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Tierärztetagung im Rahmen des K+K-Cup Münster, 12. Januar 2019 Regenerative Medikation von Gelenkerkrankungen Prof. Dr. Walter Brehm
Tierärztetagung im Rahmen des K+K-Cup
Münster, 12. Januar 2019
Regenerative
Medikation von
Gelenkerkrankungen
Prof. Dr. Walter Brehm
Wissenschaft
Klinische Studienim Bereich der Osteoarthritis 10/2018
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Abgeschlossene Klinische Studienim Bereich der Osteoarthritis 10/2018
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Regionale Verteilung Klinischer Studienim Bereich der Osteoarthritis 10/2018
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1998: erste Publikation zur Isolierung von MSC aus dem
Knochenmark (Fortier et al., Cornell University, USA)
2003: erste Einzelfall-Publikation zur Sehnentherapie mit
MSC aus dem Knochenmark (Smith et al., Royal
Veterinary College, GB)
2014: MSC-Charakterisierung durch ISCT-empfohlene
Oberflächenmarker (Päbst et al., Universität Leipzig, D)
Stammzellforschung beim Pferd –von den Anfängen…
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…bis zur Gegenwart:Woran arbeiten wir aktuell?
Charakterisierung equiner mesenchymalerStromazellen
Zellbiologie als Basis für die Translationin die Humanmedizin
Charakterisierung des tenogenen Potentials von MSC aus verschiedenen Herkunftsgeweben
Wo verbleiben die MSC nach Implantation?
Praxis
Meist orthopädische Erkrankungen
Sehnen und Bänder
Gelenkerkrankungen
Knochenheilung
selten
Weitere Indikationen
Wundheilung
Equines Asthma
…
Indikationenregenerativer Therapien beim Pferd
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Blutprodukte
Zellhaltige Präparationen
Zellfreie Präparationen
Zellprodukte
Gemischte Zellpopulationen
Mesenchymale Stromazellen
Regenerative Therapieformen für das Pferd
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Gewebequelle
Knochenmark
Fettgewebe
Blut
Herstellung
Zellen aus dem jeweiligen Ursprungsgewebe
Primäre Zellen ohne Isolierung und Kultur
Isolierung, Vermehrung in Zellkultur
Weitergehende Manipulation der Zellen
Zellprodukte in der Regenerativen Therapie beim Pferd
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SVF (Stromal Vascular Fraction) aus dem FettgewebeZ.B. VetStem® ZellproduktZ.B. InGeneron® Zellprodukt
Peripheres BlutZ.B. Bionic® Zellprodukt
MSC (Mesenchymale Stromazellen)Peripheres Blut
Z.B. GST® (Global Stem Cell Technology) Zellprodukt
FettgewebeZ.B. FatStem® Zellprodukt
KnochenmarkZ.B. VetCell® Zellprodukt
Kommerzielle Zellprodukte in der Praxis beim Pferd
MSC Therapie bei Sehnenerkrankungen
Labor
Tierarzt gewinnt Gewebe und sendet es an das Labor
Labor isoliert und vermehrt Zellen und liefert das
Zellprodukt
Tierarzt führt die Anwendung durch
Tierärztliche Praxis
Tierarzt gewinnt Gewebe
Tierarzt modifiziert Gewebe in seiner Praxis
Ausrüstung erforderlich
Z.B. InGeneron® System
Tierarzt führt die Anwendung durch
Produktion und Anwendungdes Zellproduktes
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Fettgewebe
Exzision von Fett aus der Gegend des
Schweifansatzes
Lipoaspiration im Bereich des
Schweifansatzes
Knochenmark
Aspiration aus dem Sternum
Gewinnung von Geweben für die Herstellung von Zellprodukten
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Vorbereitung der Lipoaspiration
Lokalanästhesie
Injektion von Flüssigkeitzur Erleichterung der Aspiration
Lipoaspirationmit spezieller stumpfer Kanüle
Frisches Lipoaspirat
Punktionswunde
Verarbeitung vor Ort
Zellprodukt nach enzymatischer Verdauung des Aspirates
Filtration des enzymatisch behandelten Fettgewebes
Typisches Erscheinungsbild der Probenach der ersten Konzentrierung (4 Phasen)
OilCollagen MatrixAqueous Solution
Concentrated Regenerative Adipose Derived Cells
Sehne
Intra-läsionale Injektion
Ultraschallgestützt
Gelenk
Intraartikuläre Injektion
Anwendung des Zellproduktes
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Intra-läsionale intra-tendinöse Injektionunter Ultraschallkontrolle
Praktisch ausschließlich Studien zur Anwendung von MSC
Keine Studien über die Anwendung anderer Zelltypen
ZelltherapieAnwendungsstudien
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MSC TherapieAnwendungsstudien zur Gelenktherapie
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• VetSurg, 16 Jan 2014• 15-20 Mio autologe KM-MSC in HA, intra-
artikuläre Applikation• Follow‐up (Mittel 24 Monate)
– 43% auf vorherigem Leistungsniveau
– 33% im Training
– 24% nicht im Training
• Pferde mit Meniskusdefekt (n=24)– 75% im Training
• Vorherige Studien: 60–63%
– Ausschließlich arthroskopische Behandlung
• Signifikanter Unterschied (p=0.038)
Allogene TherapieformDonor: 6-jähriges Pferd als Spender für Plasma- und epbMSC (MSC aus dem peripheren Blut)
20 Pferde mit klinisch diagnostizierterFesselgelenkerkrankung4 Gruppen
PRPMSCMSC und PRPChondrogen induzierte MSC und PRP
Klinische Beurteilung nach 6 Wochen (T1), 12 Wochen (T2), 6 Monaten (T3) und 12 Monaten (T4) post injectionemDie kombinierte Anwendung von PRP und MSCs verbessertesignifikant Funktionalität und Langzeiterfolg der Therapie
ab 6 Wochen bis 12 Monate nach Behandlungim Vergleich mit PRP alleine.
Applikation
Akute Phase der Erkrankung
Zellprodukte ohne Isolierung und Vermehrung
Vorproduzierte Zellprodukte
Subakute/chronische Phase der Erkrankung
Zellprodukte nach Isolierung und Vermehrung
Anwendungsprotokolle
Meist Einzelanwendung
Sehnentherapie
Meist 10 Mio. Zellen, teils 20 Mio. Zellen, je nach
Größe der Läsion auch mehr
Gelenktherapie
Meist 30 Mio. Zellen/Gelenk
ZelltherapieAnwendungsprotokolle
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Recht
§
Arzneimittelrechtliche Einordnung
Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz - AMG)Ausfertigungsdatum: 24.08.1976Vollzitat:"Arzneimittelgesetz in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005 (BGBl. I S. 3394), das zuletzt durch Artikel 3 des Gesetzes vom 17. Dezember 2014 (BGBl. I S. 2222) geändert worden ist"Stand: Neugefasst durch Bek. v. 12.12.2005 I 3394;
Zuletzt geändert durch Art. 3 G v. 17.12.2014 I 2222
EU Directive 2001/82 EC
D Arzneimittelgesetz AMG
Regenerative Therapeutika
sind in jedem Fall
Tierarzneimittel.
Arzneimittelrechtliche Einordnung
Gewinnung aus Gewebe, das einem Tier entnommen wurde
• Autolog = vom Patienten selbst stammend
• Allogen = von derselben Spezies stammend
• (Xenogen = von einer anderen Spezies stammend)
Anwendungsszenarien Regenerativmedizinischer Therapeutikain der Tierärztlichen Praxis
Herstellung und Bezugsquellen
• Lieferung durch ein Fremdlabor/Anbieter
• Aufbereitung in einem Fremdlabor
• Aufbereitung im Labor der Praxis des Tierarztes
• Herstellung vor Ort durch den Tierarzt
Anwendungsszenarien Regenerativmedizinischer Therapeutikain der Tierärztlichen Praxis
EU Directive 2001/82/EC /
Deutsches Arzneimittelgesetz AMG
=> TAM => zulassungspflichtig
Regulation (EC) No. 726/2004 /
Deutsches Arzneimittelgesetz AMG
=> Ausnahmeregelung
Straf- und berufsrechtliche Fallstricke
Die Ausnahmeregelung lautet
“the veterinarian responsible may, under
his/her direct personal responsibility and in
particular to avoid causing unacceptable
suffering, treat the animal concerned…”
Regulation (EC) No. 726/2004
Wenn die zuvor entnommenen Zellen (analog Blut etc.) vom
Tierarzt
• im Rahmen des Betriebs seiner tierärztlichen
Hausapotheke
• unter seiner unmittelbaren fachlichen Verantwortung
• zum Zwecke der von ihm durchgeführten autologen oder
allogenen Behandlung ver- und/oder verarbeitet,
bedarf dies gemäß § 13 Abs. 2c AMG keiner Genehmigung
nach § 13 Abs. 1 AMG.
Ausnahmeregelung im AMG
Bearbeitung des GewebesIsolierung von Zellen
Proliferation
VermehrungGewinnungder Zellen
Gewebeentnahme
Herstellen eines anwendungsfertigen TAM
Veränderung der ZellenTissue EngineeringGenetic Engineering
AutologesTAM
Adhärenz
Lagerung/Transport
AllogenesTAM
Keine Zulassung erforderlich, da nicht in
Verkehr gebracht, aber
Herstellung mindestens unter Aufsicht des
verantwortlichen Tierarztes
CAVE
Lagerung und Weitergabe an Tierärzte
=> Inverkehrbringen eines
zulassungspflichtigen TAM
=> Straftat
Zellprodukte - autolog or allogenHerstellung und Anwendung durch den verantwortlichen Tierarzt in dessen Praxis
CAVE
Der Versand von Gewebe an die Firma
könnte bereits das Inverkehrbringen eines
Tierarzneimittels bedeuten!
Versand seitens Herstellerfirma
=> Inverkehrbringen eines
zulassungspflichtigen TAM
=> Straftat
CAVE
Die Anwendung eines nicht zugelassenen
TAM könnte für den Anwender rechtlich
problematisch sein.
Zellprodukte - autolog or allogenHerstellung und Vertrieb durch eine Herstellerfirma
Zellbasierte oder andere
regenerativmedizinische Produkte sind
Tierarzneimittel.
Regulation (EC) No. 726/2004 bzw.
§ 13 Abs. 2c AMG erlauben in Anwendung
der Ausnahmekaskade die Herstellung und
Anwendung dieser TAM, sofern diese in
persönlicher Verantwortung des
behandelnden Tierarztes geschehen.
Rechtliches Fazit
Deutsches Tierärzteblatt 10/2015
Wir brauchen- leicht verfügbare,- leicht anwendbare,- zugelassene Zellproduktefür die Therapie beim Pferd!
Die Stammzelltherapie beim Pferd hat sich etabliert.
Die Wirkungsweise der Therapie mit MSC ist bisher noch
nicht vollständig aufgeklärt – weder bei der Maus noch
beim Menschen noch beim Pferd.
Die Wahl des Therapieprinzips folgt bisher keinem
wissenschaftlich fundiertem Rationale.
Die Anwendungsprotokolle werden durch klinische
Erfahrung, veröffentlichten Protokolle oder die
Verfügbarkeit des Therapeutikums bestimmt.
Es gibt viel zu tun…
Zusammenfassendes Fazit
Kontakt
Prof. Dr. Walter Brehm
University of Leipzig
Faculty of Veterinary Medicine
Large Animal for Surgery
An den Tierkliniken 21
04103 Leipzig
