CAMPUS GROSSHADERN
CAMPUS INNENSTADT
MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK IV – NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
REZIDIV DER GRUNDERKRANKUNG IM TRANSPLANTAT
M. Fischereder
Nephrologisches Zentrum der LMU München
Medizinische Klinik und Poliklinik IV
Transplantationszentrum der LMU München
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
AGENDA
Größe des Problems
Rezidivrisiko nach Indikation für eine NTX
Selten aber vermeidbar
23.04.20192
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
URSACHEN EINES TRANSPLANTATVERLUSTES (10J)
Tod mit funktionierendem Transplantat (15-37,6%)
IFTA - CNI-Toxizität
Chronische Rejektion (20%)
Akute Rejektion (-4,1%)
Rekurrenz der Grunderkrankung (insgesamt in ca. 50%
der Patienten mit Rekurrenz)
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
INDIKATIONEN FÜR EINE NTX (2016+2017)
Zystische Nierenkrankheit
Diabetes mellitus Typ I
Diabetes mellitus Typ II
Chronische Nierenerkrankung
chronische Nephritis
rezidivierende Hämaturie
Hypertonie
Nephrotisches Syndrom
TIN
med. induziert
DSO Jahresbericht 2016 und 2017
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
DIABETES MELLITUS
N = 4913
Nachbeobachtung 12 – 114 Monate
Bioptisch gesicherte DN bei 10 Patienten (0,2%)
Problematik allenfalls bei jungen Patienten mit Diabetes
mellitus I relevant
Hariharan S, Transplantation 1999
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
Characteristica
Diabetes mellitus I
SPK/PAK vs. IAK, Zürich
N = 94 (SPK/PAK) vs. 34 (IAK)
Insulinfreiheit (5J):
73.6% vs. 9.3%
10-Jahres-Patientenüberleben
SPK/PAK 88.5%
SIK/IAK 65.4%
(P = 0.004).
INSELZELL-TRANSPLANTATION VS. PANCREAS TRANSPLANTATION
Lehmann R, Diabetes Care 2015
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
REKURRENTE GN – MULTIVARIATE ANALYSE
N = 17549, NTX 1985 – 2014
GN als Ursache der Dialysepflichtigkeit bei 6579 (45%)
Risikofaktoren für eine Rekurrenz
Allen PJ, Kidney Int 2017
92: 461-469
Risikofaktor HR 95% CI P-Wert
Alter (pro Jahr) 0,96 0,95-0,97 < 0,001
IS mit Prednisolon 0,54 0,37-0,76 < 0,001
IS mit Tacrolimus 0,89 0,67-1,12 0,27
Ischämiezeit (pro Stunde) 0,98 0,96-0,99 <0,001
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
REKURRENTE GN UND 5-JAHRES-TX-ÜBERLEBEN
N = 17549, NTX 1985 – 2014
GN als Ursache der Dialysepflichtigkeit bei 6579 (45%)
5-Jahres-Ü
IgAN (37,9% der NTX-Empfänger) 58%
FSGS (21,3% der NTX-Empfänger) 57%
Membranöse GN (5,4 % der NTX-Empfänger) 59%
MPGN (5,5% der NTX-Empfänger) 30%
Allen PJ, Kidney Int 2017
92: 461-469
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
IGAN
UNOS/OPTN
9690 Patienten mit IgAN und erster NTX 2000-2014
Competing risk analysis für Tx-Verlust durch IgAN-
Rezidiv
2831 mit frühem Steroidentzug
6859 mit Steroid Erhaltungstherapie
191 / 1238 Transplantatverlusten durch IgAN-Rezidiv
Leeaphorn N, Transpl Int 2018
31(2): 175-185
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
IGAN
Leeaphorn N, Transpl Int 2018
31(2): 175-185
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
IGAN
Leeaphorn N, Transpl Int 2018
31(2): 175-185
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
IGAN-REZIDIV UND NTX-VERLUST (MULTIVARIAT)
Leeaphorn N, Transpl Int 2018
31(2): 175-185
Faktor SHR 95% KI p-Wert
Steroid 0,666 0,482-0,921 0,014
Alter 0,979 0,966-0,992 0,002
Dialyse-> NTX
0-1 Jahre 2,005 1,304-3,083 0,002
1-3 Jahre 1,642 1,040-2,591 0,033
> 3 Jahre 0,947 0,533-1,681 0,852
Lebendspende 0,688 0,486-0,974 0,014
Spenderalter 1,001 0,989-1,013 0,891
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
PATHOGENESE / THERAPIE DER IGAN
Hit 1 Galactose-defizientes IgA1
Hit 2 Antiglycan-AK
Hit 3 Immunkomplexbildung und –ablagerung
Hit 4 ECM- und Zytokinproduktion
. . .
Complementaktivierung
Magistroni R, Kidney Int 2015
88:974)
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
IGAN
Immunhistochemischer IgA-Nachweis häufig
IgA-Nachweis in der NTX-Biopsie ≠rekurrente IgAN
Inzidenz rekurrenter IgAN: 5,1% (5J), 11% (15J)
Höhere Rekurrenzraten bei Alter < 40 J
NTX-Verlust durch Rekurrenz in ca. 15% der Patienten
Therapie bei Rekurrenz wie bei Erkrankung der
Eigennieren:
1. Supportiv
2. Supportiv
Immunsuppression mit Steroid protektiv (SHR 0,666)
Leeaphorn N, Transpl Int 2018
31(2): 175-185
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
MEMBRANÖSE GN
PLA2R
Jiang SH, BMC Nephrol 2018
19: 344
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
MEMBRANÖSE GN - RITUXIMAB
Autor / Jahr
n Follow-up Ergebnis NTX-Verlust
Gallon / 2006
1 3 Jahre eGFR stabil nein
El Zoghby / 2009
8 2 Jahre 6/8 response n.r.
Sprangers / 2010
4 6,5 Jahre Stabilisierung nein
Debiec / 2012
1 6 Monate Stabilisierung n.r.
Spinner / 2015
3 2 Jahre Remission nein
Ishiwatari / 2018
1 3 Jahre PR -> CR nein
Gesamt 18 PR / CR 0
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
MEMBRANÖSE GN
Bioptisch klar zu identifizieren (Serologie: PLA2R-AK)
Inzidenz rekurrenter MN: 10% (5J), 18% (15J)
NTX-Verlust durch Rekurrenz in ca. 41% der Patienten
Therapie wie bei primärer Erkrankung
Immunsuppression mit Steroid potenziell protektiv
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
FSGS
Histopathologie: H.-J. Groene
Jiang SH, BMC Nephrol 2018
19: 344
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
FSGS – IST KEINE ERKRANKUNG
Form Mechanismus IS Rezidiv
Primär zirkulierender Faktor teilweise ja
Sekundär Nephronzahl vermindert nein potenziell
(maladaptiv) Nephron stress (Reflux) nein potenziell
andere Ursachen (OSAS) nein potenziell
(viral) HIV / CMV (+) / EBV (+) nein potenziell
(Med.ind.) DAAV, mTOR-I, Heroin, INF ? potenziell
Genetisch renal limitiert nein nein
syndromal nein nein
De Friese AS, J Am Soc Nephrol 2018
29: 759-774
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
FSGS REZIDIV – THERAPIE MIT PE
Autor/Jahr Kollektiv n Responder Nach-beobachtung
Paglialona/2015 Päd. 9 9 n.b.
Pradham/2003 Päd. 6 4 n.b.
Garcia/2006 Gem. 9 6 n.b.
Fench/2008 Gem. 2 2 n.b.
Setla/2011 Gem. 4 3 n.b.
Gonzalez/2011 Gem. 17 15 n.b.
Haas/1998 Gem. 3 2 2 Jahre
gesamt 50 41 unklar
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
THERAPIE REKURRENTER FSGS
Prospektive Beobachtungsstudie
66 Patienten mit FSGS (42 Pat. mit erster NTX)
Alter > 18 Jahre
NTX 2008 – 2015
Alter 29,9 Jahre (18-59J)
Diagnose FSGS -> Dialyse 4 (0-9) Jahre
Alasfar S, Transplantation 2018
102(3): e115
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
THERAPIE REKURRENTER FSGS
64 Pat. mit primärer FSGS
Rezidiv: 38 Pat. (59%), nach 1,25 Monaten
Therapie:
38 Pat.: PP (10x) + IVIG, + Rituximab (20 Pat.)
8 Pat. längere PP (16 – 35 x)
4 Pat.: viel längere PP (2-3 / Woche, 1-2 J.)
Ansprechen: 35 Patienten
Rezidiv: 14 Patienten
NTX-Verlust: 8 Patienten
Alasfar S, Transplantation 2018
102(3): e115
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
FSGS REZIDIV UND PROPHYLAKTISCHE PE
57 Kinder mit FSGS und NTX
Post NTX PE vs. Keine PE
Inzidenz 27 bzw. 26%
Verghese PS, Pediatr Transplant 2018
22: e13154
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
FSGS / MPGN
Bioptische Diagnosestellung schwierig
(DD sekundäre Formen)
Beginn oft unmittelbar post-NTX
Inzidenz rekurrenter FSGS: 7,3% (5J), 11% (15J)
Inzidenz rekurrenter MPGN: 11,8% (5J), 19% (15J)
Höhere Rekurrenzraten bei Alter < 40J
NTX-Verlust durch Rekurrenz in ca. 50% der Patienten
Therapie wenig erfolgreich
Immunsuppression mit Steroid potenziell protektiv
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
SELTEN – ABER WICHTIG:KH *1960/W
Terminale Niereninsuffizienz bei hämolytisch-urämischem
Syndrom (HUS)
Z. n. Hämodialysepflicht seit 1997
Z. n. 1. Nierentransplantation am 1999 (LSP Ehemann),
unmittelbarer NTX-Verlust bei Rekurrenz des HUS
DD CNI-induziertes HUS
Z. n. 2. Nierentransplantation am 08.09.2006,
unmittelbarer NTX-Verlust bei Rekurrenz des HUS
DD vaskuläre Rejektion
Z. n. 3. Nierentransplantation am 29.05.2010,
unmittelbarer NTX-Verlust bei Thrombose der V. renalis
DD problematische Gefäßanastomose
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
© Dr. Weiss, LMU, Inst. für Pathologie
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
2012: 4. NTX MIT ECULIZUMAB BEI aHUS
1999 2006 2009 2012 2019
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
TMA
Inzidenz gesamt ca. 5,6 / 1000 Patienten
DD de novo Erkrankung DD Rekurrenz
Pädiatrische Erstmanifestation vs. Adulte Form
(?STEC-HUS vs. aHUS?)
Kinder: kein erhöhter NTX-Verlust
Erwachsene:
Beginn oft früh nach NTX
5-Jahres-NTX-Überleben: 62% (vs. 79%)
Pathophysiologisch relevant: aHUS
Therapie: Complementinhibition essentiell
Tanriover N, Transplant Direct 2015
1(10): e41
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
10-JAHRES NTX-VERLUST NACH GRUNDERKRANKUNG (UNOS)
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
30,0
35,0
40,0
45,0
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
Diabetes
Hypertension
Glomerulonephritis
Other cause
2018 ADR Reference Tables
NEPHROLOGISCHES ZENTRUM
MEDIZINISCHE KLINIK IV
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
FAZIT
Nur wenn die Grunderkrankung bekannt ist, kann das Risiko
einer Rekurrenz abgeschätzt werden.
Eine Rekurrenz struktureller Nierenerkrankungen (ADPKD,
Alport, CAKUT) ist nur bei betroffenem (Lebend)Spender zu
erwarten.
Das Risiko für einen Transplantatverlust durch rekurrente
diabetische Nephropathie ist sehr gering.
Unter Immunsuppression mit Steroid treten weniger IgAN-
Rezidive im Transplantat auf (Korrelation).
PLA2R-AK binden auch im Transplantat – Rituximab wirkt auch
nach NTX (kasuistisch).
FSGS ist durch unterschiedliche Mechanismen bedingt.
aHUS rezidiviert nach NTX – Eculitzumab wirkt auch nach NTX.