Risiken von ausgewählten

Mineralstoff- und Vitaminsupplementen

Cem Ekmekcioglu

Medizinische Universität Wien

cem.ekmekcioglu@meduniwien.ac.at

EAR = estimated average requirement

RDA = Recommended Dietary Allowance

UL = Tolerable Level of Upper Intake

NOAEL = no observed adverse effect level

LOAEL = Lowest observed adverse effect level Hahn A, Pharm unser Zeit 2009

Mineralstoffe: eine Auswahl

Eisen

Selen

Zink

Calcium

Batts KP 2007 Mod Pathol

(„Freies“) Eisen ist toxisch:

Mechanismen

Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH° + OH- (Fenton-Reaktion)

Fe3+ + O2°- Fe2+ + O2

Netto Reaktion

H2O2+ O2°- OH°+ OH-+ O2 (Haber-Weiss Reaktion)

Eisensupplemente begünstigen die Bildung von

freien Radikalen im Stuhl von Gesunden

Lund EK et al. 1999 Am J Clin Nutr

19 mg Fe/d (als

Eisensulfat) für 2

Wochen

*

* (µmol/g wet wt), MSA = methansulfinic acid

Nahrungseisen und oxidativer Stress in der

Dickdarmmukosa von Ratten

Lund EK et al. 2001 J Nutr

Nach 6 Monaten

*Malondialdehyde und 4-Hydroxy-2-Nonenal

*

Diät über 6 Monate

Odds-Ratio für das Auftreten von Diabetes in

Abhängigkeit der Serum-Ferritin-Konz.

Quintile 1: 7,5-47 µg/l; Quintile 5: ≥ 239 µg/l Acton RT et al. Diabetes Care 2006

Zu viel Eisen und KHK-Risiko

Positive Evidenz Negative Evidenz

Korrelation v. hohen Eisenspeichern mit

Atherosklerose in etwa 15 epidem.

Studien

Keine Korrelation v. hohen

Eisenspeichern mit Atherosklerose in etwa

30 epidem. Studien

Zahlreiche experimentelle

Untersuchungen zur pos. Assoz. von

Eisen/Ferritin in atherosklerot. Plaques

Knapp ein dutzend positive

tierexperimentelle Studien

Heterozygote f. Hämochromatose weisen

ein erhöhtes Risiko für Atherosklerose auf

Heterozygote f. Hämochromatose weisen

kein erhöhtes Risiko für Atherosklerose

durch Nahrungseisen auf

Kein Einfluss einer

Eisenreduktionstherapie

Brewer GJ 2007 Exp Biol Med; You SA, Wang Q 2005 Clin Chim Acta, Zacharski LR et al. 2007 JAMA

Zu viel Eisen: Risikofaktoren

1. Genetische Erkrankungen

2. Heterozygote C282Y- oder/und H63D-Mutation

3. Eisensupplemente

4. Gut bioverfügbare Kost (Fleisch)

Im Vergleich zu Nichthäm Eisen scheint die Absorption von Hämeisen weniger durch den Eisenstatus beeinträchtigt zu sein

Keine zusätzlichen Verluste (Männer, postmenopausale Frauen)

Risiko für Eisenakkumulation (-toxizität) steigt mit jedem zusätzlichen Faktor

Fazit: Eisen

Keine unkritische Eisensupplementation bei normalen hämatologischen Parametern bzw. Eisenstatus

Besonderes Gefährdungspotential: Männer + Risikofaktoren für KHK + viel Fleisch (bioverfügbares Eisen, Cholesterin) und wenig Gemüse und Obst (wenig Antioxidantien)

Medizinische Geschichte des Selens

Aus Köhrle, Biochimie 81, 1999

Selen: Funktionen

Antioxidative Abwehr (Glutathion Peroxidasen)

Schilddrüsenstoffwechsel (Deiodinasen, H2O2-Abwehr im SD-Gewebe)

Wachstum (Thioredoxin Reduktase)

Schutz des Endothels (?, Selenoprotein P)

Muskelstoffwechsel (?, Selenoprotein W)

Schutz der Spermien

Selen und Diabetes

Hohe Selenplasmaspiegel bzw. eine

längerdauernde höherdosierte

Selensupplementation gehen mit einem

höheren Risiko an Diabetes Typ II zu

erkranken einher

(Stranges S et al. 2007 Ann Int Med; Bleys J et al. 2007

Diabetes Care)

Kumulative Inzidenz für Typ 2 Diabetes : Selen vs. Placebo

Stranges S et al. 2007 Ann Int Med

•Data von der Nutritional Prevention of Cancer

(NPC) Studie

•N = 600 Selen, n = 602 Placebo

•Selen: 200 µg/d,

•7,7 Jahre mean follow-up

PDX= pancreatic

duodenal homebox 1

Potentielle Mechanismen

Lei XG 2011 Antioxid Redox Sign

Einfluss der Serum-Selenkonzentrat. auf den systol.BD

Berthold HK 2012 J Hypertens N = 792, Lipid Analytic Cologne (LIANCO) cohort.

Laclaustra et al. 2010 Atherosclerosis

Serumselen und Blutlipidspiegel

NHANES

2003-2004

N = 1159

Adjusted for

various

factors

Zink: Funktionen

Stoffwechselfunktionen

Strukturgebende Funktionen

(Zellmembranen, Proteine)

Regulatorische Funktionen (Genexpression,

Zelluläre Signalprozesse, Apoptose)

Wachstum

Immunsystem

Zinktoxizität

Broun ER 1990 JAMA

Grund ?

31jähr. Mann. mit

bekannter Schizophrenie

Übelkeit, Erbrechen,

abdomin. Schmerzen

Blutbefund: u.a. Anämie

Penny

Value 0.01 of a U.S. dollar

Mass 2.5 g (0.080 troy oz)

Diameter 19.05 mm (0.750 in)

Thickness 1.55 mm (0.061 in)

Edge Plain

Composition

1982–present copper-plated

zinc

97.5% Zn, 2.5% Cu

From Wikipedia©

Wichtige potentielle Nebenwirkungen einer

längerdauernden, höherdosierten

Zinksupplementation

Kupfermangel

Verminderung der HDL-Spiegel vor allem

bei Gesunden; insbesondere bei > 50 mg

Zink pro Tag (reviews: Hughes S, Samman S, J Am Coll Nutr 2006;

Foster M et al. 2010 Atherosclerosis)

Calcium

Inkludiert: Placebo-Kontr. Studien, ≥ 500mg/d Calcium, n ≥

100 (> 40a), Dauer > 1 Jahr

Ausschlusskriterien: Kombination Calcium + Vitamin D,

Calcium in einem Multisupplement oder diätet. Modifikation,

system. Erkankungen (außer Osteoporose)

Charakteristika: in den meisten Studien ca 1-1,5 g Calcium als

v.a.Carbonat aber auch Citrat, Studiendauer durchschn. 4 Jahre

Bolland M J et al. BMJ 2010;341:bmj.c3691

Patient Level Analyse v. 5 Studien

Bolland M J et al. BMJ 2010;341:bmj.c3691

Trial-level Analyse

Reid IR 2011 Osteoporosis Int

Potentielle Mechanismen?

Veränderung der Serumcalciumkonz. nach

Verzehr v. verschiedenen Calciumquellen

Green JH 2003 Asia Pacific J Clin Nutr Reid IR 1986 Austr N Zeal J Med

SMP = skim milk powder,

Magermilchpulver

Primäre Studienendpunkte hinsichtlich kardiovaskulärer Erkrankungen nicht definiert. Diesbezüglich Daten v.a. aus Arztbriefen, Patientenangaben (bis zu 65%) und Totenscheinen

Patientenkollektiv-hauptsächlich Frauen (74,5 medianes Alter)

In den meisten inklud. Studien keine weiteren Risikofaktoren wie Hypertonie und Diabetes bekannt

..„noise but not bias“..

Antioxidativ-wirksame Vitamine

Vitamin E: Hauptfunktion

Antioxidans - Radikalfänger

Lipid-Peroxidation: Beenden von Radikal-induzierten Kettenreaktionen in mehrfach-ungesättigten Fettsäuren von Membranen

Aufrechterhaltung der Zellintegrität

Verhinderung der Oxidation von LDL

Aufrechterhaltung der Eikosanoidsynthese

*1 mg Tocopherol-Äquiv. = 1,49 IU

Einschlusskriterien: Random-Placebo-Kontroll.

Studien, ≥ 1 Jahr follow-up

Ausschlusskr.: Multivitaminpräp.

Vitamin E: in den meisten Studien 300 mg, oder

400-800 IU/d

Schürks M BMJ 2010

Einfluss von Vitamin E auf das Gesamt-Schlaganfallrisiko

Einfluss von Vitamin E auf das Risiko für ischämischen

Schlaganfall

Schürks M BMJ 2010

Schürks M BMJ 2010

Einfluss von Vitamin E auf das Risiko für hämorrhagischen

Schlaganfall

Freedman JE 2001 J Nutr Booth SL 2004 Am J Clin Nutr

degree of under—carboxylation of prothrombin

(proteins induced by vitamin K absence–factor II,

PIVKA-II),

Warum? Einfluss von Vitamin E auf die Hämostase

Hemmen der Plättchen-Aggreg. durch

Vitamin E.

phorbol myristate acetate (PMA).

Vitamin C: Funktionen

Cofaktor von Enzymen und damit wichtig für:

Kollagensynthese

Carnitinbiosynthese

Biosynthese von Neurotransmittern

Entgiftungsreaktionen in der Leber

Starkes Reduktionsmittel

Reduktion von Radikalen, wie z.B. Superoxid und Hydroxylradikale

Reduktion von Fe3+

Reduktion des Tocopheroxylradikals

Antioxidantien beim Sport?

Vitamin C (1000 mg/d) + Vitamin E (400 IU/d) verhindern eine

Verbesserung der Insulinsensitivität durch ein 4wöchiges Training

bei gesunden, jungen Männern (n = 19-20)

Ristow M et al. PNAS 2009

hyperinsulinemic, euglycemic clamp

Western blot-Analyse des peroxisome proliferator–

activated receptor co-activator 1 (PGC-1) im

Skelettmuskel von Ratten in Abhängigkeit vom

Trainingszustand und Vitamin C

Gomez-Cabrera MC et al. 2008 Am J Clin Nutr

Ristow M et al. PNAS 2009

Die

β-Karotin

Story

Bsp. Für Zeitungsartikel, die sich auf den CARET-trial beziehen

Aus Bowen DJ 2003

Contr Clin Trials

β-Karotin und erhöhtes Krebsrisiko bei Rauchern

Studie Untersuchungs-

gesamtheit

Behandlung Hauptzielgröße Ergebnis/relatives Risiko (RR) Ref.

ATBC ~ 29 000 männl.

Raucher,

50-69 Jahre

20 mg ß-Karotin

für 7,5 Jahre

Lungenkrebs-

Häufigkeit

18 % höhere Inzidenz von

Lungenkrebs im Vergleich zu kein

ß-Karotin

(1)

CARET ~ 18 000 männl.

Raucher/Asbest-

Arbeiter

30 mg ß-Karotin +

25 000 IU

Retinol,

Vorzeitiger

Abbruch

Lungenkrebs-

Häufigkeit

28 % höhere Inzidenz von

Lungenkrebs im Vergleich zu

Placebo bei Rauchern

(2)

1. The Alpha-Tocopherol, B-cCPSG: The effect of vitamin E and beta carotene

on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. The

Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. N Engl J

Med 330, 1029–1035, 1994.

2. Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, Balmes J, Cullen MR, et al.:

Risk factors for lung cancer and for intervention effects in CARET, the

Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial. J Natl Cancer Inst 88, 1550–

1559, 1996.

ATBC …. Alpha-Tocopherol, Beta Carotene study

CARET …. Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial

Wechselwirkung von β –Karotin Aufnahme mit Rauchgewohnheiten auf Tabakrauch-

abhängige Krebsarten

Goralczyk R 2009 Nutr Cancer

Cochrane Database Syst Rev. 2012 Mar 14;3:CD007176.

AUSWAHLKRITERIEN:

Es wurden alle randomisierten klinischen

Studien mit primär- und

sekundärpräventiver Ausrichtung mit

antioxidativen NEM (Beta-Karotin, Vitamin

A, Vitamin C, Vitamin E und Selen) im

Vergleich zu Plazebo oder keiner

Intervention inkludiert

Schlussfolgerung der Autoren:

• Wir fanden keinerlei Belege für die Unterstützung

antioxidativer NEM für die primäre

oder sekundäre Prävention

• Beta-Karotin and Vitamin E scheinen die Mortalität zu

erhöhen und möglicherweise auch höhere Dosen von

Vitamin A

• Antioxidative NEM

- bedürfen der Betrachtung als medizinische Produkte

- bedürfen einer ausreichenden Evaluierung

vor dem Inverkehrbringen

„The crucial factor that needs to be emphasised is the

inextricable U-shaped link with selenium status:

additional selenium intake (eg, from food fortification or

supplements) may well benefit people with low status.

However, people of adequate or high status could

be affected adversely and should not take

selenium supplements.“

Margaret P. Rayman, Selen-Forscherin:

Aus: Lancet 2012

Danke für Ihre Aufmerksamkeit !