Die Lebensqualität für Kinder verbessern. Das ist unser Auftrag.
Schadet Narkose meinem Kind?
Dr. Daniel KlaissleFacharzt für Anästhesie und Intensivmedizin
Abteilung KinderanästhesieDRK Kinderklinik Siegen
• Retrospektive, gepaarte Kohortenstudie• 8548 Kinder, geboren 1976 – 1982• Anästhesie im Alter bis 2 Jahre (n = 350)• Keine Anästhesie im Alter bis 2 Jahre (n = 700)• Lernschwierigkeiten gemäß Schulunterlagen
Randall P. Flick et al. Pediatrics 2011;128:e1053-e1061
©2011 by American Academy of Pediatrics
Lernschwierigkeiten
• Wiederholte Narkosen (≥ 2) Narkosen/Operationen < 2 a sind ein unabhangiger Risikofaktor für spätere Lernschwierigkeiten
! „Anhaltende Entwicklungsstörungen sind nicht auszuschließen“
• Kein Risiko für einmalige Anästhesie
Randall P. Flick et al. Pediatrics 2011;128:e1053-e1061
Aus: Stratmann G et al: Effect of general anesthesia in infancy on long-term recognition memory in humans and rats. Neuropsychopharmacology. 2014 Sep;39(10):2275-87.
Entwicklung des Gehirns
33
Ist Narkose für Kinder schädlich?
J. StrauSS
Auch wenn der Titel auf die Anästhesie fokussiert, soll wenigstens darauf hingewiesen
werden, dass neben der Narkose noch ganz andere Faktoren wie Operation (Trauma),
Stress (Trennung von den Eltern, fremde Umgebung), Begleitmedikation (Antibiotika,
Antikonvulsiva), Alter und andere einen bislang nicht untersuchten Einfluss haben könn-
ten. Über Interaktionen mehrerer Faktoren (Addition, Potenzierung) ist so gut wie nichts
bekannt.
1. Entwicklung des Gehirns
In den letzten 4 Monaten der Schwangerschaft durchläuft das fetale Gehirn eine rasche
Entwicklung und Differenzierung (siehe Abbildung 1).
Abb. 1: Entwicklung und Differenzierung des fetalen Hirns.
Zum Zeitpunkt der Geburt ist das Gehirn bereits hoch entwickelt, aber die eigentliche
neuronale Entwicklung setzt erst nach der Geburt ein (Abbildung 2).
Abb. 2: Neuronale Vernetzung: Synapsendichte zum Zeitpunkt der Geburt, mit 6 und 14 Jahren.
Entwicklung und Differenzierung des fetalen Hirns. Quelle: Jochen Strauss: Ist Narkose für Kinder schädlich?
33
Ist Narkose für Kinder schädlich?
J. StrauSS
Auch wenn der Titel auf die Anästhesie fokussiert, soll wenigstens darauf hingewiesen
werden, dass neben der Narkose noch ganz andere Faktoren wie Operation (Trauma),
Stress (Trennung von den Eltern, fremde Umgebung), Begleitmedikation (Antibiotika,
Antikonvulsiva), Alter und andere einen bislang nicht untersuchten Einfluss haben könn-
ten. Über Interaktionen mehrerer Faktoren (Addition, Potenzierung) ist so gut wie nichts
bekannt.
1. Entwicklung des Gehirns
In den letzten 4 Monaten der Schwangerschaft durchläuft das fetale Gehirn eine rasche
Entwicklung und Differenzierung (siehe Abbildung 1).
Abb. 1: Entwicklung und Differenzierung des fetalen Hirns.
Zum Zeitpunkt der Geburt ist das Gehirn bereits hoch entwickelt, aber die eigentliche
neuronale Entwicklung setzt erst nach der Geburt ein (Abbildung 2).
Abb. 2: Neuronale Vernetzung: Synapsendichte zum Zeitpunkt der Geburt, mit 6 und 14 Jahren.
Entwicklung des Gehirns
Neuronale Vernetzung: Synapsendichte zum Zeitpunkt der Geburt, mit 6 und mit 14 Jahren.
Quelle: Jochen Strauss: Ist Narkose für Kinder schädlich?
Macht Narkose dumm? – Wie sieht die gegenwärtige Datenlage aus?
Tierstudien• Nagetiere• Primaten
! Histopathologie! Lernverhalten
Retrospektive epidemiologische Studien bei Kindern (Lernschwierigkeiten o.ä.)• gepaarte Kohorten• Geschwister & Zwillinge
Tierexperimentelle Studien
• Eine 6-stündige Exposition gegenüber Lachgas, Midazolam oder Isofluran führt zu einer starken Induktion der Apoptose im ZNS 7 Tage alter Ratten. Jevtovic-Todorovic V et al. Early exposure to common anesthetic agents causes widespread Neurodegeneration in the developing rat brain and persistent leading deficits. J Neurosci 2003 23 : 876 – 82
Tierexperimentelle Studien
• 7-8 Tage alte Mäuse• über 6 h exponiert mit Desfluran, Isofluran
und Sevofluran• Qualitativer Nachweis des neuronalen
Zelltodes
Istaphanous GK et al. Anesthesiology 2011; 114: 578-87
Tierexperimentelle Studien
Ab 7 L.Mon: Training kognitiver Funktionen
Kurzzeitgedächtnis, Lernverhalten, Motivation, Farberkennung
Ketamine Anesthesia during the first Week of Life can cause Long lasting Cognitive Deficits in Rhesus Monkeys
Neurotoxicol Teratol 2011; 33(2): 220-30
Paule MG, Li M, Allen RR,, Zou X, Hotchkiss CE, Hanig JP, Patterson TA; Sikker WC, Wang C
Ab 10 L.Mon: Testverfahren kognitiver Funktionen Kontrollen über 10 signif. höhere Trainingsscores 4 fach Risiko für kognitive Leistungsminderung
Ketamin = neurotoxisch während sensibler Hirn-Entwicklungsphasen
Nachuntersuchung nach 3,5 Jahren
Bewusstseinsschärfung für das Tiermodell
6 Affen 5. postnatal Tag und 6 Kontrollen
National Center of Toxicological Research, USA FDA, Jefferson, AR 72079-0502, USA
Sikker W, Zou X, Hotchkiss CE, Divine RL, Sadovova N, .... Paule MG, Wang C National Center of Toxicological Research, USA FDA, Jefferson, AR 72079-0502, USA
Ketamine-Induced Neuronal Cell Death in the Perinatal Rhesus Monkey
Toxicol Sci 2007 Jul; 98(1):145-58
3 n pro Untersuchung • Ketamine i.v. über 24 h • Kontrollen Drei Entwicklungsstadien
• 122 Tage Gestation • 5. postnatal Tag (5 PNDs) • 35. postnatal Tag (35 PNDs)
* Signifikante Zunahme von neuronalem Zelltod
Tierexperimentelle Studien
• Tierversuche lieferten Hinweise auf Lerndefizite wenn die Tiere während der vulnerablen Phase der Synaptogenese NMDA-Antagonisten oder GABA-Agonisten ausgesetzt waren.
• Alter, Dosis und Dauer sind wichtige Einflussfaktoren für das Ausmaß der Apoptose.
Tierexperimentelle Studien
Shih J et al., Anesthesiology 2012
Lichtblick:
• Optimierter Lebensraum mit psychomotorischer Stimulation reduziert die neurokognitive Leistungsminderung nach Sevofluran
Potentiell neurotoxische apoptose-induzierende Substanzen
Als sicher gelten derzeit:• Lokalanästhetika• Opioide• Nicht-Opiat-Analgetika Uemura E et al. RE. Exp Neurol 1985
Ikonomidou C et al. Science 1999
Olney JW et al. Neurotox Res 2002
Fredriksson A et al. Anesthesiology 2007
Lunardi N et al. Neurotox Res 2010
NMDA-Antagonisten• Ketanest• Lachgas
GABA-Agonisten• Ethanol• Benzodaizepine• Barbiturate• Propofol/ Etomidat• Volatile Anästhetika
Probleme bei der Interpretation tierexperimenteller Studien?
• Äquivalenzalter Tier-Mensch?• Dauer von Anästhetikaexposition bzgl.
Synaptogenese! 7 Rattentage ≅ 27 Menschenmonate! 6 Rhesustage ≅ 6 Menschenmonate
• Homöostase nicht kontrolliert (u.a. hoher pCO2, Azidose, unklare Perfusion)
• Höhe der Exposition (Dosis)• Anästhesietiefe nicht justiert• Speziesunterschiede (u.a. bzgl. Metabolismus,
Plasmakonzentrationen)Wilder RT et al., Anesthesiology 2009Davidson AJ. Pediatr Anesth 2011Flick RP, Warner DO. Anesthesiology 2012
Beobachtungen am Menschen
• Experimentelle Studien am Menschen liegen nicht vor!
Beobachtungen am Menschen
• Klinische Beoabachtungen belegen, dass es bereits intrauterin zu einer toxischen Schädigung des ZNS kommen kann! Alkohol-Embryopathie! verzögerte Entwicklung nach intrauteriner
Benzodiazepin-Exposition (reversibel)! signifikant geringere Intelligenz nach
Dauertherapie mit Phenobarbiotal vs. Placebo bei Fieberkrämpfen (reversibel)
Retrospektive Daten von Menschen
Vergleich von „Lernschwierigkeiten“ bei Kindern mit und ohne Narkose im Alter von 0 - 4 a
Wilder RT et al Anesthesiology 2009
Wilders Fazit:Ab 2 Narkosen bzw. ab 61 min Narkose HR > 1,0
Dosis-Wirkung
Wilder RT et al Anesthesiology 2009
• „Die Daten lassen nicht erkennen, ob die Anästhesie per se zur Entwicklung von Lernstörungen beiträgt oder ob die Anästhesie lediglich ein Marker für andere bislang undefinierte und zu Lernstörungen beitragende Faktoren darstellt “
Wilder RT et al Anesthesiology 2009
New Yorker Medicaid-Daten
• 304 Kinder mit Op/Anä ≤ 3 a (im Mittel 10 m) vs. 10146 Kinder ohne Op/Anä
• Retrospektive Kohortenstudie 1999–2005• Risiko für Entwicklungs- und Verhaltensstörung:
! 1 Op: HR 1,1 (95% CI 0,8-1,4)! 2 Ops: HR 2,9 (95% CI 2,5-3,1)! ≥ 3 Ops: HR 4,0 (95% CI 3,5-4,5
• 138 Zwillingspaare (je 1 Kind mit und 1 ohne Anästhesie):! HR 0,9 (95% CI 0,6-1,4) = KEIN Unterschied!
DiMaggio C et al. Anesth Analg 2011
Niederländisches Zwillingsregister
• 1,143 eineiige Zwillinge
• Narkose < 3 a sowie 3-12 a (1986-1995)• Lernschwierigkeiten (LS) und
Verhaltensauffälligkeiten (VA) ! (standardisierte Tests und Lehrerbeurteilungen mit
12 a)
Bartels M et al. Twin Res Hum Genet 2009
Niederländisches Zwillingsregister
• Kinder mit Narkose hatten haufiger LS und VA• Aber: Im direkten Paarvergleich kein
Unterschied zwischen exponiertem und nicht-exponiertem Zwilling
Bartels´ Fazit:• Anasthesie ist möglicher Marker fur LS-Risiko• Jedoch KEIN kausaler Zusammenhang
zwischen Anästhesie < 3 a und LS
Bartels M et al. Twin Res Hum Genet 2009
Dänische Kohortenstudien
• Kinder Jahrgänge 1986-1990• Leistenhernien-OP oder Pylorotomie im
ersten LJ• 2689 mit LH-OP und 779 mit Pylorotomie vs.
14575 ohne OP• Landesweit standardisierter Schultest in
Klasse 9• Unter Berücksichtigung von Störgrößen
konnte kein Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt werden.
Hansen TG et al.; Anesthesiology 2011Hansen TG et al.; Paediatric Anethesia 2013
Probleme bei der Interpretation vonKinderstudien
• Retrospektive Analysen• Anästhesie/Operation als Marker fur LS-
gefährdete Kinder• Ko-Morbiditaten („Confounder“)
! verursachen LS?! Indikation fur Operation/Anästhesie?
" (z.B. Schwerhörigkeit und AT & Paracentese)
Wilder RT et al., Anesthesiology 2009Davidson AJ. Pediatr Anesth 2011Flick RP, Warner DO. Anesthesiology 2012
Probleme bei der Interpretation vonKinderstudien
• Krankheit führt zu Schulabwesenheit• Nicht-standardisierte Untersuchung &
Erkennung von LS• Alte Kohorten mit alten Anästhesietechniken
mit unzureichendem Monitoring (z.B. keine SpO2, kein etCO2)
• Es gibt keine histopathologischen Daten zu Anästhetikainduzierter Neurodegeneration bei Kindern.
Wilder RT et al., Anesthesiology 2009Davidson AJ. Pediatr Anesth 2011Flick RP, Warner DO. Anesthesiology 2012
Probleme bei der Interpretation vonKinderstudien
Methodenkritik verfügbarer Klinischer Studien
• Limitierung: Retrospektive epidemiologische Untersuchungen
• Informationsdefizite! Anästhesieverfahren! Dosiswirkungskurve! Medikamentenkombinationen
• Variable Outcome Endpunkte• Uneinheitliche Testverfahren• Dateninkonsistenz Wilder RT et al., Anesthesiology 2009
Davidson AJ. Pediatr Anesth 2011Flick RP, Warner DO. Anesthesiology 2012
Weitere Faktoren
• Operation ! Trauma
• Stress ! Trennung von den Eltern! Fremde Umgebung! Nüchternheit
• Begleitmedikation ! Antibiotika! Antikonvulsiva
• Alter• weitere bislang nicht untersuchte oder
bekannte Faktoren
• Über die Interaktion (Addition, Potenzierung) der verschiedenen Faktoren ist bisher so gut wie nichts bekannt!
Aktuell laufende, prospektive, randomisierte Multicenterstudien
• PANDA-Studie (Pediatric Anesthesia and NeuroDevelopment Assessment) ! USA seit 2008! Herniotomie ≤ 3 a! Verhaltensauffalligkeiten
• GAS-Studie ! UK, USA, AUS & CAN; seit 2009! Vergleich Sevofluran versus Regionalanästhesie
für Herniotomien bei NG! Neurologische Entwicklung (Geschwistervergleich)
Was sagen die Experten?
• Davidson A, Flick RP:„... effektive Analgesie, Sedierung und Anästhesie erscheinen wichtiger als die Sorge vor Neurotoxizitat.“ (Clin Perinatol 2013)
• Gleich S, Nemergut M, Flick RP:„... gegenwartig keine Daten, die eine Änderung der aktuellen klinischen Praxis bei der Anästhesie von Säuglingen und Kindern rechtfertigen.“ (Curr Opin Anaesthesiol 2013)
Was sagen die Experten?
• Anästhesie verfolgt keinen Selbstzweck. Sie ist notwendig und unverzichtbar für indizierte Operationen.
• Der Verzicht auf eine adäquate Hypnose und/oder Analgesie hat schädliche Auswirkungen auf das Kind.
Becke K et al. Anaesthesist 2013
• Es gibt kaum Hinweise, dass eine kompetent durchgeführte, klinisch gut überwachte Anästhesie mit modernen, kurz wirksamen Anästhetika negative Auswirkungen wie kognitive Entwicklungsstörungen oder Lernbehinderungen mit sich bringt.
• Es sollen klare Definitionen von nichtverschiebbaren Operation in den ersten beiden Lebensjahren im interdisziplinären Konsens vorliegen, z. B. Orchidopexie bei Hodenhochstand.
Becke K et al. Anaesthesist 2013
• Mehrzeitige Eingriffe mit multiplen Anästhesien können vermieden werden, wenn chirurgischerseits die Möglichkeit des Kombinationseingriffs mit lediglich einer Anästhesie besteht.
• Anästhetika können prinzipiell reduziert werden, wenn balancierte Anästhesieverfahren mit als sicher geltenden supplementierenden Maßnahmen zum Einsatz kommen: intraoperativ beginnende multimodale Schmerztherapie mit Gabe von Opioiden, Nichtopioid- und Koanalgetika sowie Lokal-/Regionalanästhesieverfahren.
Becke K et al. Anaesthesist 2013
Anästhesie bei Kindern: Sicher bei individueller Expertise und institutioneller KompetenzDtsch Arztebl 2014; 111(31-32): A-1368 / B-1178 / C-1122
Schadet Narkose meinem Kind? – FAZIT:
• Reales Risiko (Lern- & Sprachschwierigkeiten) bei Kindern ≤ 2 a! Induktion oder Assoziation?! GABA-Agonisten & NDMA-Antagonisten unter
Verdacht.• 1 Narkose vermutlich ohne Folgen
! 2 Narkosen und mehr?• Dosis macht das Gift
! balancierte Allgemeinanästhesie in Kombination mit Regional-/ Lokalanästhesie
! Narkose so kurz wie nötig/ möglich
• Operation ohne Analgesie und Hypnose ist schädlich!
• Anasthesie verfolgt kein Selbstzweck. ! Narkose ist unverzichtbar für indizierte Operationen
• Definitionen von nicht verschiebbaren OP´s in den ersten beiden Lebensjahren im interdisziplinären Konsens notwendig!
• Kombinierte Eingriffe in einer (1) Narkose! erfordert interdisziplinäre Planung
Schadet Narkose meinem Kind? – FAZIT:
• keine Änderung des derzeitigen anästhesiologischen Vorgehens gerechtfertigt
• Individuelle und institutionelle Kompetenz!• Strikte Aufrechterhaltung der Homöostase
! Alles Normo-!
Schadet Narkose meinem Kind? – FAZIT:
