechen dürfte. Die jährliche Einschlussrate steigt kontinuierlich (Figur 1).

Das mittlere Alter bei Diagnosestellung des Systemi-schen Lupus Erythematodes der bereits eingeschlos-senen Patienten beträgt 38 Jahre. Figur 2 zeigt die Altersverteilung von 520 Patienten bei Diagnosestel-lung, welche der Beobachtung anderer europäischer Länder wie z. B. Frankreich nahekommt.

Die kumulativen Krankheitssymptome (ACR Krite-rien) von 520 Patienten bei Einschluss in die Studie sind in Figur 3 zusammengefasst:

Wie erwartet weisen die bisher untersuchten Patien-ten nicht nur Zeichen der Krankheitsaktivität auf sondern auch eine Reihe von Comorbiditäten, wel-

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Bei RA, AS und PsA:

STARTEN* SIE MIT ENBREL®

1 Fachinformation Enbrel®, www.swissmedicinfo.ch 2 Arzneimittel-Informations-Publikationssystem SWISSMEDIC (AIPS), www.swissmedicinfo.ch (Stand Oktober 2014)

Gekürzte Fachinformation – Enbrel® (Etanercept)

Indikationen: Erwachsene: aktive rheumatoide Arthritis (RA) und Psoriasis-Arthritis (PsA), wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) unzulänglich war. Bei schweren aktiven und progressiven Formen der RA ohne Vorbehandlung mit Methotrexat. Ankylosierende Spondylitis (AS)/Morbus Bechterew ohne Ansprechen auf konventionelle Therapie. Mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis (PsO). Kinder und Jugendliche: juvenile idiopathische Arthritis (JIA): Polyarthritis (Rheumafaktor positiv oder negativ) und erweiterte Oligoarthritis ab dem Alter von 2 Jahren, wenn die vorhergehende Methotrexat-Behandlung unzureichend war, Psoriasis-Arthritis ab dem Alter von 12 Jahren, wenn die vorhergehende Methotrexat-Behandlung unzureichend war, und Enthesitis-assoziierte Arthritis ab dem Alter von 12 Jahren, wenn die vorhergehende konventionelle Therapie unzureichend war. PsO bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 6 Jahren, wenn eine andere systemische Therapie oder Lichttherapie unzulänglich war. Dosierung: Erwachsene: 25 mg 2�× wöchentlich s.c. oder alternativ: 50 mg 1�× wöchentlich (PsO: alternativ 2�× 50 mg wöchentlich initial für 12 Wochen). Kinder und Jugendliche: JIA: 0,4 mg/kg KG (max. 25 mg pro Dosis) 2�× wöchentlich oder 1�× wöchentlich 0,8 mg/kg KG (max. 50 mg pro Dosis) s.c. PsO: 0,8 mg/kg KG (max. 50 mg pro Dosis) 1�× wöchentlich s.c. Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Sepsis oder Risiko einer Sepsis. Die Behandlung sollte bei Patienten mit bestehenden Infektionen nicht begonnen werden. Vorsichtsmassnahmen: Infektionen (inklusive aktive, als auch inaktive [latente] Tuberkulose und HBV), dekompensierte Herzinsuffizienz, allergische Reaktionen, hämatologische Reaktionen und ZNS-Störungen sowie höheres Risiko für Lymphome und maligne Erkrankungen beachten. Die Anwendung von Enbrel® bei schwangeren und stillenden Frauen wird nicht empfohlen. Interaktionen: Methotrexat hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etanercept. Unerwünschte Wirkungen: Infektionen (einschliesslich Infektionen der Atemwege und schwerwiegende Infektionen), Malignome, Reaktionen an der Injektionsstelle, Bildung von Autoantikörpern u.a. Seit der Markteinführung wurde über Fälle von Blutbildungsstörungen und ZNS-Demyelinisierungsstörungen berichtet. Packungen: Enbrel® Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung: 4 Stechampullen zu 25 mg. Enbrel® Injektionslösung in Fertigspritzen: 4 Fertigspritzen zu 25 mg oder 2 Fertigspritzen zu 50 mg. Enbrel® MyClic (Injektionslösung im Fertigpen): 2 Fertigpens zu 50 mg. Verkaufskategorie B. Zulassungsinhaberin: Pfizer AG, Schärenmoosstrasse 99, 8052 Zürich. Ausführliche Informationen siehe Arzneimittel-Fachinformation unter www.swissmedicinfo.ch. (FI V026)

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* Wenn die vorangegangene DMARD-Therapie (bei RA und PsA) bzw. konventionelle Therapie (bei AS) unzulänglich war. Des Weiteren ist Enbrel® indiziert zur Behandlung von schweren aktiven und progressiven Formen der rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind.1

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Verdankung Wir danken dem langjährigen Einsatz und Enthusiasmus aller Studienmitarbeiter, der die entscheidende Grundlage für die bisherige Entwicklung darstellt, sowie der Anschubfinan-zierung durch die Gebert Rüf Stiftung, Basel (Forschungs-Grant-Nr.: GRS-027/07), ohne die der Aufbau von SSCS auf das jetzige Niveau unmöglich gewesen wäre. Ausserdem danken wir allen Patientinnen und Patienten, welche sich an der Stu-die beteiligt oder SSCS direkt unterstützt haben, sowie der Schweizerischen Lupus Erythematodes Vereinigung (SLEV).

Literatur1. Hiraki LT, Feldman CH, Liu J, Alarcón GS, Fischer MA, Winkel-

mayer WC, Costenbader KH. Prevalence, incidence, and de-mographics of systemic lupus erythematosus and lupus ne-phritis from 2000 to 2004 among children in the US Medicaid beneficiary population. Arthritis Rheum. 2012; 64: 2669–76.

2. Feldman CH, Hiraki LT, Liu J, Fischer MA, Solomon DH, Al-arcón GS, Winkelmayer WC, Costenbader KH. Epidemiology and sociodemographics of systemic lupus erythematosus and lupus nephritis among US adults with Medicaid coverage, 2000–2004. Arthritis Rheum. 2013; 65: 753–63.

3. Bernatsky S, Boivin JF, Joseph L, Manzi S, Ginzler E, Gladman DD, Urowitz M, Fortin PR, Petri M, Barr S, Gordon C, Bae SC, Isenberg D, Zoma A, Aranow C, Dooley MA, Nived O, Sturfelt G, Steinsson K, Alarcón G, Senécal JL, Zummer M, Hanly J, Ensworth S, Pope J, Edworthy S, Rahman A, Sibley J, El-Ga-balawy H, McCarthy T, St Pierre Y, Clarke A, Ramsey-Goldman R. Mortality in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rhe-um. 2006; 54: 2550–7.

4. Asanuma Y, Oeser A, Shintani AK, Turner E, Olsen N, Fazio S, Linton MF, Raggi P, Stein CM. Premature coronary-artery atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2003; 349: 2407–15.

Figur 4

che direkt oder indirekt mit dem Lupus oder seiner Behandlung im Zusammenhang stehen (Figur 4). Als Beispiel finden sich in Violett markiert die Folgen einer chronischen Nierenbeteiligung.

Da die SLE Kohortenstudie Patienten vor allem auch langfristig beobachten soll, wurde eine grosse An-zahl von Patienten bereits mehrfach erfasst, so dass in SSCS bis zum Oktober 2015 insgesamt bereits 1600 Studienvisiten registriert wurden.

Die weitere Entwicklung Mit den bisher gewonnen Daten und gesammelten Blutproben bietet SSCS inzwischen eine Plattform für klinisch-experimentelle Studien, die bereits von einigen eingebetteten Studien genutzt wird. Trotz der im internationalen Vergleich eher kleinen Pati-entenpopulation, wird SSCS dank guter und aus-führlicher Dokumentation über längere Zeiträume eine wichtige Rolle in der zukünftigen SLE For-schung der Schweiz spielen. Darüber hinaus führt der Aufbau und Unterhalt der Kohortenstudie zu ei-ner engeren Vernetzung und Zusammenarbeit von Zentren, die Patienten mit SLE betreuen, und führt so auch indirekt zu Fortschritten in der Patienten-versorgung, indem sie den Erfahrungsaustausch und Angleich von Therapiestrategien fördert.

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1 Fachinformation Enbrel®, www.swissmedicinfo.ch 2 Arzneimittel-Informations-Publikationssystem SWISSMEDIC (AIPS), www.swissmedicinfo.ch (Stand Oktober 2014)

Gekürzte Fachinformation – Enbrel® (Etanercept)

Indikationen: Erwachsene: aktive rheumatoide Arthritis (RA) und Psoriasis-Arthritis (PsA), wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) unzulänglich war. Bei schweren aktiven und progressiven Formen der RA ohne Vorbehandlung mit Methotrexat. Ankylosierende Spondylitis (AS)/Morbus Bechterew ohne Ansprechen auf konventionelle Therapie. Mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis (PsO). Kinder und Jugendliche: juvenile idiopathische Arthritis (JIA): Polyarthritis (Rheumafaktor positiv oder negativ) und erweiterte Oligoarthritis ab dem Alter von 2 Jahren, wenn die vorhergehende Methotrexat-Behandlung unzureichend war, Psoriasis-Arthritis ab dem Alter von 12 Jahren, wenn die vorhergehende Methotrexat-Behandlung unzureichend war, und Enthesitis-assoziierte Arthritis ab dem Alter von 12 Jahren, wenn die vorhergehende konventionelle Therapie unzureichend war. PsO bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 6 Jahren, wenn eine andere systemische Therapie oder Lichttherapie unzulänglich war. Dosierung: Erwachsene: 25 mg 2�× wöchentlich s.c. oder alternativ: 50 mg 1�× wöchentlich (PsO: alternativ 2�× 50 mg wöchentlich initial für 12 Wochen). Kinder und Jugendliche: JIA: 0,4 mg/kg KG (max. 25 mg pro Dosis) 2�× wöchentlich oder 1�× wöchentlich 0,8 mg/kg KG (max. 50 mg pro Dosis) s.c. PsO: 0,8 mg/kg KG (max. 50 mg pro Dosis) 1�× wöchentlich s.c. Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Sepsis oder Risiko einer Sepsis. Die Behandlung sollte bei Patienten mit bestehenden Infektionen nicht begonnen werden. Vorsichtsmassnahmen: Infektionen (inklusive aktive, als auch inaktive [latente] Tuberkulose und HBV), dekompensierte Herzinsuffizienz, allergische Reaktionen, hämatologische Reaktionen und ZNS-Störungen sowie höheres Risiko für Lymphome und maligne Erkrankungen beachten. Die Anwendung von Enbrel® bei schwangeren und stillenden Frauen wird nicht empfohlen. Interaktionen: Methotrexat hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etanercept. Unerwünschte Wirkungen: Infektionen (einschliesslich Infektionen der Atemwege und schwerwiegende Infektionen), Malignome, Reaktionen an der Injektionsstelle, Bildung von Autoantikörpern u.a. Seit der Markteinführung wurde über Fälle von Blutbildungsstörungen und ZNS-Demyelinisierungsstörungen berichtet. Packungen: Enbrel® Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung: 4 Stechampullen zu 25 mg. Enbrel® Injektionslösung in Fertigspritzen: 4 Fertigspritzen zu 25 mg oder 2 Fertigspritzen zu 50 mg. Enbrel® MyClic (Injektionslösung im Fertigpen): 2 Fertigpens zu 50 mg. Verkaufskategorie B. Zulassungsinhaberin: Pfizer AG, Schärenmoosstrasse 99, 8052 Zürich. Ausführliche Informationen siehe Arzneimittel-Fachinformation unter www.swissmedicinfo.ch. (FI V026)

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* Wenn die vorangegangene DMARD-Therapie (bei RA und PsA) bzw. konventionelle Therapie (bei AS) unzulänglich war. Des Weiteren ist Enbrel® indiziert zur Behandlung von schweren aktiven und progressiven Formen der rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind.1

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SLE: Neue Therapieansätze Prof. Dr. Johannes von Kempis Rheumatologie Kantonsspital St. Gallen

Die Entwicklung neuer Therapien für den SLE ist mit einer grossen Zahl klinischer Prüfungen, mit einer ganzen Reihe von Substanzen und mit ver-schiedenen Wirkprinzipien in den letzten Jahren sehr aktiv gewesen. Es gab sowohl Studien mit verschiedenen Biologika als auch solche mit «small molecules», d. h. pharmazeutisch-synthetisch her-gestellten Substanzen.

Studien zum SLE leiden unter der Diversität dieser Erkrankung, die praktisch bei jedem Patienten an-ders verläuft. Deswegen hat es in der Vergangenheit und bis heute immer wieder Probleme mit dem Erreichen klinischer Endpunkte gegeben. Die gän-gigen Aktivitätsindizes wie der SLEDAI oder der BASDAI sind nur bedingt für die klinische Prüfung geeignet. Aus klinischer Sicht sollten sich künftige Entwicklungen auf kleinere, besser definierte SLE-Populationen mit z. B. nur einer führenden Manifes-tation, z. B. hämatologischer oder muskuloskeletta-ler oder renaler SLE, konzentrieren. Dort sind die Endpunkte klarer definierbar und deswegen auch leichter zu erreichen.

Seit der weltweiten Zulassung von Belimumab (in der Schweiz im Juni 2012) sind allerdings noch keine weiteren Therapeutika auf den Markt gekom-men und einige Entwicklungen mussten in den letz-ten Jahren wegen mangelnder Wirksamkeit oder wegen unerwünschter Wirkungen beendet werden. Obwohl auch sie teilweise vielversprechende Ergeb-nisse gezeigt haben, sollen sie hier nicht besprochen werden. Im Folgenden wird eine Auswahl von The-rapeutika vorgestellt, die entweder bereits zugelas-sen sind (nur Belimumab) oder die sich mindestens in Phase-II der klinischen Prüfung befinden.

BiologikaBelimumab Verschiedene posthoc Analysen 1–3 der beiden BLISS-Phase-III-Studien (s. a. RheumaSchweiz 05/ 2012: 10 –13) haben bestätigt, dass Belimumab in Kombination mit «standard of care», d. h. also meis-tens inklusive Immunsuppressiva, die Rate von Rezidiven und die Prednison-Dosierung reduziert sowie die Fatigue und Lebensqualität aus Patienten-sicht verbessert hat. Es gab eine Tendenz zum bes-seren Ansprechen bei höherer Krankheitsaktivität, Nachweis von Komplementerniedrigung und höhe-ren Spiegeln von ds-DNS-Antikörpern. Eine Sub-gruppenanalyse von 276 Patienten mit Nephritis hat gezeigt, dass Belimumab zusammen mit Mycophe-nolat zu deren Verbesserung geführt hat, insbeson-dere bei Patienten mit ANA und /oder ds-DNS-Anti-körpernachweis.

Vier Post-Marketing-Studien, die dem Praxis-Alltag näher kommen als Zulassungsstudien (sog. «real life» oder «real world» Studien), zeigten ähnliche Ansprechraten, ca. 50 % nach sechs Monaten, wie die BLISS-Phase-III-Studien oder eine anhaltende Wirkung nach 12 Monaten bzw. Reduktion der Kor-tikosteroiddosierung 4–7. Insbesondere bei Patienten mit Beginn ihres SLE vor dem 18. Lebensjahr scheint Belimumab eine relativ hohe Effektivität zu haben 6.

Eine Langzeit-Beobachtung von 296 Patienten, die an den Phase-II-Studien teilgenommen hatten 8, er-gab über 7 Jahre eine konstante Verbesserung der Krankheitsaktivität, mit weniger ausgeprägten Re-zidiven, mit Reduktionen der Kortikosteroiddosie-rungen, sowie geringeren Autoantikörper-Spiegeln. 177 Patienten erhielten nach 7 Jahren noch Beli-mumab, davon waren bei 135 zu Beginn der Phase-II-Studien ANA oder ds-DNS-Antikörper nachweis-bar gewesen, waren damit «seropositiv», wie die Verfasser der Belimumab-Studien diesen Autoanti-körper-Nachweis nennen.

Insgesamt scheint Belimumab seinen Platz in der Therapie des SLE zu finden. Die längerfristige, d. h. jahrelange Anwendung scheint in vielen Fällen die SLE-Aktivität insgesamt zu modulieren, mit weni-ger oder geringer ausgeprägten Rezidiven. Es ist mit Sicherheit eine Therapie mit sehr überschaubaren unerwünschten Nebenwirkungen. Es hat auch drei Jahre nach der Zulassung und fast zehnjähriger

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Erfahrung in der Anwendung keine erheblichen Sicherheitssignale gegeben.

BlisibimodDieses Protein besteht aus dem Fc-Teil des humanen IgG fusioniert mit einem Peptid, das, ähnlich wie Belimumab, spezifisch an den B-Zell-Aktivator BLyS (auch BAFF genannt) bindet. In einer Phase-II Studie an Patienten mit hochaktivem SLE zeigte sich eine signifikante Überlegenheit von Blisibimod gegen-über Placebo, diesmal mit dem Aktivitätsindex SLE-DAI als Endpunkt (die PEARL-SC-Studie, 9). Diese relativ beeindruckende klinische Wirksamkeit wurde von einem Anstieg von C3 und C4 sowie von einem Abfall von ds-DNS-Antikörpern begleitet. Zwei Phase-III-Studien (CHABLIS-SC1 und 2) sollen die Ergebnisse der Phase-II bestätigen, CHABLIS-SC1 rekrutiert bereits.

EpratuzumabDer humanisierte monoklonale Antikörper Epratu-zumab ist gegen den von reifen B-Zellen auf ihrer Oberfläche exprimierten Rezeptor CD22 gerichtet. In einer Phase-IIb Studie (ALLEVIATE 2) hat es seine Wirksamkeit bei 227 Patienten mit moderat bis hoch-aktivem SLE mittels eines neu definierten Endpunktes, des sog. BICLA’s (basierend auf dem bekannten BILAG) nach 12 Wochen bewiesen10. Der Effekt war dosisabhängig und nahm über 48 Wo-chen zu. Er ermöglichte auch die Reduktion von Kortikosteroiden. Wegen dieser Ergebnisse laufen derzeit zwei Phase-III-Studien (EMBODY 1 und 2). Die Ergebnisse der EMBODY 2 Studie sind auf dem diesjährigen ACR Kongress vorgestellt worden (Ab-stract 4L), ohne dass die Wirksamkeit bezgl. des BICLA’s bestätigt werden konnten. Gleichzeitig zeigte Epratuzumab eine breite Wirkung auf ver-schiedene B-Zell Funktionen. Es ist zu hoffen, dass die klinische Entwicklung weiter verfolgt wird, denn methodische Probleme könnten zum Verfeh-len des primären Endpunktes BICLA beigetragen haben (s.a. Einleitung).

SifalimumabDieser monoklonale humanisierte IgG1 Antikörper richtet sich gegen IFN-α, dem eine wichtige Rolle in der Pathogenese des SLE zugeschrieben wird. Eine

kleinere Phase-IIa Studie mit insgesamt 87 Patien-ten in 5 Behandlungsgruppen inkl. Placebo (EULAR Kongress 2015, Abstract THU0411) hatte bei guter Sicherheit des Antikörpers bezgl. unerwünschter Wirkungen zwar eine Unterdrückung von IFN-α, aber keinen Effekt auf die klinische Wirksamkeit. Allerdings lag der Endpunkt mit nur 14 Wochen für die Beurteilbarkeit einer evtl. klinischen Wirkung zu früh.

Die Ergebnisse einer Phase-IIb Studie mit 431 Pati-enten sind soeben auf dem ACR Kongress 2015 ge-zeigt worden (Abstract L4). Als primärer Endpunkt diente der SLE responder index (SRI), der während des Entwicklungsprogramms von Belimumab ent-wickelt und bereits in den BLISS-Studien angewen-det worden ist, nach diesmal 365 Tagen. Die Unter-schiede zu Placebo waren in allen verwendeten Dosierungen signifikant, am ausgeprägtesten bei der höchsten Dosierung (1200 mg) und wenn die Veränderung im SLEDAI, Teil des SRI, am grössten war. In dieser Studie waren die Patienten nach IFN-Genexpression, Krankheitsaktivität und geographi-scher Region stratifiziert. Weil 85 % der Patienten IFN positiv waren, war leider ein Vergleich mit den IFN negativen Patienten statistisch nicht sicher be-urteilbar, der Trend ging aber zu einer besseren Wirksamkeit bei den IFN positiven. Als wichtigstes schweres Nebenwirkungsereignis zeigte sich eine Rate von 8.4 % Herpes zoster Infektionen bei 1200 mg Siraliumab gegenüber 0.9% bei Placebo, wobei SAEs in allen Siralimumab Dosierungsgruppen und bei Placebo fast gleich häufig waren (18.3 ver-sus 17.6 %).

RigerimodHierbei handelt es sich um ein lineares 21-Polypep-tid, das an MHC Klasse II bindet, dort vom T-Zell-rezeptor CD4-positiver Zellen erkannt wird und auf noch unklare Art und Weise zu Immuntoleranz führt. Zwei Phase-II Studien, eine frühe Phase-IIa mit 20 Patienten 11 und eine Phase-IIb mit 136 Pati-enten 12 sind durchgeführt worden. Letztere hat ein gutes Sicherheitsprofil und eine statistisch signifi-kante Überlegenheit von 200 μg alle 4 Wochen s. c. gegenüber Placebo ergeben, mit dem SRI als primä-rem Endpunkt nach Woche 12. Diese recht frühe

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Wirksamkeit wurde als sehr vielversprechend eingestuft und hat zur Zulassung einer Phase-III Studie durch die FDA geführt, die allerdings nicht oder noch nicht rekrutiert.

Small moleculesBortezomibDie Blockade des Proteasoms 26S blockiert die Ak-tivierung des bekannt proinflammatorisch wirken-den Signaltransduktionsmoleküls NF-κB dadurch, dass es zur Ansammlung seines Gegenspielers IκBα im Zytoplasma führt. Neben der Reduktion proin-flammatorischer Zytokine wird so auch die Prolife-ration autoreaktiver T und B Zellen unterdrückt und Apoptose induziert. Der Proteasominhibitor Borte-zomib ist aus der Therapie des Multiplen Myeloms, einer plasmazellreichen malignen Systemerkran-kung, bekannt und wurde in einer Konzept-Studie an 12 Patienten mit aktivem, therapieresistentem SLE erprobt 13. Alle Immunsuppressiva waren mindestens 31 Tage vor Studienbeginn gestoppt wor-den, es handelte sich also nicht um eine zusätzliche Therapie zu «standard of care». Bortezomib hatte in-nerhalb der 80 beobachteten Tage sowie bei Kontrol-len nach drei und sechs Monaten positive Effekte auf den SLEDAI, auf Antikörper-Titer, insbes. auf ds-DNS-Antikörper, reduzierte Plasma zellen im peri-pheren Blut und Knochenmark. Bei sieben Patienten musste die Therapie allerdings wegen unerwünsch-ter Wirkungen abgebrochen werden.

Eine kleine randomisierte Studie aus Japan, die auf dem ACR Kongress 2015 gezeigt worden ist, hat diese Ergebnisse im Prinzip bestätigt (Abstract 1812). Es wurden ebenfalls therapieresistente Pati-enten, diesmal zusätzlich zu «standard of care» Therapie entweder mit Bortezomib (n=8) oder mit Placebo (n=6) behandelt. Es zeigten sich günstige Effekte auf Klinik (SRI) und Biomarker (ds-DNS-An-tikörper) nach 24 Wochen. Die klinische Wirksam-keit konnte aufgrund der kleinen Gruppen keine statistische Signifikanz erreichen, zeigte aber eine klare Tendenz zur Überlegenheit von Bortezomib über Placebo. Allerdings musste auch in dieser Stu-die die Therapie bei vier bzw. zwei Bortezomib- bzw. Placebo-behandelten Patienten abgebrochen werden.

SchlussbemerkungDie Zahl der sich in fortgeschrittener klinischer Entwicklung für die Therapie des SLE befindli-chen Substanzen ist leider überschaubar. Zu-mindest Blisibimod und Sarilumab haben aber eine höhere Wahrscheinlichkeit, es bis zur Zu-lassung zu schaffen. Darüber hinaus gibt es weitere, vom Prinzip her vielversprechende An-sätze, die möglicherweise oder hoffentlich in die weitere klinische Prüfung gebracht werden. Dazu zählen u.a. die Hemmung der Bruton’s Ty-rosinkinase (Btk), eines zytoplasmatischen En-zyms, das wichtig für die Signaltransduktion durch den B-Zell Rezeptor ist, oder Laquinimod, ein small molecule und T-Zell-Modulator. Beide Ansätze haben jeweils vielversprechende Er-gebnisse in vorklinischen (Btk) oder bereits frü-hen klinischen (Laquinimod) Studien gezeigt. Auch ein Delanzomib, ein weiterer Proteasom-Inhibitor, hätte das Potential für eine klinische Entwicklung. Zumindest hat er im Tierversuch vielversprechende Resultate gezeigt.

Die zitierten Abstracts des diesjährigen EULAR bzw. ACR Kongresses können unter den entspre-chenden Nummern unter http: //www.abstracts-2view.com /eular/search.php bzw. http: //acrabs-tracts.org / eingesehen werden.

Wie auch schon aus der Therapie des Multiplen Myeloms bekannt, ist die Anwendung dieses Prote-asomeninhibitors durch seine Toxizität beschränkt. Insbesondere gefürchtet sind schmerzhafte Poly-neuropathien.


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Case Report Dr. Philipp Rossbach Rheumtologie Universitätsspital Basel

Dr. Alexander Dikkes Angiologie Universtätsspital Basel

Sekundäres Antiphospholipidsyndrom bei neu-

diagnostiziertem SLE auf dem Boden einer

vermeintlichen juvenilen, rheumatoiden Arthritis

FallbeschreibungEine 33-jährige Patientin mit bekannter ANA- positiver juveniler Polyarthritis stellte sich auf Zu-weisung ihres behandelnden Rheumatologen auf unserer Notfallstation vor mit seit 3 Tagen bestehen-der Zyanose der Finger II-V links mit Hypästhesien am Dig. III palmarseitig und intermittierend star-ken Schmerzen, v. a. in der Nacht. Die Patientin be-richtete, dass diese Symptomatik neu aufgetreten sei. Allerdings wurden bereits seit dem Sommer 2015 kleine, offene Stellen an den Fingern bemerkt und eine Raynaud-Symptomatik war auch schon länger bekannt. Seitens der rheumatoiden Arthritis klagte sie über Schmerzen in allen Gelenken, in letzter Zeit seien jedoch keine Gelenkschwellungen aufgefallen. Es wurde eine Morgensteifigkeit von ca. einer Stunde angegeben. Eine Basistherapie mit Methotrexat war vor 6 Monaten aufgrund von Nau-sea abgebrochen wurden. Nachdem in der Vergan-genheit bereits mit Infliximab und Etanercept be-handelt wurde, hatte die Patientin erst vor 3 Wochen neu mit Abatacept begonnen. Sie gab an, die Erstin-fusion gut vertragen zu haben.

In der klinischen Untersuchung zeigten sich eine bläulich livide Verfärbung der Finger II-V links und weniger ausgeprägt auch rechts (Abb 1). Es fanden sich mottenfrassartige Läsionen apikal am Dig. II und IV, jedoch keine eindeutig Vaskulitis-typischen Hautveränderungen. Die Gelenke waren bis auf das Handgelenk links ohne Zeichen einer Synovitis. In der notfallmässigen, angiologischen Beurteilung zeigte sich duplexsonographisch eine Flussbe-schleunigung der distalen A. ulnaris bei wandstän-digem Thrombus im Bereich der Carpalia (Abb 2.) Die A. radialis zeigte einen Abbruch distal über den Mittelhandknochen, und weiter peripher über der Mittelhand gelang keine Abbildung der Handbögen. Es fanden sich lediglich schmächtige Gefässe über Dig. III – V bis zum Beginn der Phalangen. Die Ge-fässe am Dig. II bis IV waren nicht darstellbar. Es wurde somit die Indikation zur intra-arteriellen Lysetherapie mit Actilyse gestellt und die Patientin zur Überwachung auf die Intensivstation verlegt. Bei initial nicht auszuschliessender vaskulitischer Komponente wurde zudem mit Prednison 1 mg /kgKG po behandelt.

Abb 1: Zyanose der Finger der linken Hand bei Eintritt

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Im immunologischen Labor zeigte sich ein hochpo-sitiver ANA-Titer (1:5120) bei negativen Rheumafak-toren sowie CCP-Antikörpern. Der ANA-Titer zeigte ein teils gesprenkeltes, teils homogenes Muster mit ausgesparten Nukleoli (Mitosen negativ). In der ANA-Differenzierung zeigten sich schliesslich mit-telstark positive Titer für dsDNA-AK, SM-AK sowie U1-RNP-AK. Weiterhin fand sich ein positives Lupus Antikoagulans. Aufgrund dieser Resultate und des klinischen Bildes wurde somit die Verdachts-diagnose eines sytemischen Lupus erythematodes mit sekundärem Antiphopholipidsyndrom gestellt. (Abb 4)

Unter arterieller Lysetherapie sowie therapeutischer Heparinisierung zeigte sich eine deutliche Besse-rung der Durchblutungssituation. Es fand sich aller-dings eine Sensibilitätsstörung im Medianusversor-gungsgebiet links. Eine Untersuchung der Nervenleitgeschwindigkeit ergab als Ursache eine Kompression des Nerven am Oberarm durch ein Hämatom, welches sich am ehesten im Rahmen der angiographischen Interventionen gebildet hatte. Der

Nerv wurde daher noch gleichentags durch die Kol-legen der plastischen Chirurgie operativ entlastet.

DiskussionDas Antiphospholipidsyndrom ist typischerweise charakterisiert durch arterielle und /oder venöse Thrombosen bzw. eine erhöhte Schwangerschafts-Morbidität, welche zusammen mit typischen Labor-parametern auftreten. Das Antiphospholipidsyn-drom kann als primäre Erkrankung auftreten, oder, wie im vorliegenden Fall, sekundär im Rahmen einer zugrundeliegenden Erkrankung.

Hinweise auf ein mögliches Antiphospholipidsyn-drom geben unerklärte Thrombosen bzw. thrombo-embolische Ereignisse in der Vergangenheit bzw. Komplikationen im Rahmen früherer Schwanger-schaften. Unsere Patientin berichtete auf genaueres Nachfragen, das es während einer Schwangerschaft zu einer intrauterinen Wachstumsretardierung gekommen sei. Aborte sowie Thrombosen in der Vergangenheit wurden verneint.

Im Labor sollten Anticardiolipin- sowie b2-Glycopro-tein-Antikörper mittels ELISA sowie das Lupus An-tikoagulans getestet werden. Wichtig ist es, diese Tests nach 12 Wochen noch einmal zu wiederholen um falsch positive Resultate, welche spontan bzw. im Rahmen von Infekten vorkommen können, zu vermeiden. Die Wichtigkeit dieser Wiederholungs-messung ging auch in die revidierten Diagnosekri-terien von Sapporo 2006 ein (Tabelle 1). Das Labor-Kriterium ist hier nämlich nur erfüllt, wenn der Antikörper mindestens 2 Mal und im Abstand von mindestens 12 Wochen positiv ist 1.

Abb 2: duplexsonographische Darstellung der distalen A. ulnaris.

Abb 3: angiographische Darstellung mit vollkommen fehlender Gefässdarstellung im Bereich der Phalangen.

Abb 4: kapillarmikroskopisches Bild mit einzelnen Riesenkapillaren und unterschiedlich ausgeprägter Rarefizierung der Kapillardichte.

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Der Grundbaustein der Therapie sowohl des primä-ren als auch des sekundären Antiphospholipidsyd-romes stellt die therapeutische Antikoagulation dar. Patienten mit zugrundeliegendem SLE werden häu-fig zusätzlich mit Hydroxychloroquin behandelt, da sich hierunter einige positive Effekte hinsichtlich Komplikationen des Antiphospholipidsyndromes gezeigt hatten 2; 3. Die initiale Behandlung erfolgt entweder mit unfraktioniertem oder mit niedermo-lekularem Heparin in therapeutischer Dosis, bevor überlappend eine orale Antikoagulation eingeleitet wird. Eine besondere Rolle spielen die niedermole-kularen Heparine bei schwangeren Patientinnen, bei denen eine orale Antikoagulation nicht möglich ist. Einige Studien empfehlen zusätzlich low dose-Aspirin zu geben, da das Thromboserisiko hier-durch reduziert würde. Die Datenlage hierzu ist jedoch nicht schlüssig 4; 5. Letztlich muss dies im Einzelfall v. a. auch aufgrund des cardiovaskulären

Risikoprofiles abgeschätzt werden. Der Einsatz neuer oraler Antikoagulantien (Rivaroxaban, Dabi-gatran und andere) kann zum aktuellen Zeitpunkt nicht generell empfohlen werden, da keine durch grössere Studien gesicherte Evidenz vorliegt. Bei Unverträglichkeit bzw. Kontraindikationen hin-sichtlich Kumarinen muss im Einzelfall entschie-den werden.

Randomisierte Studien zum Einsatz von Hydroxy-chloroquin bei zugrundeliegendem SLE liegen nicht vor. Es gibt allerdings einige Daten, welche einen positiven Effekt durch eine Senkung des Homocy-stein-Spiegels mit sekundärer Plättchenhemmung sowie eine Reduktion der Aktivität der Grunder-krankung vermuten lassen 6.

Weiterführung des FallesIm vorliegenden Fall schien aufgrund der aktuellen Laborkonstellation eine Kollagenose, und hier am ehesten ein SLE, mit sekundärem Antiphospholipid-syndrom vorzuliegen. Aufgrund der anamnesti-schen juvenilen RA seit der Kindheit, bei aktuell aber unauffälligen Rheumafaktoren und CCP-AK, stellte sich die Frage, ob diese Diagnose angezwei-felt werden muss. Es konnte ermittelt werden, dass bereits vor 15 Jahren laborchemisch Antikörper ge-gen U1RNP nachweisbar waren, bei damals jedoch noch negativen dsDNA- und SM-Antikörpern. Diffe-rentialdiagnostisch dachten wir daher an eine pri-märe Kollagenose mit Jaccoud-Arthropathie und veranlassten ein konventionelles Röntgen der Hände. (Abb 5). Hier bestätigte sich dieser Verdacht

Abb 5: Röntgenbild der Hände mit typischen Deformitäten und Fehlen von Erosionen.

Tabelle 1: Sapporo-Kriterien

Es müssen mindestens ein klinisches und ein laborchemisches Kriterium für die Diagnosestellung eines APS erfüllt sein

Klinische Kriterien:n Thrombose arteriell oder venös an beliebiger Stelle und/oder Schwanger-

schaftskomplikationen: ◆ Tod mindestens eines Fötus nach der 10. SSW und/oder ◆ mindestens 1 Frühgeburt vor der 34. SSW aufgrund Präeklampsie, Eklampsie oder verminderte Plazentadurchblutung und/oder ◆ mindestens 3 unklare, aufeinanderfolgende Aborte vor der 10. SSW

Laborkriterien:n Anti-Cardiolipin-IgG und/oder IgM-AK mittlerer bis hoher Titer bei min-

destens 2 voneinander unabhängigen Untersuchungen im Abstand von 12 Wochen gemessen mit einem standartisierten ELISA-Test und/oder

n positives Lupus Antikoagulans bei mindestens 2 voneinander unabhängigen Untersuchungen im Abstand von 12 Wochen gemäss Richtlinien und/oder

n direkter Nachweis von B2-Glycoprotein-I-AK (IgG und/oder IgM) bei min-destens 2 voneinander unabhängigen Untersuchungen im Abstand von 12 Wochen gemessen mit einem standartisierten ELISA-Test.

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Fortbildung und Informationen für Fachleute 1 | 2016

beim Bild einer klassischen Jaccoud-Arthropathie mit Fehlen typischer, erosiver Veränderungen bei ausgeprägten Deformitäten. Es kann im Nachhinein nicht vollständig geklärt werden, ob die langjährige TNF-Blockade einen Lupus getriggert hat bei ursprünglicher Mischkollagenose oder ob bereits von Anfang an ein Lupus erythematodes bestanden hat, welcher sich über die Jahre entwickelt und sich nun mit dem sekundären Antiphospholipidsydrom manifestiert hat.

Aus therapeutischer Sicht erschien aufgrund der neuen Erkenntnisse die Weiterführung der gerade erst neu begonnenen Therapie mit Abatacept nicht sinnvoll. Parallel zum Ausschleichen der Prednison-dosis wurde stattdessen eine Basistherapie mit Hydroxychloroquin 200 mg /d begonnen. Als zu-sätzliche, steroidsparende Medikation wurde Aza-thioprin (begonnen mit 50 mg /d) eingesetzt.

Literatur1. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cer-

vera R, Derksen RH, DE Groot PG, Koike T, Meroni PL, Reber G, Shoenfeld Y, Tincani A, Vlachoyiannopoulos PG, Krilis SA, International consensus statement on an update of the classi-fication criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2006;4:295–306.

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6. Petri M, Detection of coronary artery disease and the role of traditional risk factors in the Hopkins Lupus Cohort. Lupus. 2000;9(3):170–5.

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Neuropsychiatric Systemic Lupus erythematosus –an overview

Dr. Anna Hirschmann Department of Radiology and Nuclear Medicine, University Hospital Basel, Switzerland

Dr. Antje Bischof Clinical Immunology, Basel University Hospital, Switzerland Department of Neurology, University of California, San Francisco, CA, USA

IntroductionThe term Neuropsychiatric Systemic Lupus erythe-matosus (NPSLE) subsumes a variety of hetero-geneous neuropsychiatric syndromes. It includes neurological diseases affecting the peripheral, auto-nomic and central nervous system as well as psychi-atric syndromes that are not accounted for by other causes. Reports on its prevalence in systemic lupus erythematosus (SLE) vary between 50–90 %, de-pending on patient selection and applied diagnostic criteria 1–8.

The involvement of the nervous system can lead to relevant acute or chronic morbidity 6, 9–12. Organ damage may result from acute inflammatory dis-ease activity, but it also occurs without serological or clinical evidence of autoimmune activity 13. Later disease stages are dominated by chronic vascular processes due to accelerated atherosclerosis 6. Fur-thermore, morbidity and mortality are increased by infectious complications from immunosuppressive therapy.

As neuropsychiatric syndromes in SLE are non- specific, diagnosis may be difficult and therefore neuropsychiatric involvement is probably underes-timated 6. The 1982 Revised Criteria for the Classifi-cation of Systemic Lupus Erythematosus encompass only two neuropsychiatric syndromes, seizures and psychosis 14. In 1999, an ACR Ad hoc Committee de-fined 19 neuropsychiatric syndromes (s. Table) fre-quently associated with SLE 15, thereby facilitating standardized epidemiological research of neuropsy-chiatric involvement in SLE. It has been reported, that up to 40% of neuropsychiatric syndromes are present at diagnosis, and up to 63 % develop within the first year of diagnosis 11, 16, 17.

Cognitive dysfunction is among the most commonly diagnosed neuropsychiatric syndromes in SLE, af-fecting up to 80% of SLE patients (depending on defi-nition and applied neuropsychological test battery) 10, 18–21. Together with other unspecific syndromes like headache, mood and anxiety disorders, they comprise almost 50% of the prevalence of NPSLE syndromes 10. They are commonly not related to acute inflammatory disease activity 22, but seem to be associated with an increased risk of developing additional NPSLE syndromes 23. In contrast, the most frequent severe neuropsychiatric syndromes, seizures and cerebrovascular disease (10–15 % inci-dence, 22), occur primarily in the context of acute disease activity and serological evidence of an-ti-phospholipid-antibodies.

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EIN KLARES ZIEL – VON ANFANG AN

Referenzen: 1. Kurzfachinformation CIMZIA®. www.swissmedicinfo.ch.

Kurzfachinformation CIMZIA® Injektionslösung. Certolizumab pegol I: Morbus Crohn (MC): indiziert zur Induktion/Aufrechterhaltung eines klinischen Ansprechens und einer Remission bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Behandlung nicht ausreichend angesprochen haben. Rheumatoide Arthritis (RA): In Kombination mit Methotrexat (MTX) für die Behandlung der mittelschweren bis schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis bei erwachsenen Patienten, wenn das Ansprechen auf langwirksame Antirheumatika (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs [DMARDs]) einschliesslich MTX ungenügend war. In Fällen von Unverträglichkeit gegenüber MTX oder wenn die Fortsetzung der Behandlung mit MTX ungeeignet ist, kann CIMZIA® als Monotherapie verabreicht werden. Psoriatische Arthritis (PsA): In Kombination mit MTX zur Behandlung aktiver psoriatischer Arthritis von erwachsenen Patienten, welche auf eine Therapie mit DMARDs unzureichend angespro-chen haben. In Fällen von Unverträglichkeit gegenüber MTX oder wenn die Fortsetzung der Behandlung mit MTX ungeeignet ist, kann CIMZIA® als Monotherapie verabreicht werden. Axiale Spondyloar-thritis (axSpA): indiziert zur Behandlung der schweren aktiven axialen Spondyloarthritis bei erwachsenen Patienten, einschliesslich Patienten mit schwerer aktiver ankylosierender Spondylitis und Pati-enten mit schwerer aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben oder NSAIDs nicht vertragen. Patienten mit schwerer aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis sollten objektive Anzeichen einer Entzündung im MRI und durch erhöhtes CRP zeigen. D: MC: subkutane Injektion bei Erwachsenen 400 mg in Woche 0, 2 und 4, danach 400 mg alle 4 Wochen. RA: subkutane Injektion bei Erwachsenen 400 mg in Woche 0, 2 und 4, danach 200 mg alle 2 Wochen oder, wenn eine Dosis alle 2 Wochen nicht durchführbar ist, 400 mg alle 4 Wochen. PsA: subkutane Injektion bei Erwachsenen 400 mg in Woche 0, 2 und 4, danach 200 mg alle 2 Wochen. Bei Ansprechen der Patienten kann als alternative Dosie-rung 400 mg alle 4 Wochen berücksichtigt werden. axSpA: subkutane Injektion bei Erwachsenen 400 mg in Woche 0, 2 und 4, danach 200 mg alle 2 Wochen oder 400 mg alle 4 Wochen. Kinder (0-17 Jahre): Die Anwendung, Sicherheit und Wirksamkeit von CIMZIA® bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden. Senioren (> 65 Jahre): Bei der Behandlung älterer Patienten ist Vorsicht geboten. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen liegen keine ausreichenden Daten vor. KI: Überempfi ndlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe. Diagnose von aktiver Tuberkulose oder anderen schweren Infektionen, wie z.B. eine Sepsis, ein Abszess oder opportunistische Infektionen. Mässige bis schwere Herzinsuffi zienz (NYHA Klasse III/IV). VM: Immunsuppression, Infekte (wie z.B. Tuberkulose), Hepatitis B Virus- (HBV) Reaktivierung, maligne Tumore und lymphoproli-ferative Störungen (inkl. Melanom und Merkelzellkarzinoma), Herzinsuffi zienz, hämatologische Ereignisse, neurologische Ereignisse, Überempfi ndlichkeit, Autoimmunität, Immunisierung, gleichzeitige Anwendung mit anderen Biologika, Operationen, aPPT-In-Vitro-Tests, Dünndarmobstruktion, ältere Patienten, Schwangerschaft und Stillzeit. UW (häufi g): bakterielle Infektionen (inkl. Tuberkulose und Abszesse), virale Infektionen (inkl. Herpes, Papillomavirus und Infl uenza), Leukopenie (inkl. Lymphopenie, Neutropenie), eosinophile Störungen, sensorische Störungen (inkl. Parästhesie), Kopfschmerzen (inkl. Migräne), Übelkeit und Erbrechen, Hepatitis (erhöhte Leberenzymwerte), Hautausschlag, Schmerzen des Bewegungsapparats, Anzeichen und Symptome von rheumatoider Arthritis, Fieber, Schmerz (beliebige Lokalisation), Asthenie, Pruritus (beliebige Stelle), Reaktionen an der Injektionsstelle (inkl. Schmerz, Quetschung, Hämatom, Rötung, Ödeme, Irritationen, Verfärbungen, Nekrosen, Phlebitis, Ulzera), Erschöpfung. IA: Die Kombination von CIMZIA® mit Anakinra oder Abatacept wird nicht empfohlen. Packungen: 2 gebrauchsfertige Spritzen zu je 200 mg Certolizumab pegol in 1ml. Abgabekategorie B. Kassenzulässig. Kostengutsprache nötig (siehe SL). Detaillierte Informationen siehe www.swissmedicinfo.ch.© UCB-Pharma AG, all rights reserved, 2015.

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PathophysiologyThe underlying pathophysiological mechanisms in NPSLE remain unclear. Histopathological studies have shown evidence of prominent small vessel disease with multifocal ischemic and hemorrhagic infarctions. In addition, brain atrophy, large territo-rial cerebrovascular infarctions secondary to an-ti-phospholipid antibodies, patchy demyelination and, rarely, vasculitis have been reported (24–26). Anti-phospholipid-antibodies are seen in 25–40 % of patients, a possible etiology of cerebrovascular thrombotic complications 27–31, that can affect small and large arterial vessels as well as cerebral veins and sinuses. Several studies point to an additional direct neuronal injury from anti-phospholipid anti-bodies, which remains discussed controversially 32–34. Some studies demonstrated a correlation be-tween anti-neuronal antibodies against ribosomal P protein and psychosis, but this could not be con-firmed in a meta-analysis 35, 36. It is important to mention, that antibodies against ribosomal P-pro-tein are not specific for SLE, but testing may be use-ful in selected cases.

Experimental data suggest, that cognitive dysfunc-tion may be caused by excitotoxic damage due to crossreacting ds-DNA-antibodies with the NR2-sub-unit of the glutamatergic NMDA-receptor 37–39.

However, an immunological component in the patho-genesis of NPSLE is supported by the frequent finding of increased levels of intrathecal IgG-syn-thesis during an acute flare, with normalization thereafter 40, 41.

Diagnosis of NPSLEWorkup of new neuropsychiatric symptoms in pa-tients with diagnosed SLE is similar to that of non-SLE patients. Consultation of a neurologist and /or psychiatrist is generally recommended. Diagnostic evaluation includes search for secondary causes like infectious, metabolic, toxic or endocrine disor-ders. A detailed overview can be found in the EULAR recommendations for the management of SLE with neuropsychiatric manifestations, pub-lished in 2010 22. Lumbar puncture is recommended in case of fever or other signs of infection or acute presentation of neurological symptoms in immuno-suppressed patients. Not least, to help excluding an underlying infection, especially Herpes simplex- encephalitis and progressive multifocal leukoen-cephalopathy (PML).

Electroencephalography (EEG) is recommended when seizures are suspected, and may also help in the diagnosis of diffuse encephalopathies 42. Neuro-imaging using magnetic resonance (MR) plays an important role in the differential diagnosis, confir-mation and localisation of neurological involvement. Standard workup should include T1- and T2-/FLAIR-weighted sequences as well as diffusion- weighted and contrast enhanced T1-weighted sequences. Depending on the presenting symptoms, further sequences may be helpful (e.g. MR-angiog-raphy for suspicion of cerebrovascular disease). Conventional MR images may be normal despite clinical neuropsychiatric involvement, especially in more diffuse disease processes.

Additional experimental techniques like MR-spec-troscopy or radionuclide imaging may provide in-sight into more subtle white or grey matter changes and underlying metabolic dysfunction. However, findings are unspecific and still controversially dis-cussed. Therefore, these techniques should be indi-cated by interdisciplinary discussion in individual, selected cases.

Figure: Illustration of brain MRI findings on axial FLAIR image shows subcortical white matter abnormalities sparing

the u-fibers (arrows).22


Selected syndromesHeadacheHeadache occurs frequently in SLE patients and is defined as an SLE-associated neuropsychiatric syn-drome. In the literature, the diffuse term «Lupus headache» was introduced by some authors without further definition of specific features except from being severe and resistant to therapy 43–46. However, this could not be confirmed by a meta-analysis, sug-gesting that headache is as frequent in SLE patients as in the general population 47. Furthermore, head-ache occurs independent of disease activity or pres-ence of other neurological symptoms. According to the prevalence in the general population, migraine with and without aura and tension type headache have been described as the most frequent headache phenotypes. Headache syndromes should be diag-nosed and treated according to the respective guide-lines of the international headache society and neurological associations. Of note, data is not con-clusive in pediatric SLE patients, where headache might occur secondary to the underlying autoim-mune disease (class III evidence) 44, 48.

Cognitive dysfunctionPrevalence rates of cognitive dysfunction in SLE-pa-tients have been reported to be as high as 80 % 10, de-pending on the definition and the neuropsychologi-cal test battery used. In most cases, cognitive deficits are mild to moderate and not noticed until neuropsy-chological testing. Severe cognitive disorders, that interfere with daily life, are present in 3–5 % of the SLE patients (see box for a case description). Most commonly, verbal and nonverbal memory, attention as well as visuomotor and motor information pro-cessing speed are affected.7 A now validated, spe-cific 1h neuropsychological test battery was recom-mended by the ACR in 1999 7. Neuroimaging should be considered in patients < 60 years, in rapid mode-rate to severe cognitive decline, in the presence of other neurological symptoms or under immunosup-pressive (opportunistic infections) or anticoagula-tion therapy.

Therapeutic recommendations (adapted from 22)

Symptomatic therapy and treatment of risk factors is recommended, as indicated according to the pres-ent syndrome irrespective of underlying immu-nological disease, e.g. antiepileptic treatment of re-petitive seizures. In addition, specific therapy is recommended depending on the pathophysiological mechanisms, i.e. inflammatory disease activity or

CNS PNS

Aseptic meningitis AIDP (Guillain-Barré syndrome)

Cerebrovascular disease Autonomic disorder

Demyelinating syndrome Mononeuropathy, single/multiplex

Headache Myasthenia gravis

Movement disorder (chorea) Neuropathy, cranial

Myelopathy Plexopathy

Seizure disorders Polyneuropathy

Acute confusional state

Anxiety disorder

Cognitive dysfunction

Mood disorder

Psychosis

Table: Neuropsychiatric syndromes observed in SLE (adapted from 22):

AIDP: acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy;

CNS: central nervous system; PNS: peripheral nervous system

thromboembolism with evidence of anti-phospholip-id-antibodies. In some cases, differentiation be-tween the two mechanisms might not be possible.

In case of acute neuropsychiatric disease and con-comitant systemic inflammatory disease activity (notably in aseptic meningitis, polyneuropathy, optic neuritis, transverse myelitis, refractory sei-zures, psychosis, acute confusional state), use of corticosteroids is recommended. Depending on the severity of the syndrome, cyclophosphamide or aza-thioprine may be added 22. In severe cases refractory to standard therapy, successful treatment with in-travenous immunoglobulins, plasma exchange or rituximab has been reported in the literature 49–51. In thromboembolic – especially cerebrovascular – disease and evidence of anti-phospholipid antibod-ies, initiation of antiplatelet therapy or anticoagula-tion is recommended 22. Secondary prophylaxis of arterial events with anticoagulants seems to be su-perior to antiplatelet therapy in patients with an-ti-phospholipid syndrome 52, 53.

A more detailed overview of treatment recommen-dations for specific neuropsychiatric syndromes in SLE can be found in the EULAR guidelines pub-lished in 2010 22.

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Case descriptionA 40 year old female freelance photographer with systemic lu-pus erythematosus and secondary antiphospholipid syndrome since 4 years reports slowly progressive cognitive dysfunction during the past 2–3 years. Notably, she complains about memory deficits and visual spatial awareness, interfering with her pro-fessional activities. Neurological examination is unremarkable. Extensive neuropsychological testing reveals mild to moderate deficits, particularly affecting the visuo-spatial domain, the lat-ter being crucial for her work as photographer. Further neuro-logical workup shows subcortical white matter disease, sugges-tive of inflammatory or thromboembolic disease (see figure), whereas CSF analysis is normal. Electroencephalography shows slowing of background activity suggestive of mild diffuse en-cephalopathy, consistent with the cognitive dysfunction. A cer-ebral SPECT scan demonstrates multifocal perfusion deficits bi-laterally within the parietal and frontal regions as well as within the left temporopolar region.

In summary, two possible pathophysiological mechanisms are considered: first, a thromboembolic disease with cerebral mi-croinfarctions due to secondary anti-phospholipid syndrome; second, a diffuse inflammatory white matter disease, even in the absence of an inflammatory CSF syndrome. Therefore, anti-coagulation with phenprocoumon is initiated. As a possible in-flammatory component cannot be definitely excluded, immun-suppressive therapy with mycophenolate-mofetile is added. On follow-up at 1,5 years, the patient reports slight increase of short term memory deficits. Clinical, neuropsychological and MRI findings are stable and nuclear imaging shows improvement of perfusion. Comment: Progressive cognitive dysfunction is often not diagnosed until in-terfering with activities of daily life. If cognitive dysfunction is suspected, further workup is recommended, that might include neuropsychological testing, CSF analysis and neuroimaging.

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To see the bibliographic references for all articles click on: www.rheuma-schweiz.ch/fachzeitschrift

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ESOMEP® MUPS®-Tabletten / ESOMEP® i.v. Z: Magnesii esomeprazolum trihydricum; MUPS®-Tabletten zu 20 mg und 40 mg. Natrii esomeprazolum, Natrii edetas, Natrii hydroxidum; Injektions- / Infusionspräparat zu 40 mg. Liste B. I: oral und i.v. (falls oral nicht möglich): Behandlung und Rezidivprophylaxe der Refl uxösophagitis, symptomatischer gastroösophagealer Refl ux, Heilung von durch NSAR (inkl. COX-2 selektiven NSAR) verursachten Magenulzera, Vorbeugung von Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni bei Risikopatienten, die NSAR (inkl. COX-2 selektiven NSAR) einnehmen, Vorbeugung von erneuter Blutung bei blutendem Ulcus ventriculi/duodeni nach endoskopischer Blutstillung. Oral: Eradikation von Helicobacter pylori, Heilung von Helicobacter pylori-assoziiertem Ulcus duodeni, Rezidivprophylaxe von Helicobacter pylori-assoziierten Ulkuskrankheiten, pathologische Hypersekretion inkl. Zollinger-Ellison Syndrom und idiopathische Hypersekretion. D: oral und i.v.: Erwachsene/Jugendliche (12 – 18 Jahre, nur oral): Refl uxösophagitis 1 x 40 mg/d, Rezidivprophylaxe bei Refl uxösophagitis 1 x 20 mg/d, symptomatischer gastroösophagealer Refl ux 1 x 20 mg/d. Erwachsene: Heilung von Ulcera (NSAR bedingt) 1 x 40 mg/d, Prophylaxe von Ulcera (NSAR bedingt) 1 x 20 mg/d. Vorbeugung von erneuter Blutung 40 – 80 mg i.v. während 30 Min – dann 8 mg/h i.v. während 3 Tagen – dann 1 x 40 mg/d oral. Erwachsene oral: Heilung/Rezidivprophylaxe von Helicobacter pylori-assoziiertem Ulcus duodeni 2 x 20 mg/d plus 1 g Amoxicillin plus 500 mg Clarithromycin, pathologische Hypersekretion 2 x 40 120 mg/d. Jugendliche 12–18 Jahre i.v.: Refl uxösophagitis 1 x 40 mg/d. Kinder 1–11 Jahre oral (>10 kg) und i.v.: Refl uxösophagitis <20 kg 10 mg/d, ≥20 kg 10 oder 20 mg/d. KI: Überempfi ndlichkeit gegenüber Esomeprazol und substituierten Benzimidazolen. V: bei Auftreten von unbeabsichtigtem Gewichtsverlust, anhalten-

dem Erbrechen, Dysphagie, Hämatemesis oder Melaena immer Abklärung einer Malignität. Schwangerschaft. IA: Ketoconazol, Itraconazol, Erlotinib, Diazepam, Phenytoin, Atazanavir, Nelfi navir, Clopidogrel, Tacrolimus, Methotrexat, Cilostazol. UAW: häufi g: Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhö, Flatulenz, Nausea, Erbrechen, Reaktionen im Bereich der Einstichstelle. Gelegentlich, selten, sehr selten: siehe www.swissmedicinfo.ch. Weitere Informationen: www.swissmedicinfo.ch oder AstraZeneca AG, 6301 Zug. www.astrazeneca.chM

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SAME, SAME BUT DIFFERENT!

«GERD kann das Leben zur Hölle machen –

ES IST ZEIT FÜR EIN NEUES WOHLGEFÜHL»


LupusnephritisPD Dr. Andreas D. Kistler Abteilung für Nephrologie Kantonspital Frauenfeld

Prof. Dr. Uyen Huynh-Do Universitätsklinik für Nephrologie Hypertonie und Klinische Pharmakologie Inselspital, Bern

EinführungDie Lupusnehritis (LN) stellt die mit Abstand häufigste viszerale Manifestation eines SLE dar. Ein klinisch fassbarer renaler Befall tritt im Verlauf der Erkrankung bei ca. der Hälfte der Patienten mit SLE auf 1.

Die LN trägt wesentlich zur Langzeitmorbidität und Mortalität des SLE bei und hat einen wesentlichen Einfluss auf die Lebensqualität: Sie erhöht das Ri-siko kardiovaskulärer Erkrankungen stark, kann bei ungünstigem Verlauf zur terminalen Nierenin-suffizienz führen und stellt die häufigste Indikation für eine intensive Immunsuppression dar.

Pathogenese der LNWelche Faktoren für den unterschiedlichen Organ-befall durch den SLE verantwortlich sind, ist unvoll-ständig geklärt. In der Entwicklung der LN kommt der intrarenalen Ablagerung zirkulierender und in situ gebildeter Immunkomplexe eine grosse Bedeu-tung zu 2. Diese Immunkomplexe aktivieren Im-mun-Effektorsysteme wie das Komplementsystem und das angeborene Immunsystem und können zur Rekrutierung von Entzündungszellen und zur Zyto-kinfreisetzung mit anschliessender Gewebeschädi-gung führen.

Die vielfältigen histologischen Manifestationen der LNBei der LN können alle Kompartimente – Glomeruli, Tubulointerstitium und Gefässe – betroffen sein. Die glomerulären Veränderungen stehen dabei in der Regel im Vordergrund und sind am bedeutendsten. Sie sind selber wiederum sehr vielgestaltig und werden in der ISN/ RPS-Klassifikation von 2003 3 in 6 Klassen eingeteilt:

n Class I – Minimale mesangiale Lupusnephritis n Class II – Mesangial-proliferative

Lupusnephritis n Class III – Fokale Lupusnephritis

(aktiv-proliferativ vs. chronisch – sklerosierend) n Class IV – Diffuse Lupusnephritis

(aktiv-proliferativ vs. chronisch – sklerosierend; segmental vs.global) (Fig.1a)

n Class V – Membranöse Lupusnephritis n Class VI – Fortgeschrittene sklerosierende

Lupusnephritis

Für alle Formen der LN charakteristisch ist die Ablagerung von Immunkomplexen, welche in der indirekten Immunfluoreszenz-Untersuchung das Lupus-typische «full house» Muster produziert (Positivität für IgG, IgM, IgA, C1q und C3) (Fig 1b). Entscheidend für die Auswirkungen der Immun-komplexabagerungen ist deren genaue Lokalisation. Eine Ablagerung im Mesangium kann ohne weitere pathologische Folgen bleiben (LN Klasse I) bzw. zu einer Proliferation der Mesangialzellen und zu einer Vermehrung der mesangialen Matrix führen (LN Klasse II), was aber nur wenig funktionnelle Aus-wirkungen hat. Subendotheliale Immunkomplexe hingegen stehen über die endothelialen Fenestrie-rungen in direktem Kontakt mit der Blutzirkulation und lösen eine starke Entzündungsreaktion aus: Rekrutierung von Leukozyten, Endothelzellprolife-ration, Ruptur ganzer glomerulärer Kapillaren mit konsekutiver Proliferation der Parietalzellen und «Halbmondbildung». Diese klinisch sehr aggressive proliferative Lupusnephritis wird je nach Prozent-zahl betroffener Glomeruli in Klasse III (< 50 %) bzw. IV (> 50 %) eingeteilt. Lagern sich Immunkomplexe hingegen zwischen der Aussenseite der glomeru-lären Basalmembran und den Podozyten ab, kommt es zu keiner entzündlichen Reaktion, wohl aber zu

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einer Schädigung der Podozyten: diese Klasse V LN stellt eine Spezialform der membranösen Nephropa-thie dar und manifestiert sich oft durch ein nephro-tisches Syndrom. Bei der LN Klasse VI schliesslich handelt es sich um die «ausgebrannte» LN mit irre-versiblen sklerotischen Veränderungen.

Klinik der Lupusnephritis Klinisch äussern sich die oben beschriebenen histo-logischen Veränderungen als Mikrohämaturie, Proteinurie und im Verlauf in einer mehr oder weni-ger raschen Abnahme der Nierenfunktion. Die LN Klasse V kann wie bereits erwähnt zu einer ausge-prägten Proteinurie mit nephrotischem Syndrom und symptomatischen Ödemen führen, bei einer schweren proliferativen Lupusnephritis kann es zu einer ausge-prägten arteriellen Hypertonie kommen. Häufig aber bestehen initial keine Symptome eines renalen Befal-les, weshalb einer regelmässigen Urinuntersuchung und Bestimmung des Serumkreatinins bei Lupus-patienten eine wichtige Rolle zukommt.

Erwartungsgemäss zeigt sich eine gewisse Korrela-tion zwischen der histologischen Läsion und dem

klinischen Bild. Eine LN KLasse III zeigt eine ge-ringgradige Mikrohämaturie und Proteinurie, und die GFR fällt meist nur langsam ab. Eine LN Klasse IV hingegen manifestiert sich klassischerweise mit einem aktiven Sediment (Mikrohämaturie mit dys-morphen Erythrozyten, gelegentlich mit Erythrozy-tenzylindern +/- sterile Leukozyturie) und einer subnephrotischen bis nephrotischen (>3.5 g / Tag) Proteinurie und führt unbehandelt zu einem rasch progredienten Abfall der glomerulären Filtrations-rate (GFR). Eine membranöse Lupusnephritis (Klasse V) manifestiert sich typischerweise mit einer nephrotischen Proteinurie, oft ohne Mikrohä-maturie und bei einer Klasse VI LN liegt meist eine fortgeschrittene Niereninsuffizienz vor.

Diagnostik und TherapieDie Wahrscheinlichkeit und der Schweregrad einer Nierenbeteiligung lassen sich aus Klinik, Urinbe-fund, Serumkreatinin sowie serologischen Parame-tern ableiten: die Titer von Antikörpern gegen Doppelstrang-DNA und gegen die Komplementkom-ponente C1q korrelieren mit dem Vorhandensein einer proliferativen Lupusnephritis. Eine reduzierte

Fig.1a: Lupus Nephritis Klasse IV (HE Färbung). 27


Serumkonzentration der Komplementkomponenten C3 und C4 weist allgemein auf systemische Lupus-aktivität hin. Die Sensitivität und Spezifität aller serologischen Parameter für einen renalen Befall sind allerdings sehr begrenzt 4,5. Zur Klassifizie-rung einer Lupusnephritis, welche eine wichtige Voraussetzung für eine adäquate Therapie darstellt, ist daher in der Regel eine Nierenbiopsie unabding-bar. Eine Nierenbiopsie gilt als indiziert bei einer Proteinurie von mehr als 1 g pro Tag, oder einer Proteinurie von mehr als 0.5 g pro Tag und einer Mikrohämaturie, oder einem steigenden Serumkre-atinin ohne andere Erklärung 6.

Bei Vorliegen einer proliferativen Lupusnephritis (Klasse III / IV) ist ein rasches Therapieeinleiten pro-gnostisch relevant 1. Ein regelmässiges Screening von Lupuspatienten auf eine renale Beteiligung (Se-rumkreatinin, Protein-Kreatininquotient im Spotu-rin, Urinsediment) ist daher entscheidend 6.

Die Therapie einer LN hat drei Hauptziele: i) Langfristige Erhaltung der Nierenfunktion, ii) Minimierung der extrarenalen Komplikationen der LN, insbesondere Verhinderung der erhöhten kar-diovaskulären Morbidität und Mortalität als Folge einer chronischen Niereninsuffizienz, und iii) Mil-derung der Symptome, sofern vorhanden (z. B. Ödeme beim nephrotischen Syndrom). All diese Ziele gilt es mit einer vertretbaren Toxizität zu er-reichen. Die Fortschritte der letzten Jahre in der Pathogenese der LN haben bisher leider noch nicht in effektive, hochspezifische therapeutische An-

sätze gemündet. Dennoch erlaubt heute der differen-zierte Einsatz einer zunehmenden Zahl etablierter Therapieprotokolle eine individualisierte Therapie mit einer relativ guten Wirksamkeit und einer ver-tretbaren Langzeittoxizität.

Da die Prognose wie auch die Aussichten auf ein Therapieansprechen von der histologischen Klassi-fikation abhängen, wird die Therapie einer LN der Histologie angepasst 6, 7. Eine Klasse I oder II LN hat eine gute Prognose und bedarf keiner spezifischen Therapie. Bei einer proliferativen (Klasse III oder IV) LN, welche unbehandelt rasch zu einer irrever-siblen chronischen Niereninsuffizienz führen kann, ist in der Regel eine rasche und intensive immun-suppressive Therapie indiziert. Noch vor fünfzig Jahren betrug das 5-Jahres-Überleben bei Vorliegen einer LN Klasse IV unter 20% 1. Glücklicherweise hat die Gabe von Cyclophosphamid kombiniert mit hochdosierten Steroiden die Langzeitprognose der LN wesentlich verbessert und sich daher seit den 80-er-Jahren des letzten Jahrhunderts zur Standard-therapie einer proliferativen (Klasse III / IV) LN ent-wickelt. Wegen der beträchtlichen Toxizität bestand ein Hauptziel in der klinischen LN-Forschung der letzten Jahren darin, die Cyclophosphamid-Dosis zu reduzieren oder ganz ohne Cyclophosphamid aus-zukommen bei gleich bleibender Wirksamkeit der Therapie. Als alternative Initialtherapien zur klassi-

Induktionstherapiealle in Kombination mit hoch dosiertem Prednison (1mg/kg, dann tapering) +/- initial Methylprednisolon i.v.

Erhaltungstherapiealle in Kombination mit tief dosiertem Prednison (5–10 mg, im Verlauf ggf. Ausschleichen)

Schema Bemerkungen Schema Bemerkungen

Cyclophosphamid i.v.0.5-1 g/m2 monatlichfür 6 Monate («NIH-Schema»)

traditionelles Schema, am meisten Langzeiterfahrung

Azathioprin2 mg/kg täglichoptimale Dauer unklar

MMF gegenüber AZA überlegen im der ALMS Studie 17 (alle Ethnien); kein signifikanter Unterschied, aber Trend zugunsten MMF, in der kleine-ren MAINTAIN Studie 18 (nur Europäer)

Cyclophosphamid i.v.0.5 g alle 2 Wochenfür 3 Monate(«EUROLUPUS»)

äquivalent mit NIH-Schema bei gerin-gerer Toxizität, aber nur in Kaukasi-ern evaluiert und wenige Daten bei schwerer LN

Mycophenolat mofetil2 x 1 g täglichoptimale Dauer unklar

Mycophenolat mofetil2x1,5 g täglichfür 6 Monate

gleiche Wirksamkeit wie NIH-Schema, gleiche kurzfristige Nebenwirkunsrate (aber weniger zu erwartende langfris-tige NW), keine Langzeitdaten

Zusätzlich empfiehlt sich bei allen Patienten die Gabe von Antimalarika (Plaquenil) sowie eine supportive Therapie (antiproteinurische Therapie mit ACEI / ARB, ev. andere Antihypertensiva, Osteoporoseprophylaxe, ev. Infektprophylaxe, ev. Statine. Aufgrund der Gonadentoxizität von Cyclophosphamid wird vor Therapieeinlei-tung bei Frauen in gebärfähigem Alter eine Ovarienprotektion mit GnRH Agonisten empfohlen, bzw. bei männlichen Patienten eine Spermien-Kryokonservierung.

Tabelle 1: Standardtherapieschemata der proliferativen (Klasse III / IV ) Lupusnephritis

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schen i.v.-Cyclophosphamid-Therapie nach dem «NIH-Schema» haben sich insbesondere das EURO-LUPUS-Schema, welches mit einer geringeren Cyc-lophosphamid-Dosis auskommt 8, und eine Behand-lung mit Mycophenolat mofetil (MMF) anstelle von Cyclophosphamid 9 etabliert. Eine hoch dosierte Steroidtherapie ist bis heute Eckpfeiler fast aller In-duktionstherapien einer proliferativen LN, wobei es aufgrund der beträchtlichen Langzeitnebenwirkun-gen von Steroiden zunehmend Bestrebungen gibt, auch die Steroiddosis in neuen alternativen Thera-pieschemata zu minimieren. Die am besten evalu-ierten Therapieschemata der LN sind in Tabelle 1 zu-sammengefasst.

Da der SLE und die LN eine schubweise Erkrankung darstellen, ist die Rezidivrate einer proliferativen LN hoch. An die Induktionsphase, welche 3–6 Mo-nate dauert, schliesst sich daher eine remissionser-haltende Therapie an 6,7. In der Regel versteht man unter einer kompletten Remission (CR) eine Reduk-tion der Proteinurie auf < 0.5 g pro Tag und eine Erholung des Serumkreatinins auf die bisherige «baseline», unter einer partiellen Remission (PR) eine mindestens 50%-ige Reduktion der Proteinurie

auf < 3 g pro Tag und eine Stabilisierung des Serum-kreatinins 7. Als remissionserhaltende Therapie ist MMF wahrscheinlich etwas wirksamer als Azathio-prin 10,11 (siehe Tabelle 1). Unklar ist bis heute die op-timale bzw. notwendige Dauer einer Erhaltungs-therapie; je nach initialer Schwere der Erkrankung und serologischen Aktivitätsmarkern kann nach einer mindestens zweijährigen remissionserhalten-den Therapie ein langsamer Ausschleichversuch begonnen werden unter Monitoring von Nieren-funktion, Sediment, Proteinurie und serologischen Aktivitätsmarkern. Nach einer schweren LN und bei persistierender serologischer Aktivität kann aber mitunter eine zeitlich unbegrenzte tiefdosierte Im-munsuppression sinnvoll sein.

Die Klasse V LN hat eine bessere Langzeitprognose, und kann daher zunächst mit einer konservativen antiproteinurischen Therapie mittels ACE-Inhibito-ren (ACEI) bzw. Angiotensinrezeptor-Blockern (ARB) angegangen werden. Bei persistierender ne-phrotischer Proteinurie ist eine immunsuppressive Therapie angezeigt, da eine anhaltend hohe Protei-nurie einen Risikofaktor für eine fortschreitende Niereninsuffizienz darstellt 6,7. Die Datenlage zur

Fig.1b: Lupus Nephritis: «Full house*» in der Immunfluoreszenz.

IgG

C1q

IgA

C3 29


optimalen immunsuppressiven Therapie der Klasse V LN ist begrenzt; übliche Therapien sind die für eine LN III / IV etablierten Schemata (Tabelle 1) oder aber eine Kombination aus Steroiden mit Calci-neurin-Inhibitoren oder allenfalls Azathioprin.

Bei einer Klasse VI LN schliesslich geht es vor allem darum, ein Voranschreiten der chronischen Nieren-insuffizienz durch konservative Massnahmen (ACEI / ARB u. a.) zu verlangsamen, die Folge-erscheinungen einer Niereninsuffizienz zu behan-deln und rechtzeitig ein Nierenersatzverfahren zu thematisieren und zu planen.

Lupusnephritis und SchwangerschaftDas Vorliegen einer LN hat mannigfaltige Auswir-kungen sowohl auf das fötale wie auch das mater-nale Risiko, weshalb eine Schwangerschaft bei Pati-entinnen mit LN, bzw. mit SLE im Allgemeinen, gut geplant sein sollte 12. Die Schwangerschaft erhöht wahrscheinlich das Risiko eines Lupus-Schubes, sowohl durch hormonelle Faktoren als auch als Folge einer Reduktion der immunsuppressiven The-rapie aufgrund von Bedenken der Foetotoxizität. Ferner führt eine LN zu einer erhöhten Inzidenz ma-ternaler Komplikationen, allem voran einer Präe-klampsie. Deren Risiko hängt insbesondere vom Grad der Nierenfunktionseinschränkung und der Proteinurie ab. Bei fortgeschrittener Nieren-insuffizienz kann eine Schwangerschaft überdies die langfristige Nierenfunktionsverschlechterung beschleunigen. Drittens führt eine LN zu einer er-höhten Inzidenz an Aborten, Frühgeburtlichkeit und intrauteriner Wachstumsverzögerung (IUGR). Und viertens schliesslich sind viele Immunsuppres-siva und auch Blutdruckmedikamente teratogen, weshalb Patientinnen unter solcher Medikation be-züglich einer sicheren Kontrazeption beraten wer-den müssen und sich die Therapie einer aktiven LN in der Schwangerschaft schwierig gestaltet.

Aufgrund der oben genannten Aspekte verbietet sich eine Schwangerschaft während eines renalen Lupusschubes bzw. während der Induktionsthera-pie einer LN. Nach erfolgreicher Induktionstherapie und erreichter CR ist während der Remissionserhal-

ZusammenfassungDie Lupusnephritis ist die häufigste viszerale Manifestation des systemischen Lupus erythe-matodes (SLE) und spielt eine zentrale Rolle bei der Lupus-bedingten Morbidität und Einschrän-kung der Lebensqualität. Das Spektrum der Nierenbeteiligung beim SLE ist breit und reicht von asymptomatischen Veränderungen bis zu rasch progredienten schweren Verläufen. In den letzten Jahrzehnten haben sich die therapeuti-schen Optionen deutlich verbessert, bestehen jedoch weiterhin in einer relativ unspezifischen und nebenwirkungsreichen Immunsuppres-sion, deren Intensität der Schwere des renalen Befalls angepasst werden muss. Für eine diffe-renzierte Therapieplanung kommt der histologi-schen Diagnose und damit einer Nierenbiopsie eine wesentliche Rolle zu.

tungstherapie bei erhaltener oder nur mässig redu-zierter Nierenfunktion (GFR > 45 ml /min /1.73m2) und geringer (< 1 g / Tag) oder normalisierter Prote-inurie eine Schwangerschaft mit einem vertretba-ren Risiko grundsätzlich möglich. Vor der Schwan-gerschaft muss dann eine Umstellung von MMF auf Azathioprin erfolgen, da das erstere teratogen ist, und ACEI und ARB müssen abgesetzt werden. Die remissionserhaltende Therapie mit Azathioprin so-wie eine Therapie mit Plaquenil sollten in jedem Fall während der Schwangerschaft weitergeführt wer-den. In jedem Fall ist während einer Schwanger-schaft eine engmaschige interdisziplinäre Betreu-ung durch Gynäkologen und Nephrologen mit entsprechender Erfahrung wichtig.


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STARK BEI RA VON ANFANG AN1

1 Schiff M, Weinblatt M E et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis 2014;73:86 – 94.

Kurz Fachinformation ORENCIA®

ORENCIA® (Abatacept). I: Rheumatoide Arthritis (RA): Zur Behandlung der vorher mit Methotrexat unbehandelten erosiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen in Kombination mit Methotrexat. Zur Reduzierung der Anzeichen und Symptome, zur Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit und zur Reduktion der Progressionsrate struktureller Schäden bei erwachsenen Patienten mit mässiger bis schwerer rheumatoider Arthritis, die auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs, disease-modifying anti-rheumatic drugs), wie Methotrexat oder Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-hemmende Substanzen, nicht ausreichend ansprechen. Verwendung in Kombination mit einer DMARD-Therapie, in erster Linie mit Methotrexat. Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA): In Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung von mässiger bis schwerer aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren, welche auf andere DMARDs (inkl. Methotrexat) nicht ausreichend ansprachen. ORENCIA® wurde bei Kindern unter 6 Jahren nicht untersucht. D: ORENCIA® kann als intravenöse (i.v.) Infusion oder als subkutane (s.c.) Injektion verabreicht werden. Intravenöse Dosierung: Spezifizierte Dosierung bei RA von ~10 mg/kg Körpergewicht (KG) i.v., in Woche 0, 2 und 4, danach alle 4 Wochen: <60 kg KG: 2 Amp.; ≥60 bis ≤100 kg KG: 3 Amp.; >100 kg KG: 4 Amp. Dosierung bei Patienten mit pJIA im Alter zwischen 6 und 17 Jahren: <75 kg KG: 10 mg/kg KG; ≥75 kg KG: gemäss Dosierung RA bei Erwachsenen. Maximale Dosis von 1 g. 30-minütige Infusion. Subkutane Dosierung: 125 mg wöchentlich unabhängig vom KG; >100 kg KG: Verabreichung einer i.v. Sättigungsdosis gemäss Dosierung RA bei Erwachsenen empfohlen. Anwendung von ORENCIA® s.c. bei Kindern und Jugendlichen nicht geeignet. KI: Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung. Schwere Infektionen, wie Sepsis und opportunistische Infektionen. W/VM: Allergische Reaktionen, Anaphylaxie, anaphylaktoide Reaktionen, Kombination mit biologischen Immunsuppressiva oder Immunmodulatoren, aktive Infektionen, positives Tuberkulosescreening, Virushepatitis, Lebendvakzine, Malignome, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), ältere Patienten, Blutzuckerbestimmung (i.v.), Autoimmunprozesse, Natriumdiät (i.v.). IA: Eine gleichzeitige Therapie mit TNF-Blockern ist nicht zu empfehlen. SS/Stillzeit: Verwendung bei Schwangeren/stillenden Frauen nicht empfohlen. Bei gebärfähigen Frauen während Behandlung wirksame Empfängnisverhütung erforderlich. UW (häufig/sehr häufig): Kopfschmerzen; Nausea; Bauchschmerzen; Diarrhö; Dyspepsie; Flush; erhöhter Blutdruck; Benommenheit; Rash; Husten; Infektionen; Herpes Infektionen; Rhinitis; Müdigkeit; Asthenie; abnormer Leberfunktionstest; Pyrexie (bei pädiatrischen Patienten); infusionsbedingte Reaktionen: Benommenheit, Kopfschmerzen, Hypertonie. P: Durchstechflasche mit 250 mg Abatacept zur Herstellung einer Infusionslösung. Fertigspritze mit 125 mg / ml Abatacept zur subkutanen Anwendung. Abgabekategorie A (Durchstechflasche) oder B (Fertigspritze). Ausführliche Informationen siehe www.swissmedicinfo.ch. Literatur auf Anfrage. Bristol-Myers Squibb SA, Hinterbergstrasse 16, 6330 Cham, www.bms.ch. ©10-2013 Bristol-Myers Squibb. ORENCIA® ist eine Marke von Bristol-Myers Squibb.

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SLE: Sonne und Sonnenschutz

Prof. Dr. phil. nat. Christian Surber Dermatologische Universitätsklinik Universitätsspital Basel

Der nächste Sommer kommt bestimmt!Die bei vielen Menschen so beliebten «outdoor»- Aktivitäten, die ungebrochene Reiselust in südliche Gefilde sowie der Wunsch nach «gesunder» Bräune führen bei Jung und Alt zu einer steigenden UV- Exposition bei primär empfindlicher und /oder nicht an Sonne gewöhnter Haut. Darüber hinaus werden zahlreiche Erkrankungen direkt oder indirekt durch die Sonnenstrahlung beeinflusst.

Im nachfolgenden Beitrag sollen einige Grundlagen des exogenen und endogenen Sonnenschutzes erläu-tert werden. Darüber hinaus wird die Bedeutung des topischen Sonnenschutzes für den Schutz vor Hautkrebs und Hautalterung sowie primären und sekundären Lichtdermatosen diskutiert.

Sonnenschutz von aussen (exogene Photoprotektion)Die drei Säulen der exogenen Photoprotektion um-fassen (A) den begrenzten Aufenthalt in der Sonne, (B) das Tragen von Kleidung und Sonnenbrille sowie (C) die Anwendung von Sonnenschutzmittel (geord-net nach Wirkung!). In weiten Kreisen der Bevölke-rung wird jedoch als Mittel der ersten Wahl das Auf-tragen von Sonnenschutzprodukten auf die Haut genannt. Auf dieses Missverständnis sollte in der ärztlichen Beratung immer wieder hingewiesen werden und die grosse Bedeutung des begrenzten Aufenthalts in der Sonne und das Tragen von Klei-dung und Sonnenbrille hervorgehoben werden.

Die exogene Photoprotektion rund 20 von Behörden zugelassene Sonnenschutzfilter zur Verfügung, die in einer Vielzahl unterschiedlicher Formulierungen angeboten werden. Bei Sonnenschutzprodukten un-terscheidet man grundsätzlich zwischen zwei Grup-pen: Produkte mit anorganischen Filtern (früher oft als physikalische Filter bezeichnet) und Produkte mit organischen Filtern (früher oft als chemische Filter bezeichnet). Die Wirksamkeit anorganischer Filter beruht auf der Reflexion, Streuung und Absorption des Lichtes durch kleine fein disperse Titandioxid- oder Zinkoxidpartikel (oft als partiku-lärer Sonnenschutz bezeichnet).

Die Wirksamkeit organischer Filter beruht auf der Absorption von UV-Strahlung durch konjugierte Doppelbindungen im Filtermolekül. Auch bei den organischen Filtern gibt es solche die in partikulä-rer Form vorliegen. Die aufgenommene Energie wird in Form von Wärme und Fluoreszenzlicht wie-der frei gegeben. Je nach Absorptionsspektrum der Filter spricht man von UVA-, UVB- oder Breitband-filtern. Klinisch relevante exogene Photoprotektion muss sich heute über die gesamte Breite der relevan-ten Wellenlängen (290–400 nm) erstrecken. Daher werden immer mehrere UV-Filter mit unterschiedli-chen Absorptionsmaxima kombiniert.

Die Schutzleistung von Sonnenschutzprodukten ist dem Konsumenten von heute vor allem über den auf der Packung angegebenen Licht- oder Sonnen-schutzfaktor (LSF, SSF, SPF) bekannt und bezieht sich vorwiegend auf den Schutzeffekt gegen UVB-Strahlen. Die Angabe des Sonnenschutzfaktors hat vor allem in den USA und Asien zu einem Wettlauf der Sonnenschutzfaktoren geführt. Produktanbieter überbieten sich mit immer höheren SPFs und in ge-wissen Ländern ist die magische Grenze von 100 überschritten worden. Theoretisch und praktisch ist die Steigerung der Schutzleistung innerhalb be-stimmter Grenzen möglich. Höhere SPFs werden vor allem durch höhere Filtermengen erreicht. Bei Pro-dukten mit SPF 50+ ist die Filterkonzentration nicht

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selten über 25 % (g /g). Behörden gewisser Regionen der Erde (Europa, Australien) sind dazu übergegan-gen, Sonnenschutzprodukte gemäss ihrer Schutz-leistung in Schutzkategorien einzuteilen (niedrig → SPF 6, 10, mittel → SPF 15, 20, 25, hoch → SPF 30, 50, sehr hoch → 50+). Diese durchaus sinnvolle Ver-einfachung wird von Konsumenten und Produktan-bietern nur teilweise übernommen und die Schutz-kategorie kaum als Entscheidungskriterium beim Kauf eines Produktes berücksichtig. Zusätzlich wird dieser Trend durch Konsumentenschutzorga-nisatoren unterstützt, welche SPF-Testmessungen - anstatt Kategorie-Testmessungen durchführen und so die Bedeutung des SPF anstatt der Schutzkatego-rie hochhalten. Heute ist der SPF neben der kosme-tischen Akzeptanz nach wie vor eines der wichtigs-ten Kaufkriterien für den Konsumenten.

Der SPF ist der Quotient aus Erythemschwellenzeit mit Sonnenschutz und Erythemschwellenzeit ohne Sonnenschutz. Die Bestimmung der Erythem-schwellenzeit wird unter streng kontrollierten Be-dingungen in vivo am Menschen durchgeführt, d.h. u.a. 2 mg Sonnenschutzprodukt pro cm2 Haut und keine Abriebverluste 1. Rein rechnerisch verlängert sich die Erythem freie Aufenthaltsdauer in der Sonne um den Faktor des SPFs. Da sich der Konsu-ment in der Regel kaum 1mg Sonnenschutzpräparat pro cm2 aufträgt, der mechanische Abrieb im Alltag

erheblich ist und die Schutzleistung auch durch den Hauttyp beeinfl usst wird, sollte der SPF nur als grober Richtwert gelten.

Schützt nun ein Sonnenschutzprodukt mit SPF 50 doppelt so gut wie ein Produkt mit SPF 25? Diese Frage wird immer wieder diskutiert. Falschaus-sagen dazu fi nden sich sowohl auf Internetseiten von Behörden, von Krebsgesellschaften wie auch in der Fach- und Laienpresse. Dabei stützt man sich zwar auf die richtige Tatsache, dass der prozentuale Anteil an absorbierter UV-Strahlung durch Sonnen-schutzprodukte von SPF 15 auf 30 bzw. 60 lediglich um wenige Prozente steigt. Die Angabe der Schutz-leistung (SPF) bezieht sich jedoch nicht auf die durch das Produkt absorbierte Strahlung, sondern auf die Strahlung, die bei aufgetragenem Sonnen-schutz in die Epidermis/ Dermis eindringt und für die Entstehung des Erythems verantwortlich ist. Bei SPF 15 erreichen ca. 6,7% der UV-Strahlung die Epidermis/ Dermis, bei SPF 30 ca. 3,3% und bei SPF 60 (SPF 50+) rund 1,7%. Dies entspricht einer Verdoppelung bzw. Vervierfachung der Lichts-chutzleistung (Abbildung 1) - siehe dazu auch die YouTube Sequenz – http: //www.youtube.com /watch?v=8cc8qRr7oMQ 2.

12

10

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UV Dosis [%]die durch einSonnenschutz-produkt absorbiertwird

UV Dosis [%] diedurch die Haut absorbiert wirdund Teil der schädigendenSonnenstrahlungdarstellt

Abbildung 1: Die Angabe der Schutzleistung bezieht sich auf die Strahlung, die bei aufgetragenem Sonnenschutz in die Epidermis/ Dermis eindringt (im Bild ROT) und für die Entstehung des Erythems verantwortlich ist. Bei SPF 15 erreichen ca. 6,7 % der UV-Strah-lung die Epidermis/ Dermis, bei SPF 30 ca. 3,3 % und bei SPF 60 (SPF 50+) rund 1,7 %. Dies entspricht einer Verdoppelung bzw. Vervierfachung der Lichtschutzleistung – siehe dazu auch die YouTube Sequenz – http://www.youtube.com/watch?v=8cc8qRr7oMQ 2.

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Obwohl die negativen Folgen der UV-A Exposition durchaus bekannt sind – u.a. Hautalterung, Förde-rung der Hauttumorgenese und die Gesamtexposi-tion weit grösser ist als bei UV-B, wurde dem topi-schen Schutz vor UV-A bisher weit weniger Beachtung geschenkt. Für die Charakterisierung der UV-A Schutzleistung stehen mehrere standardi-sierte Methoden zur Verfügung, die die verschiede-nen Behörden unterschiedlich bewerten bzw. handhaben. Erfüllt ein Produkt in Europa das Qua-litätskriterium des ausreichenden UV-A Schutzes, darf es mit einem behördlich regulierten Logo aus-gezeichnet werden 2. Hier kommt es für den Laien zu manchmal irreführenden Abweichungen (Abbil-dung 2).

Topischer Sonnenschutz wird heute immer öfters auch für die Tageskosmetik propagiert. Positive Langzeiteffekte sind durchaus denkbar. Häufig fehlt aber die offizielle Deklaration eines UV-B und UV-A Schutzes auf den Tageskosmetikprodukten. Der Kon-sument erhält somit keine klare Information über die Schutzleistung. Neuere Untersuchungen haben auch gezeigt, dass gerade der UV-A Schutz in Tageskosme-tikprodukten häufig ungenügend ist 4. Patienten, die auf einen zuverlässigen Sonnenschutz angewiesen sind, sollten korrekt ausgezeichnete Sonnenschutz-produkte verwenden und auf Tageskosmetik mit in-tegriertem Sonnenschutz verzichten.

Sonnenschutz von innen (endogene Photoprotektion)Von grossem Interesse ist zurzeit der systemische Sonnenschutz, der den gleichmässigen, verlust-freien Schutz des ganzen Körpers zum Ziel hat.

Sonnenschutz aus der Küche (Nahrungs- oder Nahrungsergänzungsmittel)«Tomate statt Creme? Wer gerne Pizza oder Pasta isst, hat zukünftig noch einen weiteren guten Grund, italienisches Essen zu geniessen: Gerichte mit Tomatenmark liefern einen hervorragender Son-nenschutz» oder «Astaxanthin (Carotinoid aus der Xanthophyll-Klasse) kann unsere Haut von innen heraus vor Sonnenbrand schützen, so dass man mit Astaxanthin länger in der Sonne bleiben kann» – dies oder Ähnliches kann man in Unterhaltungs-journalen und überall im Internet lesen. Hier wird dem Laien eine gefährliche Sicherheit vorgegaukelt. Der Hinweise, dass man dann sogar länger an der Sonne sein kann, ist geradezu fahrlässig.

Dennoch – eine Reihe von wissenschaftlichen Ar-beiten 5,6 erbringen tatsächlich den Nachweis, dass

Carotinoide synthetischen Ursprungs oder auch als Teil von Nahrungsmitteln – teilweise mit Vitaminen und anderen Stoffen kombiniert und ergänzt – die Lichtempfindlichkeit der Haut beeinflussen. In einer Meta-Analyse zeigen Köpcke und Krutmann 7, dass beta-Karoten vor Sonnenbrand schützen kann und dass die Schutzwirkung deutlich von der Einnahme-dauer vor der Sonnenexposition abhängig ist. Ein Minimum von 10 Wochen ist erforderlich! Man geht davon aus, dass der Wirkmechanismus der Caroti-noide in der Fähigkeit besteht, freie Sauerstoffradi-kale zu neutralisieren ist 8.

Da die Menge der einzunehmenden Nahrungs- oder Nahrungsergänzungsmittel sehr hoch, die Einnah-metreue der Konsumenten oder Patienten unsicher und die resultierende Schutzwirkung gering ist, sollte man von einem systemischen Sonnenschutz durch Nahrungs- oder Nahrungsergänzungsmittel grundsätzlich abraten.

Der Sonnenschutz aus dem UrwaldHELIOCARE (http: //www.heliocare.net) steht für eine Marke, die den Sonnenschutz zum Schlucken propagiert. Gestützt auf die Erfahrung indigener südamerikanischer Völker soll ein Extrakt der Farn-pflanze – Polypodium leucotomos – entzündliche Er-krankungen der Haut mildern. Vor allem Gonzalez und Mitarbeiter berichten seit Ende der 90iger Jahre in diversen Arbeiten über die topische und systemi-sche Wirkung des Farnextraktes Sonnenschäden und phototoxische Reaktionen zu verhindern oder zu mildern 9. Der Extrakt soll u.a. die lokale Entste-hung von freien Sauerstoffradikalen verhindern so-wie die Bildung von Pyrimidin Dimeren, Entzündun-gen, den Abbau von Langerhans Zellen oder Apoptosis nach UV-Bestrahlung vermindern.

Der Charakter der anfänglich enthusiastischen An-preisungen hat sich inzwischen gemässigt. Das Pro-dukt HELIOCARE™, wie es in den USA vertrieben

Abbildung 2: Links das offizielle Logo, das den ausreichenden UV-A Schutz deklariert. Rechts ein Logo, das den UV-A Schutz eher vortäuscht.

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wird, wirbt auf der Packung mit «Natural Anti-Aging Supplement with Antioxidant Effects on the Skin». Gleichzeitig aber wird mit einer Fussnote deutlich darauf hingewiesen «These statements have not been evaluated by the Food and Drug Ad-ministration. This product is not intended to diag-nose, treat, cure, or prevent any disease». In Vorträgen oder in Presseberichten wird die Sonnen-schutzwirkung mit 2–3 Sonnenschutzfaktoren an-gegeben, d.h. heisst für einen Menschen des Haut-typs 2 mit einer Eigenschutzzeit von 10 Min., die Erhöhung auf 20–30 Min. Im Vergleich dazu: bei der Anwendung eines topischen Sonnenschutzpro-duktes mit SPF 50 erhöht sich bei korrekter Anwen-dung die Schutzzeit auf 500 Min.

Sonnenschutz auf RezeptFür Patienten mit sehr lichtempfindlicher Haut ist ein gleichmässiger, verlustfreier und vor allem zu-verlässiger Schutz des ganzen Körpers von gröss-tem Interesse. Afamelanotide - ein alpha-Melanozy-ten-stimulierendes Hormon Analogon - war die letzten Jahren im Fokus der Wissenschaft. Phase II und III Untersuchungen in Lichturtikaria, Vitiligo, erythropoetischer Protoporphyrie, Polymorphe Lichtdermatose und Prävention von Aktinischer Ke-ratose in Organtransplantierten sind abgeschlossen (10). Seit 2012 vertreibt Clinuvel AG in Baar das Pro-dukt unter dem Namen SCENESSE® (16 mg Afame-lanotid-Implantat) für die prophylaktische Behand-lung bei Patienten mit der seltenen, genetisch bedingten Erkrankung erythropoetische Protopor-phyrie, die zu einer absoluten Lichtunverträglich-keit der Haut der betroffenen Patienten führt. Das Produkt hat den Orphan-Drug-Status und wird teil-weise von Krankenkassen übernommen.

Der Wirkstoff wird auch von Menschen mit Tanorexie erworben, um den Gehalt an Melanozyten in der Haut zu erhöhen. Er ist im Internet – auch bekannt unter dem Namen «Barbie Drug» – relativ leicht erhältlich.

Die konzeptionellen Vorzüge des systemischen Sonnenschutzes sind unbestritten. Für bestimmte Patientengruppen stellt der Einsatz von Afamelano-tide sicher ein grosser Fortschritt dar. Von einem etablierten endogenen Schutzkonzept, das auf Nah-rungsmittel oder Nahrungsergänzungsmittel ba-siert, sind wir heute weit entfernt. Dies gilt für den Schutz der lichtbedingten Hautalterung wie auch für den Schutz vor Sonnenbrand und Hautkrebs.

Schutz vor Hautkrebs und HautalterungIm Zusammenhang mit Sonnenschutz taucht immer wieder die Frage auf, ob nun der Schutz vor Haut-krebs und Hautalterung durch Sonnenschutzpro-dukte nachgewiesen sei. Dass topisch aufgetragener Sonnenschutz vor Sonnenbrand und vor bestimmten UV-bedingten Zellschäden schützt, ist weitgehend nachgewiesen. Nur ganz wenige Langzeit-Studien er-bringen den Nachweis, dass die regelmässige Anwen-dung von topischen Sonnenschutzmitteln vor Haut-krebs und Hautalterung schützt 11, 12, 13. Die Daten dieser gross angelegten Studien stammen allesamt aus den 90iger Jahren. Die Sonnenschutzmittel aus je-ner Zeit sind jedoch mit der Schutzleistung und dem Schutzcharakter der heutigen Mittel nur bedingt ver-gleichbar. Heutige Produkte liefern ein deutliches Mehr an Schutzleistung (heute SPF 50+, damals ma-ximal SPF 20). Damalige Produkte lieferten auch kei-nen stabilen UV-A Schutz. Vor diesem Hintergrund darf man davon ausgehen, dass ein Schutz vor Haut-krebs und Hautalterung heute besser nachweisbar wäre. Allerdings lassen sich heute solche Studien kaum mehr organisieren (keine Placebogruppe mög-lich) und finanzieren. Die deutlich verbesserte Schutz-leistung und der breitere Schutzcharakter moderner Sonnenschutzmittel haben allerdings bei besonders Sonnenhungrigen dazu geführt, die Sonnenexposi-tion weiter zu erhöhen.

Primäre und sekundäre LichtdermatosenZahlreiche Erkrankungen werden direkt oder indi-rekt durch die Sonnenstrahlung beeinflusst. Sie können durch UV-Strahlung induziert werden, exa-zerbieren oder aber abheilen (

14. Akute und chroni-sche Hautreaktionen, die mit der Sonnenstrahlung zusammenhängen, reichen vom Sonnenbrand über phototoxische und photoallergische Erkrankungen bis zu den benignen und malignen chronischen Lichtschäden der Haut.

Primäre Lichtdermatosen beruhen auf einer quali-tativ abnormen Reaktion gegenüber Sonnen(UV-)strahlung. Sie entstehen durch Vermittlung von photosensibilisierenden Substanzen, die endogenen oder exogenen Ursprungs sein können (z. B. Poly-morphe Lichtdermatose (PLD) (idiopatisch) oder phototoxische Reaktion). Umgangssprachlich wird die PLD auch Licht- oder Sonnenallergie genannt. PLD gehört zu den häufigsten Lichtdermatosen (bis 20 % der Bevölkerung) und manifestiert sich im Frühjahr auf primär nicht an Sonne gewöhnte Haut. Die Mallorca-Akne (Acne aestivalis) ist eine Sonder-form der PLD. Die Entstehung wird häufig mit den lipophilen Bestandteilen von topischen (Sonnen-

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KonklusionHeutzutage stellt die Industrie hochentwickelte und sehr effektive Sonnenschutzprodukte zur Verfügung. Nicht nur die UV-B sondern auch die UV-A Strahlung kann erfolgreich reduziert werden. Es darf als gesichert gelten, dass kon-sequent angewandter topischer Sonnenschutz vor Hautkrebs und Hautalterung schützt. Pri-märe und sekundäre Lichtdermatosen können mit Sonnenschutzprodukten mit hohem SPF und breitem Wirkspektrum (UV-A Schutz) sehr eindrücklich verhindert werden. Da schwach und oft unzuverlässig sollte von endogenem Sonnenschutz durch Nahrungsmittel oder Nah-rungsergänzungsmitteln abgeraten werden. Trotz sehr effektiven topischen Sonnenschutz-produkten bleibt die Anwendungsbereitschaft und die Anwendungstreue von Patienten und Sonnenhungrigen das schwächste Glied in der Massnahmenkette gegen unerwünschte Wir-kungen der Sonne! Es sollten die wirksameren Massnahmen wie der begrenzte Aufenthalt in der Sonne, das Tragen von Kleidung, Kopfbede-ckung und Sonnenbrille immer wieder in Erin-nerung gerufen werden.

Abbildung 3: Prävention der Polymorphen Lichtdermatose durch ein Sonnen-schutzprodukt unter standardisierten photodiagnostischen Bedingungen 15. Der Patient zeigt eine positive Reaktion auf UV-A sowie UV-A/UV-B, aber nicht auf UV-B Provokation (Placebo Seite). Dies verdeutlicht die Bedeutung der UV-A Strahlung sehr eindrücklich. Durch ein Sonnenschutzprodukt mit ausreichendem UV-A Schutz kann die Reaktion verhindert werden (Verum Seite).

Abbildung 4: Prävention eines UV-induzierten Hautschadens durch ein liposomales Sonnenschutzprodukt mit sehr hohem UV-B und UV-A Schutz unter standardisier-ten photodiagnostischen Bedingungen bei Patienten mit kutanem Lupus erythema-todes 16.


schutz-)Produkten in Verbindung gebracht. Der sys-tematisch-experimenteller diese Aussage ist im Menschen allerdings noch nicht erbracht worden. Neben diesen primären Lichtdermatosen, bei denen elektromagnetische Strahlung der entscheidende pathogenetische Faktor ist, existieren sekundäre Lichtdermatosen, die durch Sonnenstrahlung indu-ziert werden können, jedoch grundsätzlich eine an-dere Genese haben. Dies sind häufig internistische und rheumatologische Erkrankungen, wie z. B. die auf Enzymdefekten beruhende Erkrankung Xero-derma pigmentosum, oder die Autoimmunerkran-kungen Lupus erythematodes. Durch die Anwen-dung von topischen Sonnenschutzprodukten kann Menschen mit PLD (Abbildung 3) oder auch kuta-nem Lupus erythematodes (Abbildung 4) sehr ein-drücklich geholfen werden 15,16. Nebst konsequen-tem Meiden von Sonnenlicht ist insbesondere bei Xeroderma pigmentosum-Patienten aber auch bei Lupus-Patienten die tägliche Anwendung von topi-schem Sonnenschutz ein absolutes Muss 17.

4 Tage nach Bestrahlung

16 Tage nach Bestrahlung

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Referenzen: 1. Otezla® Fachinformation, www.swissmedicinfo.ch. 2. Kavanaugh A et al. Longterm (52-week) Results of a Phase III Randomized, Controlled Trial of Apremilast in Patients with Psoriatic Arthritis. J Rheumatol. 2015; 42(3):479-488. 3. Busa S and Kavanaugh A. Drug safety evaluation of apremilast for treating psoriatic arthritis. Expert Opinion Drug Safety, 2015;14(6):979-985. 4. Papp K et al. Two-Year safety of Apremilast, an Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor, in Patients With Moderate to Severe Psoriasis: Results From a Phase 3, Randomized, Controlled Trial (ESTEEM 1). Poster 1055 presented at 73rd Annual Meeting of the American Academy of Dermatology; 20.-24. März 2015; San Francisco. 5. Mease PJ et al. Long-term (104) Week Safety Profi le of Apremilast, an Oral Phosphodiesterase 4 (PDE4) Inhibitor, in Patients with Psoriatic Arthritis: Results from a Phase 3, Randomized, Controlled Trial and Open-Label Extension (PALACE 1). Poster 1564 presented at 73rd American College of Rheumatology (ACR) Annual Meeting; 14.-19. November 2014; Boston.

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Fortbildung und Informationen für Fachleute 1 | 2016 Recht in der Medizin

Médicine Budget, Médicine Garantieobligat oder dürfen wir uns noch die Médicine Sélection oder Fine Médicine leisten?

Dr. Lukas Wildi Rheumaklinik UniversitätsSpital Zürich

Wir haben in den letzten zwei Jahrzehnten exzel-lente medikamentöse Therapieoptionen in unser Armamentarium aufnehmen dürfen und behandeln damit unsere Patienten äusserst erfolgreich. Die medizinischen Nebenwirkungen sind in der Regel kontrollierbar, die ökonomischen scheinen hinge-gen mehr und mehr aus dem Ruder zu laufen. Die oft exorbitanten Preise verursachen bei den Patien-ten Verwunderung, Kopfschütteln und vor allem auch ein schlechtes Gewissen. Die Milchbüchlein-rechnung ist schnell gemacht, dass mit den geleiste-ten Krankenkassenbeiträgen die Kosten für eine moderne antientzündliche Rheumatherapie nie und nimmer gedeckt sind und von der Gesellschaft ein grosses Mass an Solidarität in Form von steigenden Krankenkassenprämien verlangt wird. Das Argu-ment des minimierten volkswirtschaftlichen Scha-dens durch Erhalt der Arbeitskraft vermag dabei im Einzelfall nur geringen Trost zu leisten. Wir suchen also, wie vom Gesetzgeber gefordert, nach wirt-schaftlichen Alternativen unterstützt von einer wachsenden wissenschaftlichen Basis, dass eine

konsequente, ausgebaute konventionelle steroidspa-rende Basistherapie (z. B. die Trippletherapie mit Hydroxychloroquin, Sulfasalazin und Methotrexat) den neuen Therapieformen ebenbürtig sein kann und dies zu einem Bruchteil des Preises, den uns die Pharmaindustrie für Biologika und die neuen geziel-ten konventionellen Medikamente in Rechnung stellt. An erster Stelle steht jedoch für uns Rheuma-tologen immer das Wohl des Patienten. Die Therapie soll zwar in erster Linie wirksam sein, in zweiter Linie aber auch möglichst gut verträglich und prak-tikabel. Und hier kommen wir rasch zur Frage, ob die Wirtschaftlichkeit vor einer ständigen leichten Übelkeit steht, vor einer Malcompliance angesichts des zu schluckenden Pillenberges, vor einer Voll-remission und schliesslich vor der freien Therapie-wahl im individuellen Falle.

Lesen Sie im folgenden Artikel, wie weit wir vom Gesetzgeber wirtschaftlich in die Pflicht genommen werden können für ein für den Patienten effektives, zweckmässiges, optimales aber allenfalls teures medikamentös-therapeutisches Vorgehen.

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Schränken hohe Arzneimittelpreise

die ärztliche Therapiefreiheit ein?

Dr. med. et lic.iur. Andreas Wildi Rechtsanwalt; Partner bei Walder Wyss Rechtsanwälte Zürich und Bern

Die absolute ärztliche Therapiefreiheit hat stets nur für Kurpfuscher1 existiert. Immer hat die jeweils zeit-genössische Wissenschaft den Ärzten Leitlinien auf-erlegt. Entlang dieser Richtschnüre soll sich der Arzt aber frei bewegen, damit er die Einzelfall bedürfnisse unter die allgemeine Lehre subsumieren kann.

Dieser Ansatz wurde und wird in den meisten (Solidar-)gemeinschaften durch wirtschaftliche Über legungen konkurrenziert. Für manche Bauersfrau wäre auch im Ancien Régime hie und da eine Erholungskur das medi-zinisch Angezeigte gewesen. Die familiären und be-trieblichen Bedürfnisse liessen dies aber nicht zu. Ein-schränkungen der ärztlichen Therapiefreiheit durch den Kostenträger sind also kein neues Phänomen.

Akzentuieren sich diese Bandagen aber heute bei teuren Arzneimitteln, nach einer historisch sin-gulären – auf die Schweiz und wenige andere Länder beschränkten – Periode des weitgehend unbe-schränkten Zugangs zu medizinischen Leistungen?Das Bundesamt für Gesundheit («BAG»)2 legt für den ambulanten Bereich die Arzneimittelvergütung und die Arzneimittelpreise mittels Einzelverfügungen zuhanden der antragstellenden Zulassungsinhabe-rin fest und publiziert die gesammelten Einzel-verfügungen als sogenannte «Spezialitätenliste».3 Im stationären Bereich haben grundsätzlich die Fallpau-schalen4 die Arzneimittelkosten abzugelten. Die ein-zelnen Spitäler sind gehalten, die Kostendeckung durch günstigen Arzneimitteleinsatz zu fördern.

Die medizinisch sinnvolle Praxis mit ökonomischen Überlegungen der Behörden und Einkäufer in Ein-klang zu bringen, ist Gegenstand internationaler, na-tionaler, regionaler und lokaler Health Technology Assessments.5 Deren Werkzeuge reichen von reinen Daumenpeilungen hin zu ausgeklügelten, akade-misch verbrämten Untersuchungstools.

Heutige Vergütungssysteme dürften aber mancher-orts, unabhängig von der Aussagekraft verwendeter HTA-Modelle, vor einer Wende stehen. Der «Tipping Point» ist erreicht, wenn das medizinisch Sinnvollste zwangsweise durch etwas Günstigeres, aber weniger Sinnvolles ersetzt wird. Die Freiheit des Arztes, sei-nen Patienten so zu behandeln, wie es Arzneimittel-zulassung, Therapie-Richtlinien, neuste wissen-schaftliche Erkenntnisse und die individuelle Symptomatik dieses Patienten vorgeben, ist ab die-sem Punkt nicht mehr gewährleistet. In der Schweiz ist im ambulanten Sektor immer häufiger zwischen Kliniker und Versicherer strittig, wo die Behand-lungsfreiheit des Arztes aufhört, und ein (unzulässi-ges) «Behandlungsveto» des Vertrauensarztes des Versicherers im Rahmen von Qualitäts- und /oder Kostenkontrolle anfängt.

Es wird dabei – bisweilen sehr spitzfindig und über-trieben (pseudo-)formalistisch – darum gerungen, ob sich eine Verschreibung innerhalb einer Indikation oder innerhalb einer vom BAG verfügten Vergü-tungslimitatio bewegt, und wie «WZW-konform»6 sie sein könne, wenn sie ausserhalb liegt.7

Dabei versteigen sich die Parteien bisweilen in elabo-rierte Diskussionen über die Aussagekraft von klini-schen Studien; oft weit jenseits der Überlegungen, die hierzu die Zulassungsbehörden und /oder die Preisfestsetzungsbehörden angestellt haben.

39


Manchmal kommt dabei etwas Gutes heraus, und ein Patient wird nach solchen Debatten zu seinem Wohle besser oder gar nicht behandelt. Vielfach wartet der Patient aber ungebührlich lang auf einen Vergü-tungsentscheid, der dann negativ ausfällt, und bei dem der Betrachter den Verdacht nicht immer los wird, es sei dem ablehnenden Grundversicherer um die Kosten gegangen und nicht um das Wohl des Pa-tienten.

Wir hielten eingangs fest, dass die Bezahlbarkeits-frage in der Medizin keine neue Kontroverse sei. Al-lerdings heisst das nicht, dass wir diese Diskussion auf dem Niveau, auf dem sie sich heute befindet, oder wohin sie zunehmend driftet, ohne weiteres führen dürfen.

Die Schweiz kennt keine verfassungskonforme8 oder krankenversicherungsrechtlich zulässige Basis, ei-nem Patienten die optimale medizinische Therapie aus Kostengründen zu verweigern. Zulässig ist ledig-lich, einen Patienten nicht unnötig teuer zu behan-deln, wenn es mit gleichem Effekt auch günstiger geht.9 Absolute Versorgungsgrenzen hingegen exis-tieren nicht. Wohl hat das Bundesgericht in seinem vielbeachteten «Myozyme-Urteil»10 erste Annäherun-gen an eine absolute Kostengrenze gemacht. Aber dieser nicht mehr ganz junge Entscheid hat nie gänz-lich zu überzeugen vermocht. Zuviel blieb nicht er-wogen. Besser wäre gewesen, den Ball in der Urteils-konsequenz an den hier vor allem geforderten Souverän nachdrücklicher zurückzuspielen.

So nähern wir uns im Moment auf leisen Sohlen einer weder umfassend diskutierten noch legitimierten Be-schränkung des Zugangs zu medizinischen Thera-pien für den einzelnen Patienten. Und dies obwohl das Procurement11 auf Ebene Einzelarzneimittel für einzelne Indikationen beim einzelnen Patienten - mit unterschiedlichen Kosten je nach Gewicht des Patien-ten – ein längst in vielen Teilen antiquierter Problem-lösungsansatz darstellt.

Die klinisch tätige Ärzteschaft ist gefordert. Sie darf Therapieeinschränkungen aus Kostengründen nicht akzeptieren. Kostenüberlegungen gehören nicht zum Therapieentscheid! Täte sie es, stünde die Frage im Raum, ob nicht einmal mehr die Mediziner sich gar übereilig mit dem Staat anstatt mit ihrem Patienten ins Bett legen. Die Geschichte kennt unzählige Bei-spiele, tragisch verdichtet in den 30er- und 40er-Jah-ren des 20. Jahrhunderts.

So ist ethisch fraglos, welcher Arzt richtig handelt: Es ist derjenige, der zum Wohle seines Patienten eine Diagnose so stellt, dass der Patient die benötigte The-rapie erhält. Kriminell handelt der, der diese diagnos-tische Spannbreite zugunsten seines Geldbeutels und nicht zugunsten des Patienten ausnutzt. Auch in rechtlicher Hinsicht sind sich nicht alle Kliniker be-wusst, dass Therapieeinschränk ungen z. B. mittels vom BAG verfügter Therapielimi tierungen in der Spezialitätenliste nur dann recht mässig befolgt wer-den können, wenn ihre Einhaltung im Einzelfall von öffentlichem Interesse und verhältnismässig ist. Keine staatliche Regelung gilt absolut. Sie ist nur die notwendige Grundlage, eine Einschränkung der persönlichen Freiheiten überhaupt in Erwägung zie-hen zu können. In einer zunehmend Jurisprudenz gläubigen Gesellschaft – wobei damit nicht die indis-kutable Notwendigkeit der Hochhaltung der Rechts-staatlichkeit gemeint ist, sondern das «Milchbüechli-rechnen» mit Paragraphen ohne diese als Kondensat unserer humanistisch geprägten Grundordnung ver-stehen zu wollen – ist zumindest aktuell zu beobach-ten, wie gar ängstlich, und gegenüber dem falschen Anspruchspartner korrekt, manche Ärzte die Anlie-gen ihrer Patienten (ungenügend) vertreten.

Sollten heute zur Verfügung stehende Therapien zu teuer sein, dann ist dem öffentlichen Interesse an tragbaren Gesundheitskosten verhältnismässig zu begegnen.12 Und «Verhältnismässigkeit» – diesem im Staatsrecht so oft gebrauchten und missbrauchten Begriff aus der Verfassung – am Krankenbett hat al-lein mit den Bedürfnissen des Kranken zu tun. Das ist keine hochgegriffene Forderung. Insbesondere so-lange nicht, als dass (Procurement-)Ineffizienzen zu Kostensenkungszwecken beseitigt werden können. Wie soll überhaupt nur eine Verweigerung eines ge-eigneten Arzneimittels aus Kostengründen verhält-nismässig sein können, wenn mit einfachen Griffen weit grössere Einsparungen ohne Einschränkung der Therapiefreiheit bzw. des Therapiezugangs er-zielt werden können.

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FazitDie Arzneimittelpreise drohen die ärztliche Therapiefreiheit bzw. deren alter ego, den freien Therapiezu-gang für grundversicherte Patienten, einzuschränken. Die Ärzteschaft ist gehalten, sich dem vehement entgegenzustemmen. Arzneimittel-Procurement kann ohne weiteres so gestaltet werden, dass keine Pati-enten in der Schweiz Therapien nicht erhalten, die sie medizinisch benötigen. Jeder Kliniker hat sich stets zu fragen, ob er eine staatliche Vergütungseinschränkung wirklich zum Wohle des Patienten und der All-gemeinheit befolgt. Denn nur dann ist eine Vergütungseinschränkung unter geltendem Recht auch rech-tens. Und je konsequenter sich alle Mediziner – strikte im Rahmen bestmöglicher Beachtung der neusten wissenschaftlichen Erkenntnisse und mit einem weiten Blick auf die Bedürfnisse des Patienten – nicht an Limitierungen halten, sondern an gute Medizinische Praxis, wird automatisch der Kostenblock dorthin ge-langen, wo er unter aktuellen Preisen zu sein hat, weil dort alle Patienten die für sie beste Therapie erhal-ten, also das Schweizer Gesundheitswesen unseren Werten und unserer Verfassung entsprechend gelebt wird. Ist der Kostenblock der Arzneimittel dort akzeptabel, erübrigen sich Therapieeinschränkungen per se. Ist er dort zu teuer, sind systemische Massnahmen anzustrengen, aber nicht e.g. 39-jährige Patientin-nen mit zwei Kindern nicht mehr zu behandeln, weil ein Vertrauensarzt findet, er habe keine Patientin von 39 Jahren in den Zulassungsstudien gefunden, die Therapie sei demnach off-label, sei also nicht zu vergüten. Solche verwerflichen Absurditäten dürfen nicht zur Arzneimitteltherapie gehören. Diese gehört vielmehr mit zweckdienlichem Regelwerk ausgestattet, das erst ganz, ganz weit hinten Therapiefreiheiten bzw. Therapiezugänge beschränken darf, und überhaupt nur dann, wenn sämtliche anderen Kostenopti-mierungsmassnahmen ausgeschöpft sind. Das ist heute nicht der Fall. Damit sind die Einschränkungen der ärztlichen Therapiefreiheit aufgrund hoher Arzneimittelpreise von der Ärzteschaft zurzeit grundsätz-lich nicht hinzunehmen.

Literatur1. https://de.wikipedia.org/wiki/Kurpfuscher2. www.bag.admin.ch3. Artikel 52 Absatz 1 Buchstabe b KVG (Bundesgesetz über die Krankenversicherung, SR 832.10)4. www.drgs.ch5. Vgl. für England http://www.nice.org.uk/, für Deutschland

www.iqwig.de und für den Kanton Zürich bzw. die Schweiz www.medical-board.ch

6. «WZW», Akronym für die Grundvoraussetzungen jeder Vergü-tungspflicht im Rahmen des KVG: Wirksamkeit, Zweckmä-ssigkeit und Wirtschaftlichkeit (Artikel 32 Absatz 1 KVG).

7. Vgl. Artikel 71a und 71b KVV (Verordnung über die Kranken-versicherung, SR 832.102)

8. Bundesverfassung, SR 101, insbesondere Artikel 5 bis 12

Es kommt hinzu, dass der Kostenkontrolle im Ge-sundheitswesen ein Bärendienst erwiesen wird, wenn mit staatlichen Therapieeinschränkungen und ihrer nicht-rechtskonformen obrigkeitsgläubigen Be-folgung drängende Fragen im Arzneimittelpreisbil-dungswesen kaschiert werden.

Vielmehr ist – und nicht auf Ebene des einzelnen Pa-tienten – gründlich zu beantworten, ob die Arzneimit-

telkosten wirklich zu hoch sind. Das wird gemeinhin kolportiert, aber gemessen und bewertet wird diese öf-fentliche Prämisse in der Schweiz nicht, weil entspre-chende Erwartungen, Strategien und Bezugspunkte fehlen. Wären die Kosten tatsächlich zu hoch, gehört zuerst der Einkauf optimiert. Sicherlich ist nicht dem einzelnen Patienten vorzuhalten, er koste zu viel und dem einzelnen Arzt zu verbieten, das medizinisch am besten geeignete Arzneimittel einzusetzen.

9. Vgl. Gebhard Eugster zu Artikel 32 KVG in Bundesgesetz über die Krankenversicherung (KVG), Schulthess Juristische Medi-en AG, 2010 ( Ziffer IV. Wirtschaftlichkeit)

10. Urteil der II. sozialrechtlichen Abteilung des Bundesgerichts vom 23. November 2010 (BGE 136 V 395) zur Vergütungs-pflicht des Grundversicherers beim Arzneimittel Myozyme gegen Morbus Pompe.

11. Procurement, Anglizismus für «Beschaffung», «Beschaffungs-wesen»

12. Artikel 36 Absatz 3 der Bundesverfassung

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Fortbildung und Informationen für Fachleute 1 | 2016 Glossar

Vorschau Fachzeitschrift Rheuma Schweiz März 2016

Die Arthritis bei Psoriasis ist eine der häufi gsten ent-zündlichen chronischen Gelenkserkrankungen. In den letzten Jahren wurden entscheidende Fortschritte auf diesem Gebiet verzeichnet, insbesondere sind neue Therapien mit nachhaltiger Wirkung verfügbar. Die Märznummer wird neuere Aspekte sowohl in der Diag-nostik wie Therapie darstellen und die neusten Ent-wicklungen aufzeigen.

Koordination: Prof. Dr. Burkard Möller, Bern

Schwerpunkt Psoriasisarthritis / Psoriasis

21. Januar 2016 Fortbildungstagung SGR Inselspital Bern

28.–29. April 2016 12. Berner Fortbildungskurs Bern

Fortbildung | Kongresse

Eine komplette Übersicht über das Fortbildungsangebot in der Schweiz sowie Details zu allen Veranstaltungen fi nden Sie auf www.rheuma-schweiz.ch /Fortbildung

Fortbildung und Informationen für Fachleute


2März 2016

Schwerpunkt

Psoriasisarthritis/Psoriasis

Nächste Ausgabe: Nr. 2 | 2016

Gerne nehmen wir Ihre Kommentare und Anregungen entgegegen. Mailen Sie uns an: [email protected]

Das iPad geht an: Dr. Wilfried Harringer

Wir gratulieren!

Aufl ösung zum Wettbewerb aus Nr. 6 / 2015(Frage: Prof. Dr. Peter Bauerfeind)

Dyspepsie und Reizdarm sind sogenannte funktionelle Bauchbeschwerden, die einen beträchtlichen Anteil an Hausarztkonsultationen ausmachen.

Welche der unten angegebenen Beschwerden gehören NICHT zu den diagnostischen Kriterien der harmlosen funktionellen Dyspepsie und muss immer endoskopisch abgeklärt werden?

Welche Antwort ist korrekt?

E Schluckstörungen

Wettbewerb

Erklärung:Schluckstörungen (Dysphagie) zählt zu den sogenannten Alarmzeichen und muss immer mittels Gastroskopie abgeklärt werden, unabhängig vom Alter der Patientin oder des Patienten. Eine probatorische Therapie mit PPI ist nicht zulässig.

Die diagnostischen Kriterien für die funktionelle Dyspepsie sind das Vorhandensein eines der unter a) bis d) genannten Beschwerden und der Ausschluss einer «strukturellen» Erkrankung auch mittels Endoskopie. Die Beschwerden müssen mindestens 3 Monate bestehen mindestens 6 Monate vor der Diagnosestellung aufgetreten sein (sogenannte ROME Kriterien).

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5 Jahresdaten bestätigten die

starke & anhaltende Wirksamkeit

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Von Anfang an bei DMARD-Versagen:Simponi® für RA, AS und PsA1,*

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© MSD Merck Sharp & Dohme AG 2014. Alle Rechte vorbehalten.MSD Merck Sharp & Dohme AG, Werftestrasse 4, CH-6005 Luzern. RHEU-1130130-0015, Erstellungsdatum: April 2015.

* Mittelschwere bis schwere aktive RA in Kombination mit MTX, aktive und fortschreitende Psoriasis-Arthritis als Mono therapie oder in Kombination mit MTX, schwere aktive Ankylosierende Spondylitis.

** Referenz umfasst Patienten mit GLM dosiert auf 100 mg einmal monatlich, was gemäss der Swissmedic (www.swissme-dicinfo.ch) Verschreibungsinformationen für Simponi® nur bei Patienten mit einem Gewicht von > 100 kg indiziert ist.

Referenzen1. Fachinformation Simponi®, www.swissmedicinfo.ch, Stand Januar 2015.2. Deodhar et al. Long-term safety and efficacy of Golimumab in the treatment of ankylosing spondylitis: 5 year results of

the GO-RAISE study. Ann Rheum Dis 2014; 0:1–5. doi: 10.1136 / annrheumdis-2014-205862.Kopien der Publikationen können bei Bedarf unter der unten angegebenen Adresse angefordert werden.

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Konsultieren Sie bitte vor einer Verschreibung die vollständige Fachinformation, publiziert auf der Home-page von Swissmedic (www.swissmedic.ch oder www.swissmedicinfo.ch).

Simponi® (Golimumab): monoklonaler Antikörper, der an den menschlichen Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) bindet. Eine Fertigspritze (0,5 ml bzw 1 ml) oder ein vorgefüllter

Injektor (0,5 ml bzw 1 ml) enthält 50 mg bzw 100 mg Golimumab. Indikationen: Aktive Rheumatoide Arthritis (RA): Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheu-

matoiden Arthritis bei Erwachsenen, wenn das Ansprechen auf eine Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs), einschliesslich MTX, unzureichend gewesen

ist. Zur Behandlung der schweren, aktiven und progredienten rheumatoiden Arthritis bei MTX naiven Erwachsenen, verringert in Kombination mit MTX die radiographische Progres-

sion und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit. Ankylosierende Spondylitis (AS): bei erwachsenen Patienten mit schwerer, aktiver Ankylosierender Spondylitis, die auf

konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben. Aktive Psoriatische Arthritis (PsA): als Monotherapie oder in Kombination mit MTX bei erwachsenen Patienten,

deren Ansprechen auf eine vorhergehende antirheumatische Basistherapie (DMARD Therapie) unzureichend war. Zur Verringerung der radiographischen Progression der peripheren

Gelenkschäden und zur Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit. Colitis ulcerosa (CU): Behandlung der mässigen bis schweren, aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen

Patienten, die auf eine konventionelle Therapie, einschliesslich Kortikosteroiden und 6 Mercaptopurin (6 MP) oder Azathioprin (AZA) unzureichend angesprochen, diese nicht vertra-

gen oder eine medizinische Kontraindikation gegenüber einer solchen Therapie haben. Art der Anwendung und Dosierung: RA: Simponi® 50 mg ist subkutan zu injizieren und

1x / Monat, jeweils am selben Tag des Monats, in Kombination mit MTX zu verabreichen. AS: Simponi® 50 mg sc 1x /Monat, jeweils am selben Tag des Monats. PsA: Simponi®

50 mg sc 1x / Monat, jeweils am selben Tag des Monats. CU: Patienten mit einem Körpergewicht < 80 kg: Simponi® 200 mg sc initial, gefolgt von 100 mg sc nach 2 Wochen, danach

alle 4 Wochen 50 mg sc. Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 80 kg: Simponi® 200 mg sc initial, gefolgt von 100 mg sc nach 2 Wochen, danach alle 4 Wochen 100 mg sc.

Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Aktive Tuberkulose (TB) oder andere schwere Infektionen wie eine Sepsis

und opportunistische Infektionen. Mittelschwere oder schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III/IV) Vorsichtsmassnahmen: Simponi® wird nicht empfohlen für die Anwendung

bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren. Simponi darf nicht bei Patienten mit einer klinisch relevanten akuten Infektion angewendet werden. Bei der Erwägung der Anwen-

dung von Simponi bei Patienten mit einer chronischen Infektion bzw. mit einer anamnestisch bekannten rezidivierenden Infektion ist Vorsicht geboten. Patienten müssen vor, wäh-

rend und nach der Behandlung mit Simponi® engmaschig auf Infektionen, einschliesslich Tuberkulose, überwacht werden. Bei Auftreten einer schweren Infektion oder einer Sepsis

muss die Behandlung abgesetzt werden. Bei Auftreten einer neuen schwerwiegenden Infektion oder einer Sepsis ist die Anwendung von Simponi zu unterbrechen und eine geeig-

nete antimikrobielle oder antimykotische Therapie einzuleiten, bis die Infektion unter Kontrolle ist. Bei Patienten, die in Gebieten gewohnt haben oder in Gebiete gereist sind, in

denen systemische Mykosen, z. B. Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose, endemisch vorkommen, ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Simponi

vor deren Einleitung sorgfältig abzuwägen. Vor der Einleitung einer Therapie mit Simponi müssen alle Patienten hinsichtlich einer aktiven oder inaktiven („latenten“) Tuberkulose

beurteilt werden. Diese Beurteilung muss eine ausführliche klinische Anamnese umfassen. Eine Reaktivierung einer Hepatitis B trat bei Patienten auf, die chronische Träger dieses

Virus sind und die mit einem TNF Antagonisten, einschliesslich Simponi®, behandelt wurden. Die Patienten sind auf das Vorliegen einer HBV Infektion zu testen, bevor die Behandlung

mit Simponi® eingeleitet wird. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV Infektion getestet werden, wird empfohlen, einen in der Behandlung der Hepatitis B erfahrenen Arzt zu

konsultieren. Träger des Hepatitis B Virus sind während der gesamten Behandlungsdauer und bis mehrere Monate nach Therapieende engmaschig auf Anzeichen und Symptome

einer aktiven HBV Infektion zu überwachen. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, ist die Therapie mit Simponi abzusetzen und eine effektive antivirale

Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung ist einzuleiten. Bei Patienten mit malignen Erkrankungen in der Anamnese sowie bei Patienten, bei denen eine maligne

Erkrankung auftritt und die weiterbehandelt werden sollen, ist bei der Erwägung der Anwendung von TNF-Blockern Vorsicht geboten. Nach der Markteinführung wurden seltene

Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen bei Patienten berichtet, die mit anderen TNF-Blockern behandelt wurden. Diese seltene Form eines T-Zell-Lymphoms hat einen sehr

aggressiven Krankheitsverlauf und verläuft meistens tödlich. Die Mehrheit der Fälle trat bei adoleszenten und jungen erwachsenen Männern auf, die fast alle eine gleichzeitige

Behandlung mit Azathioprin (AZA) oder 6-Mercaptopurin (6-MP) wegen chronisch entzündlichen Darmerkrankungen erhielten. Das potentielle Risiko der Kombination von AZA oder

6-MP und Simponi sollte sorgfältig bedacht werden. Alle Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom haben (z.B. Patienten mit

seit langer Zeit bestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis) oder die in der Vorgeschichte eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom aufweisen, sollten vor der

Therapie und während des Krankheitsverlaufs in regelmässigen Intervallen auf Dysplasien untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine Koloskopie und Biopsien gemäss lo-

kaler Empfehlungen einschliessen. Bei Patienten unter Simponi mit neu diagnostizierten Dysplasien müssen Risiken und Nutzen für den individuellen Patienten sorgfältig überprüft

werden und es sollte geprüft werden, ob die Therapie weitergeführt werden soll. Regelmässige Hautuntersuchungen werden für alle Patienten empfohlen, besonders für solche mit

Risikofaktoren für Hautkrebs. Bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I/II) ist Simponi mit Vorsicht anzuwenden. Die Patienten sind engmaschig zu überwachen. Bei

Patienten mit einer vorbestehenden oder vor kurzem neu aufgetretenen demyelinisierenden Erkrankung ist vor der Einleitung der Therapie mit Simponi das Nutzen-Risiko-Verhältnis

der Behandlung mit einem TNF-Blocker sorgfältig abzuwägen. Treten bei einem Patienten nach der Behandlung mit Simponi Symptome auf, die auf ein Lupus-ähnliches Syndrom

hindeuten, und wird der Patient positiv auf Antikörper gegen doppelsträngige DNA (dsDNA) getestet, so ist die Therapie mit Simponi abzusetzen. Ein Abbruch der Simponi-Therapie

sollte bei Patienten mit bestätigten erheblichen hämatologischen Auffälligkeiten erfolgen. Die Anwendung von Simponi® bei Schwangeren wird nicht empfohlen; Simponi® darf

in der Schwangerschaft nur dann verabreicht werden, wenn dies eindeutig medizinisch indiziert ist. Interaktionen: Keine Anwendung in Kombination mit anderen Biologika, ein-

schliesslich Anakinra oder Abatacept. Lebendimpfstoffe dürfen nicht gleichzeitig mit Simponi® angewendet werden. Unerwünschte Wirkungen: Sehr häufig: Infektionen der

oberen Atemwege. Häufig: Bakterielle Infektionen, virale Infektionen, Infektion der unteren Atemwege, Bronchitis, Sinusitis, oberflächliche Pilzinfektionen, Anämie, allergische

Reaktionen (Bronchospasmus, Überempfindlichkeit, Urtikaria), Auto Antikörperpositiv, Depression, Schlaflosigkeit, Schwindel, Parästhesien, Kopfschmerzen, Hypertonie, Obstipati-

on, Dyspepsie, gastrointestinale und abdominale Schmerzen, Leberfunktionstörungen, Alopezie, Dermatitis, Juckreiz, Hautausschlag, Fieber, Asthenie, Reaktionen an der Injektions-

stelle, verzögerte Wundheilung, Beschwerden im Brustbereich, Knochenbrüche. Packungen: Packung mit 1 Fertig spritze, sowie Packung mit 1 vorgefüllten Injektor. Lagerungs-

hinweise: Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren. Die Fertigspritze / den vorgefüllten Injektor in der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

[B] Zulassungsinhaberin: MSD Merck Sharp & Dohme AG, Werftestrasse 4, CH 6005 Luzern. August 2014. GAST-1125815-0029, Erstellungsdatum: Januar 2015.

Standard-Sicherheitshinweise für Simponi®

Gegenanzeigen1

Simponi® darf nicht angewendet werden bei:• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen

der sonstigen Bestandteile• Aktiver Tuberkulose (TB) oder anderen schweren Infek-

tionen wie einer Sepsis und opportunistischen Infektionen

• Mittelschwerer oder schwerer Herzinsuffizienz (NYHA- Klasse III/IV)

Sicherheitshinweise – Vor Behandlungsbeginn• Die Simponi® Patienten-Hinweiskarte enthält wichtige

Sicherheitsinformationen für den Patienten. Jeder Patient muss sie erhalten und erklärt bekommen.

• Während und bis zu 6 Monaten nach der Behandlung mit Simponi® müssen die Patienten jeder Ärztin/jedem Arzt bei der/dem sie sich behandeln lassen, die Hin-weiskarte vorlegen.

• Vor Beginn einer Therapie mit Simponi® müssen Patien-ten untersucht werden auf:

- Tuberkulose (TB): Aktive und latente Erkrankung. Patienten mit aktiver TB dürfen nicht mit Simponi® behandelt werden. Wird eine latente TB nachgewie-sen, muss vor Beginn der Simponi®-Behandlung eine geeignete Therapie durchgeführt werden.

- (Frühere) HBV-Infektion: Die Erfolgsaussichten einer anti- viralen Therapie zur Verhinderung einer HBV-Reakti-vierung bei Patienten unter TNF-Antagonisten sind nicht bekannt. Hbs-Ag Träger und Hbc-Ak-only Träger müssen engmaschig bezüglich einer HBV-Reaktivie-rung kontrolliert werden.

Während der BehandlungErforderliche Überwachung von Patienten, die mit Simponi® behandelt werden:• Alle Patienten auf das Auftreten von Infektionen,

einschliesslich Sepsis und Tuberkulose• Alle Patienten auf das Neuauftreten oder eine

Verschlechterung einer Herzinsuffizienz• Hbs-Ag Träger und Hbc-Ak-only Träger auf Hepatitis B

• Alle Patienten auf anaphylaktische oder andere schwerwiegende allergische Reaktionen

• Regelmässige Hautuntersuchungen werden für alle Patienten empfohlen, besonders für solche mit Risiko-faktoren für Hautkrebs.

Es ist ein potentielles Risiko bereits nach der ersten An-wendung für akute Injektionsreaktionen und schwere Hy-per-sensitiviätsreaktionen vorhanden. Beim Eintreten sol-cher Ereignisse muss die Behandlung mit Simponi® abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Simponi®-Injektionen• Die Packungsbeilage enthält ausführliche Anweisun-

gen wie Simponi® zu verabreichen ist. Weitere Unterla-gen, z.B. eine DVD, sind verfügbar.

• Nach einem ausführlichen Training können Patienten mit Zustimmung des behandelnden Arztes die Injektion selbst durchführen.

• Bei jeder Injektion muss die gesamte Menge Simponi® verabreicht werden. Bitte melden Sie jeden Fall, bei dem Simponi® nicht oder nicht vollständig verabreicht wurde.

• Leichte Reaktionen an der Injektionsstelle treten häufig auf. Sollte eine schwere Reaktion auftreten, muss Simponi® abgesetzt werden.

Konsultieren Sie bitte vor einer Verschreibung die komplette Fachinformation publiziert auf der Homepage von Swissmedic (www.swissmedic.ch oder www.swiss-medicinfo.ch).

1. Fachinformation Simponi®, www.swissmedicinfo.ch, Stand August 2014.

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Werftestrasse 4, CH-6005 Luzern. RHEU-1140088-0004, Erstellungsdatum: Januar 2015.

242721040 Simponi Adv_210x297_DE.indd 1 16-04-15 17:36

1. Kahan A, Uebelhart D, De Vathaire F, Delmas PD, Reginster JY. Long-Term Effects of Chondroitins 4 and 6 Sulfate on Knee Osteoarthritis: The Study on Osteoarthritis Progression Prevention, a Two-Year, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Arthritis Rheum 2009; 60(2): 524–533. 2. Michel BA, Stucki G, Frey D, De Vathaire F, Vignon E, Bruehlmann P, Uebelhart D. Chondroitins 4 and 6 Sulfate in Osteoarthritis of the Knee: A Randomized, Controlled Trial. Arthritis Rheum 2005; 52(3): 779–786. 3. Hochberg MC, Zhan M, Langenberg P. The rate of decline of joint space width in patients with osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of chondroitin sulfate. Curr Med Res Opin 2008; 24(11): 3029–3035. 4. In Anlehnung an die Klassifizierung der United States Agency for Health Care Policy and Research, die auchvon der EULAR Task Force verwendet wird.

Z: chondroitini sulfas natricus. I: Degenerative Gelenkerkrankungen. D: 800 mg täglich während einer 3-monatigen Kur. Kl: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff. UW: Leichte gastrointestinale Beschwerden, sporadisch allergische Reaktionen. IA: Keine bekannt. P: Tabletten zu 800 mg: 30*/90*; Granulat in Beuteln zu 800 mg: 30*/90*. Liste B. *Kassenzulässig. Ausführlichere Informationen siehe www.swissmedicinfo.ch

IBSA Institut Biochimique SA, Headquarters and Marketing Operations, Via del Piano, CH-6915 Pambio-Noranco, www.ibsa.ch

Condrosulf® hält das Fortschreiten der Arthrose auf.1,2,3

Das Chondroitinsulfat in Condrosulf® ist der erste Wirkstoff überhaupt, dessen strukturerhaltende Wirkungin der Behandlung der Gonarthrose durch eine 1A-Evidenz dokumentiert ist.1,2,3,4

Bewegt Menschen.

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