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Pr£¤valenz und genetische Assoziation antinukle£¤rer ... erythematodes...

Date post:06-Sep-2019
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  • Aus der Klinik für Dermatologie der Universität zu Lübeck

    Direktor: Prof. Dr. D. Zillikens

    Prävalenz und genetische Assoziation antinukleärer Autoantikörper in gesunden

    Blutspendern

    Inauguraldissertation

    zur

    Erlangung der Doktorwürde

    der Universität zu Lübeck

    – Aus der Sektion Medizin –

    vorgelegt von

    Jasper Niclas Prüßmann

    aus Lübeck

    Lübeck 2015

  • 1. Berichterstatter/Berichterstatterin: Prof. Dr. med. Ralf J. Ludwig

    2. Berichterstatter/Berichterstatterin: Prof. Dr. med. Peter Lamprecht

    Tag der mündlichen Prüfung: 12.6.2015

    Zum Druck genehmigt. Lübeck, den 12.6.2015

    Promotionskommission der Sektion Medizin

  • Abkürzungsverzeichnis

    ACR American College of Rheumatology

    AMA-M2 Antimitochondriale Antikörper-M2

    ANA antinukleäre Autoantikörper

    ANASLE SLE-assoziierte ANA-Muster

    APC Antigen präsentierende Zellen

    APL Anti-Phospholipid Antikörper

    BAFF B-cell activating factor

    CD cluster of differentiation

    CDR complementarity determining region

    CENP centromeric nucleoprotein

    CI Konfidenzintervall

    CRP C-reaktives Protein

    DFS dense fine speckled (= LEDGF)

    DHS Dallas Heart Study group

    DNA (DNS) deoxyribonucleic acid (Desoxyribonukleinsäure, dt.)

    dsDNA double stranded (Doppelstrang, dt.) DNA

    Dsg Desmoglein

    EKG Elektrokardiogramm

    ELISA enzyme-linked immunosorbent assay

    ENA extrahierbares nukleäres Antigen

    EZR Extrazellulärraum

    Fa. Firma

    FcγR Fc gamma Rezeptor

    FDR false discovery rate

    FoxP3 Forkhead-Box-Protein P3

    GWAS genomweite Assoziationsstudie

    HEp Human epidermoid cancer cells

    IFT Immunfluoreszenztechnik

    Ig Immunglobulin

    IIF indirekte Immunfluoreszenzmikroskopie

    IL Interleukin

    IVIG Intravenöse Immunglobuline

    MAF minor allel frequency

    MCTD mixed connective tissue disease (Mischkollagenose, dt.)

    MDA-LDL malondialdehyd low density lipoprotein

    n Menge

    N Gesamtmenge

    NA unbekannt (not available)

  • NAA Natürliche Autoantikörper

    NETs neutrophil extracellular traps

    NFkB nuclear factor 'kappa-light-chain-enhancer' of activated B-cells

    NOR nucleolus-organizing region

    nRNP nukleäres Ribonukleoprotein

    Nukl. Nukleosom

    OLIG3 Oligodendrozytentranskriptionsfaktor 3

    OR Odds ratio

    OxLDL oxidiertes low density lipoprotein

    p Merkmalswahrscheinlichkeit

    PAMP pathogen associated molecular pattern

    PBS Phosphat gepufferte Salzlösung

    PCNA proliferating-cell-nuclear-antigen

    pH pH-Wert

    PL-12 alanyl-tRNA synthetase

    PM-Scl Polymyositits-Sclerodermie

    q Gegenwahrscheinlichkeit

    rib. P protein ribosomales P-Protein

    RNA ribonucleic acid

    RNP Ribonukleoprotein

    RP11 subunit POLR3K of human RNA-polymerase III

    Scl-70 scleroderma-70 Antigen (Topoisomerase I)

    SCLE Subakuter kutaner Lupus erythematodes

    SEp Standardfehler

    SLE systemischer Lupus erythematodes

    SLICC systemic lupus international collaborating clinics

    Sm Smith Antigen

    SNP single nucleotide polymorphism

    snRNP small nuclear ribonucleic proteins

    SS-A Sjögren Syndrom Antigen A (= Ro)

    SS-B Sjögren Syndrom Antigen B (= La)

    TGF-β transforming growth factor beta

    TH Zellen T-Helfer Zellen

    TLR toll like receptor (Toll-ähnlicher Rezeptor)

    TNF tumor necrosis factor

    TNFAIP3 tumor necrosis factor alpha-induced protein 3

    Treg regulative T-Zelle

    UKSH Universitätsklinikum Schleswig-Holstein

    ZNS zentrales Nervensystem

  • I

    Inhaltsverzeichnis

    1 Einleitung ................................................................................................................. 1

    1.1 Die selbst-Immunität im Fokus ............................................................................ 1

    1.2 Autoantikörper .................................................................................................... 4

    1.2.1 Vielfalt der Antikörperspezifitäten ................................................................. 4

    1.2.2 Zentrale Toleranz ........................................................................................ 5

    1.2.3 Periphere Toleranz ...................................................................................... 7

    1.2.4 Extrinsische Toleranz .................................................................................. 7

    1.2.5 Bildung von Autoantikörpern ........................................................................ 8

    1.2.6 Natürliche Autoantikörper ............................................................................ 9

    1.3 Systemischer Lupus Erythematodes – SLE .......................................................10

    1.3.1 Epidemiologie .............................................................................................11

    1.3.2 Pathogenese ..............................................................................................11

    1.3.3 Klinik ...........................................................................................................12

    1.4 Entwicklung der Fragestellungen .......................................................................14

    1.4.1 Fragestellungen ..........................................................................................15

    2 Material und Methoden ...........................................................................................16

    2.1 Ethik ..................................................................................................................16

    2.2 Kontroll- und Fallgruppencharakterisierung........................................................16

    2.3 Proben der Blutspender .....................................................................................16

    2.4 Screening für Antinukleäre Antikörper (ANA) .....................................................17

    2.4.1 Auswahl der ANA-Fluoreszenzmuster ........................................................19

    2.5 Validierung und Spezifizierung der Antinukleären Antikörper .............................19

    2.5.1 Validierung .................................................................................................19

    2.5.2 Spezifizierung .............................................................................................20

    2.6 Genotypisierung ................................................................................................21

    2.6.1 DNA Aufbereitung .......................................................................................21

    2.6.2 Konzentrationsmessung .............................................................................22

  • II

    2.6.3 Aufkonzentrierung ......................................................................................22

    2.6.4 Präparation für die Genotypisierung ...........................................................22

    2.7 Studienübersicht ................................................................................................23

    2.8 Auswertung und Statistik ...................................................................................24

    2.8.1 Auswertung der genomweiten Assoziationsstudie ......................................24

    2.8.2 Statistik .......................................................................................................25

    3 Ergebnisse ..............................................................................................................27

    3.1 ANA Prävalenz in gesunden Blutspendern ........................................................27

    3.2 Antigenspezifität der ANA ..................................................................................28

    3.3 Assoziation von ANA mit genetischen Merkmalen .............................................31

    3.3.1 Geschlechterverteilung ...............................................................................32

    3.3.2 SNP Analyse ..............................................................................................32

    3.4 ANA Risikogene in SLE Patienten .....................................................................35

    4 Diskussion ..............................................................................................................36

    4.1 Prävalenz antinukleärer Autoantikörper in Gesunden ........................................36

    4.2 Zielantigene antinukleärer Antikörper.................................................................37

    4.2.1 Immunogenität nukleärer Antigene .............................................................39

    4.3 Pathophysiologie der Autoantikörper .................................................................40

    4.3.1 Entstehung der Autoantikörper ...................................................................40

    4.3.2 Pathogenität der Autoantikörper .................................................................43

    4.3.3 Betrachtung

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