SARS – 1 Jahr danach.SARS – 1 Jahr danach.An der Schwelle zum 1. VakzinAn der Schwelle zum 1. Vakzin

Axel RackPathophysiologie, SS 2004

SARSSARS

SARS = Severe Acute Respiratory SyndromeSARS = Severe Acute Respiratory Syndrome Erreger: SARS Coronavirus (SARS-CoV)Erreger: SARS Coronavirus (SARS-CoV) Erstes Auftreten in China (Februar 2003)Erstes Auftreten in China (Februar 2003)

Ausbreitung in ChinaAusbreitung in China „„wenige“ Fälle in anderen Ländernwenige“ Fälle in anderen Ländern Seit Juni 2003 keine neuen Fälle durch Mensch-Seit Juni 2003 keine neuen Fälle durch Mensch-

Mensch ÜbertragungenMensch Übertragungen

Viele Aspekte von SARS sind noch ungeklärtViele Aspekte von SARS sind noch ungeklärt Keine Medikamente / ImpfstoffeKeine Medikamente / Impfstoffe Neuausbrüche möglichNeuausbrüche möglich

ÜbersichtÜbersicht

ÜbertragungswegeÜbertragungswege Der Erreger: SARS-CoVDer Erreger: SARS-CoV KrankheitsverlaufKrankheitsverlauf BehandlungBehandlung DNA-VakzinDNA-Vakzin Zusammenfassung / DiskussionZusammenfassung / Diskussion

SARS – ÜbertragungSARS – Übertragung

Ursprung wahrscheinlich durch Tier-zu-Ursprung wahrscheinlich durch Tier-zu-Mensch Übertragung eines CoronavirusMensch Übertragung eines Coronavirus Ursachen (Lebenswandel in China)Ursachen (Lebenswandel in China) Vermutlicher Überträger Vermutlicher Überträger Paguma larvataPaguma larvata

Mensch-Mensch Übertragung durch Mensch-Mensch Übertragung durch TröpfcheninfektionTröpfcheninfektion ►►schnelle Ausbreitungschnelle Ausbreitung

Ansteckung erst nach Auftreten der Symptome Ansteckung erst nach Auftreten der Symptome möglichmöglich

SARS-CoVSARS-CoV

Gehört zur Familie der CoronavirenGehört zur Familie der Coronaviren Einzelsträngiger RNA+ VirusEinzelsträngiger RNA+ Virus Genom ~ 29,700 NukleotideGenom ~ 29,700 Nukleotide

unsegmentiertunsegmentiert 5‘ methyliertes Cap5‘ methyliertes Cap 3‘ Poly-A3‘ Poly-A Funktioniert als mRNAFunktioniert als mRNA

SARS-CoV – GenomSARS-CoV – Genom

SARS-CoVSARS-CoV

Quelle: http://www-micro.msb.le.ac.uk/3035/Coronaviruses.html

RNA genome

N protein

HE protein

M proteinS protein

SARS – KrankheitsverlaufSARS – Krankheitsverlauf Inkubationszeit ~ 6-10 TageInkubationszeit ~ 6-10 Tage

Grippeähnliche Symptome:Grippeähnliche Symptome:Husten, Kopfschmerzen, Atemnot, Fieber, Husten, Kopfschmerzen, Atemnot, Fieber, Muskelschmerzen, Übelkeit, DurchfallMuskelschmerzen, Übelkeit, Durchfall

Variabilität der Symptomatik zwischen PatientenVariabilität der Symptomatik zwischen Patienten► ► Diagnose schwierig (serologische / Diagnose schwierig (serologische / molekulare Tests)molekulare Tests)

SARS – KrankheitsverlaufSARS – Krankheitsverlauf Milderung der Symptome innerhalb 1. WocheMilderung der Symptome innerhalb 1. Woche Verschlechterung innerhalb 2. Woche Verschlechterung innerhalb 2. Woche nach ca. 2.-3. Wochen können Wasser und nach ca. 2.-3. Wochen können Wasser und

Ablagerungen in der Lunge entstehenAblagerungen in der Lunge entstehen Möglicher lethaler Ausgang durch Fehlfunktion Möglicher lethaler Ausgang durch Fehlfunktion

der Atmungder Atmung Sterblichkeitsrate (weltweit) ~ 10%Sterblichkeitsrate (weltweit) ~ 10%

Symptomatik, Krankheitsverlauf und Symptomatik, Krankheitsverlauf und Sterblichkeitsrate variieren stark zwischen Sterblichkeitsrate variieren stark zwischen PatientenPatienten

BehandlungsstrategienBehandlungsstrategien

Momentan noch keine Medikamente / Vakzine Momentan noch keine Medikamente / Vakzine gegen SARS verfügbargegen SARS verfügbar

Behandlung beschränkt auf:Behandlung beschränkt auf: Linderung der SymptomeLinderung der Symptome Vorgehensweise wie bei viral bedingter Vorgehensweise wie bei viral bedingter

LungenentzündungLungenentzündung Eindämmung der Verbreitung von SARSEindämmung der Verbreitung von SARS

Wichtige Entwicklungsziele:Wichtige Entwicklungsziele: Wirkstoffe (Proteinase)Wirkstoffe (Proteinase) VakzineVakzine

klassische Impfstoffe vs. DNA klassische Impfstoffe vs. DNA VakzineVakzine Klassische ImpfstoffeKlassische Impfstoffe

abgeschwächte, inaktivierte Organismen oder Teile dieser abgeschwächte, inaktivierte Organismen oder Teile dieser Organismen bzw. von ihnen produzierte GiftstoffeOrganismen bzw. von ihnen produzierte Giftstoffe

DNA Vakzin:DNA Vakzin: Impfstoff sind Plasmide mit Erreger-spezifischem GenImpfstoff sind Plasmide mit Erreger-spezifischem Gen Einbau in Expressionsvektoren mit Promotoren der Einbau in Expressionsvektoren mit Promotoren der

ImpfstoffempfängerImpfstoffempfänger Expression des Gens im Wirt Expression des Gens im Wirt ►► Immunreaktion Immunreaktion

Vorteile

• Verringerte Impfrisiken

• Potente Immunisierung (Langzeitschutz)

Nachteile

• Geeignete Gene / Genprodukte

• Genetische Rekombination möglich

SARS-CoV DNA VakzinSARS-CoV DNA Vakzin

Kultivierung des SARS-CoV ist schwierigKultivierung des SARS-CoV ist schwierig Kein Langzeitschutz durch klassische VakzineKein Langzeitschutz durch klassische Vakzine

(abgeschwächte Erreger oder S Glykoprotein, (abgeschwächte Erreger oder S Glykoprotein, internes Nucleoprotein)internes Nucleoprotein)

Anderer Ansatz über ein DNA-VakzinAnderer Ansatz über ein DNA-Vakzin(Zhi-yong Yang, Wing-pui Kong et al.)(Zhi-yong Yang, Wing-pui Kong et al.)verwendet das Gen für das S Glykoproteinverwendet das Gen für das S Glykoprotein

Versuche in MäusenVersuche in Mäusen

SARS-CoV DNA VakzinSARS-CoV DNA Vakzin

SARS-CoV DNA VakzinSARS-CoV DNA Vakzin

T-Zell Immunantwort wird provoziert!T-Zell Immunantwort wird provoziert!

SARS-CoV DNA VakzinSARS-CoV DNA Vakzin

Humorale Immunantwort wird provoziert!Humorale Immunantwort wird provoziert!

SARS-CoV DNA VakzinSARS-CoV DNA Vakzin

Reduktion der Virusreplikation!

SARS-CoV DNA VakzinSARS-CoV DNA Vakzin

Verringerung der Replikation der SARS-CoV in Verringerung der Replikation der SARS-CoV in der Lunge der Lunge

Auslösung einer humoralen und T-Zell-AntwortAuslösung einer humoralen und T-Zell-Antwort Schützende Immunität durch AntikörperSchützende Immunität durch Antikörper

DNA Vakzin scheint zum wirksamen Schutz vor DNA Vakzin scheint zum wirksamen Schutz vor SARS-CoV geeignetSARS-CoV geeignet

Aber: Untersuchungen im Modellorganismus Aber: Untersuchungen im Modellorganismus (Maus)(Maus)

ZusammenfassungZusammenfassung

Die Rückkehr von SARS ist jederzeit möglich! Die Rückkehr von SARS ist jederzeit möglich! (Risikofaktoren: Laborarbeiten, Lebenswandel in China)(Risikofaktoren: Laborarbeiten, Lebenswandel in China)

Weltweite Reisemöglichkeiten und nicht eindeutige Weltweite Reisemöglichkeiten und nicht eindeutige Symptomatik machen Ausbrüche wahrscheinlichSymptomatik machen Ausbrüche wahrscheinlich

Wirkstoffe bzw. Impfstoffe werden dringend benötigtWirkstoffe bzw. Impfstoffe werden dringend benötigt

Das SARS-CoV S Glykoprotein DNA VakzinDas SARS-CoV S Glykoprotein DNA Vakzin vermittelt vermittelt Impfschutz Impfschutz

Die Wirksamkeit im Menschen muss jedoch noch gezeigt Die Wirksamkeit im Menschen muss jedoch noch gezeigt werdenwerden

LiteraturLiteratur

Yang, Z.; Kong, W.; Huang, Y.; Roberts, A.; Murphy, B.R.; Yang, Z.; Kong, W.; Huang, Y.; Roberts, A.; Murphy, B.R.; Subbarao, K.; Nabel, G.J. A DNA vaccine indeuces SARS Subbarao, K.; Nabel, G.J. A DNA vaccine indeuces SARS coronavirus neutralization and protective immunity in mice. coronavirus neutralization and protective immunity in mice. (2004) (2004) NatureNature, 428, 561-564, 428, 561-564

Rota, P.A. et al. Characterization of a Novel Coronavirus Rota, P.A. et al. Characterization of a Novel Coronavirus Associated with Secure Acute Respiratory Syndrome. Associated with Secure Acute Respiratory Syndrome. (2003) (2003) ScienceScience, 300, 1394-1399, 300, 1394-1399

Marra, M.A. et al. The Genome Sequence of the SARS-Marra, M.A. et al. The Genome Sequence of the SARS-Associated Coronavirus. (2003) Associated Coronavirus. (2003) ScienceScience, 300, 1399-1404, 300, 1399-1404