Prävention und Therapie der Frühgeburt
AWMF-Registernummer
015-025
Leitlinienklasse
S2k
Stand
Februar 2019
Version
1.0
Prävention und Therapie der Frühgeburt
2
In Kooperation mit der Arbeitsgemeinschaft der
Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften
e.V. (AWMF)
Prävention und Therapie der Frühgeburt
3
Inhaltsverzeichnis
I. Vorwort .................................................................................... 7
II. Leitlinieninformationen .......................................................... 8
TEMPLATE-VERSION ............................................................................................................. 8
HERAUSGEBER ..................................................................................................................... 8
LEITLINIENKOORDINATOR/IN / ANSPRECHPARTNER/IN ........................................................... 10
LEITLINIENGRUPPE .............................................................................................................. 11
LEITLINIENKOMMISSION DER DGGG..................................................................................... 16
FINANZIERUNG .................................................................................................................... 18
PUBLIKATION ...................................................................................................................... 18
ZITIERWEISE ....................................................................................................................... 18
LEITLINIENDOKUMENTE ....................................................................................................... 18
URHEBERRECHT ................................................................................................................. 19
GENDERHINWEIS ................................................................................................................. 20
BESONDERER HINWEIS ........................................................................................................ 20
ABKÜRZUNGEN ................................................................................................................... 21
III. Leitlinienverwendung ........................................................... 23
BEGRÜNDUNG FÜR DIE AUSWAHL DES LEITLINIENTHEMA ...................................................... 23
FRAGESTELLUNG UND ZIELE................................................................................................ 23
VERSORGUNGSBEREICH ...................................................................................................... 23
PATIENTEN/INNENZIELGRUPPE ............................................................................................. 23
ANWENDERZIELGRUPPE / ADRESSATEN ............................................................................... 24
VERABSCHIEDUNG UND GÜLTIGKEITSDAUER ........................................................................ 25
ÜBERARBEITUNG UND AKTUALISIERUNG .............................................................................. 26
LEITLINIENIMPLEMENTIERUNG .............................................................................................. 27
ADDENDUM OEGGG ........................................................................................................... 27
ADDENDUM SGGG ............................................................................................................. 28
IV. Methodik ................................................................................ 29
GRUNDLAGEN ..................................................................................................................... 29
EVIDENZGRUNDLAGE .......................................................................................................... 30
EMPFEHLUNGSGRADUIERUNG .............................................................................................. 30
STATEMENTS ...................................................................................................................... 31
KONSENSUSFINDUNG –UND KONSENSUSSTÄRKE .................................................................. 32
EXPERTENKONSENS ............................................................................................................ 33
PROJEKTABLAUF ................................................................................................................ 34
INTERESSENKONFLIKTE ....................................................................................................... 35
Prävention und Therapie der Frühgeburt
4
V. Qualitätsindikatoren ............................................................. 48
1 Definition und Epidemiologie .............................................. 49
2 Ätiologie ................................................................................ 52
2.1 BAKTERIELLE INFLAMMATION ................................................................................ 55
2.2 DEZIDUALE BLUTUNG UND VASKULÄRE ERKRANKUNGEN ........................................ 57
2.3 DEZIDUALE SENESZENZ ......................................................................................... 58
2.4 GESTÖRTE MATERNALE-FETALE IMMUNTOLERANZ .................................................. 58
2.5 FUNKTIONELLER PROGESTERONENTZUG ................................................................ 59
2.6 ÜBERDEHNUNG DES MYOMETRIUMS ....................................................................... 61
2.7 GENETIK DER FRÜHGEBURT ................................................................................... 61
3 Prädiktion .............................................................................. 62
3.1 RISIKOFAKTOREN .................................................................................................. 62
3.2 ZERVIXLÄNGE ....................................................................................................... 63
3.2.1 Meßtechnik ......................................................................................................................... 63 3.2.2 Die normale und verkürzte Zervix uteri ........................................................................... 67 3.2.3 Indikation zur Zervixlängenmessung .............................................................................. 74
3.3 BIOMARKER .......................................................................................................... 80
3.3.1 Fibronektin ......................................................................................................................... 81 3.3.1.1 Symptomatische Patientinnen ............................................................................................. 82 3.3.1.2 Asymptomatische Patientinnen ........................................................................................... 83 3.3.2 Weitere Biomarker ............................................................................................................. 84
4 Primäre Prävention ............................................................... 85
4.1 PROGESTERON ..................................................................................................... 85
4.1.1 Mögliche unerwünschte Wirkungen einer Gabe von Progesteron und 17-OHPC ...... 87
4.2 ZERKLAGE/TOTALER MUTTERMUNDSVERSCHLUß.................................................... 88
4.3 BAKTERIELLE VAGINOSE ....................................................................................... 89
4.3.1 Diagnostik und Behandlung ............................................................................................. 92 4.3.2 Asymptomatische Infektion und Screening ................................................................... 93
4.4 PRÄVENTIONSPROGRAMME .................................................................................... 95
4.5 NIKOTINENTZUG .................................................................................................... 97
4.6 ASYMPTOMATISCHE BAKTERIURIE .......................................................................... 97
4.7 SUPPLEMENTIERUNG MIT OMEGA-3 MEHRFACH UNGESÄTTIGTEN FETTSÄUREN......... 99
5 Sekundäre Prävention ........................................................ 101
5.1 PROGESTERON ................................................................................................... 101
5.2 ZERKLAGE .......................................................................................................... 102
5.3 ZERVIXPESSAR .................................................................................................... 103
5.4 ARBEITSBELASTUNG UND KÖRPERLICHE SCHONUNG ............................................ 105
6 Tertiäre Prävention ............................................................. 108
Prävention und Therapie der Frühgeburt
5
6.1 BETTRUHE .......................................................................................................... 108
6.2 TOKOLYSE .......................................................................................................... 109
6.2.1 Indikationen ..................................................................................................................... 110 6.2.2 Medikamente .................................................................................................................... 113 6.2.3 Kombination mehrerer Tokolytika ................................................................................. 116 6.2.4 Tokolyse bei extremer Frühgeburt, Mehrlingen ........................................................... 117 und intrauteriner Wachstumsrestriktion ...................................................................................... 117 6.2.5 Dauertokolyse .................................................................................................................. 118
6.3 PROGESTERON ALS ERHALTUNGSTOKOLYSE ........................................................ 119
6.4 ZERVIXPESSAR NACH VORZEITIGER WEHENTÄTIGKEIT ........................................... 120
UND VERKÜRZTER ZERVIXLÄNGE ....................................................................................... 120
6.5 ANTIBIOTIKAGABE BEI VORZEITIGER WEHENTÄTIGKEIT .......................................... 121
6.6 APPLIKATION ANTENATALER STEROIDE ................................................................ 122
6.6.1 Applikation und Dosierung ............................................................................................ 122 6.6.2 Ab welcher Schwangerschaftswoche? ......................................................................... 123 6.6.3 Wiederholte Gabe antenataler Steroide ........................................................................ 125 6.6.4 Timing der Applikation antenataler Steroide ................................................................ 127 6.6.5 Applikation antenataler Steroide bei später Frühgeburt ............................................. 130
6.7 NOTFALLZERKLAGE............................................................................................. 131
6.8 NEUROPROTEKTION............................................................................................. 133
6.8.1 Magnesium ....................................................................................................................... 134 6.8.2 Spätes Abnabeln ............................................................................................................. 136
6.9 ENTBINDUNG ....................................................................................................... 137
6.9.1 Entbindungsmodus in Abhängigkeit von der Kindslage ............................................ 137 6.9.2 Sectio caesarea per Uteruslängsschnitt ....................................................................... 140 6.9.3 Vaginal operative Entbindung ........................................................................................ 141 6.9.4 Fetalblutanalyse .............................................................................................................. 141 6.9.5 Antibiotikaprophylaxe bei B-Streptokokken ................................................................ 142 6.9.6 Zusammenarbeit mit Neonatologie ............................................................................... 143 6.9.7 Sterbebegleitung ............................................................................................................. 144
7 Besonderheiten bei Gemini und höhergradigen
Mehrlingen ............................................................................... 146
7.1 EPIDEMIOLOGIE UND ÄTIOLOGIE ........................................................................... 146
7.2 PRÄVENTION ....................................................................................................... 146
7.2.1 Progesteron ..................................................................................................................... 147 7.2.2 Zerklage ............................................................................................................................ 148 7.2.3 Zervixpessar bei verkürzter Zervixlänge ...................................................................... 148 7.2.4 Zervixpessar nach vorzeitiger Wehentätigkeit ............................................................. 150 und verkürzter Zervixlänge............................................................................................................ 150 7.2.5 Notfallzerklage ................................................................................................................. 150
8 Früher vorzeitiger Blasensprung (PPROM) ..................... 152
8.1 PRÄVALENZ UND ÄTIOLOGIE ................................................................................ 152
8.2 RISKOFAKTOREN ................................................................................................. 152
8.3 DIAGNOSTIK ........................................................................................................ 153
Prävention und Therapie der Frühgeburt
6
8.4 LATENZZEIT ........................................................................................................ 154
8.5 MATERNALE UND FETALE RISIKEN BEI PPROM .................................................... 154
8.6 TRIPLE I .............................................................................................................. 155
8.7 MATERNALE UND FETALE RISIKEN BEI TRIPLE I ..................................................... 157
8.8 KLINISCHES MANAGEMENT BEI PPROM < 22 SSW .............................................. 158
8.9 KLINISCHES MANAGEMENT BEI PPROM ZWISCHEN (22+0) 24+0 – 33+6 SSW ...... 159
8.9.1 Exspektatives Vorgehen ................................................................................................. 159 8.9.2 Applikation antenataler Steroide ................................................................................... 161 8.9.3 Antibiotikagabe................................................................................................................ 161 8.9.4 Tokolyse ........................................................................................................................... 163 8.9.5 Neuroprotektion............................................................................................................... 164 8.9.6 Maternale und fetale Überwachung ............................................................................... 164 8.9.7 Amnioninfusion ............................................................................................................... 166 8.9.8 Antibiotikaprophylaxe bei B-Streptokokken ................................................................ 166 8.9.9 Entbindung ....................................................................................................................... 167
8.10 KLINISCHES MANAGEMENT BEI PPROM ZWISCHEN 34+0 – 36+6 SSW ................. 169
9 Psychosomatische Begleitung und unterstützende
Therapieangebote.................................................................... 172
VI. Abbildungsverzeichnis ...................................................... 177
VII. Tabellenverzeichnis ...................................................... 178
VIII. Literaturverzeichnis ...................................................... 179
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Vorwort
7
I. Vorwort
Die Frühgebur t is t def in ier t a ls e ine Geburt vor abgeschlossene n 37 SSW. Ihre
Inzidenz l iegt in Deutschland se i t 2008 s tabi l bei etwas über 8 %, d ie vor 32 SSW bei
1.28 % ( IQTIG, 2017) . Deutschland nimmt damit in Europa e inen der hinteren Plätze
e in. Die höchste Frühgeburtenrate hat Zypern mit 10.4 %. Die ger ingste
Frühgeburtenrate weis t Is land mit 5.3 % auf (EU Benchmark ing Repor t, 2009 - 2010).
Die Frühgebur t trägt wesent l ich zur per inata len Morbid i tät und Morta l i tät bei . Letztere
betrug in Deutschland im Jahr 2017 für Kinder < 28 SSW 33 ,43 %. Sie is t damit fas t
300 Mal so hoch wie d ie Morta l i tät re ifgeborener Kinder (0,13 %). Auch Kinder
zwischen 28 und 31 SSW bzw. 32 und 36 SSW sind mit e iner per inata len Mor tal i tä t
von 8.01 % und 1.62 % immer noch sehr gefährdet ( IQTIG, 2017). Die über lebenden
Kinder, insbesondere d ie extrem Frühgeborenen vor 28 SSW, s ind zum Tei l schwer
beeinträcht igt durch zerebrale Schäden, respirator ische Störungen, Visus - und
Hörver luste, die wei tere Entwick lungsstörungen nach s ich ziehen. Al le in d ie
unmit telbaren Kosten für d ie neonatologische Versorgung e ines extrem f rühgeborenen
Kindes werden derzei t auf mindestens 100.000 Euro bezif fer t . Die Folgekosten, die
aus einer mögl icherweise lebens langen Behinderung resul t ieren, überste igen d iesen
Betrag a l lerd ings um ein Vie lfaches, ganz zu schweigen von der enormen
psychosozia len Belastung, d ie auf den betrof fenen Fami l ien ruht. Die Frühgeburt is t
e iner der Hauptr is ikofaktoren für d isabi l i ty-adjusted l i fe years (ver lorene Jahre
aufgrund von Krankhei t , Behinderung oder f rühem Tod).
Aus d iesem Grunde wurde von der Arbei tsgemeinschaf t für Geburtshi l fe und
Pränata lmedizin in der DGGG e. V. (AGG) d ie Ers te l lung e iner S2k Lei t l in ie zur
„Prävention und Therap ie der Frühgebur t“ in i t i ier t . In e inem interd iszip l inären
Prozess, der d ie verschiedenen Fachgesel lsc haf ten, Berufsgruppen, Anwender, aber
auch Pat ientenvertreter e inschl ießt , so l l der ak tuel le Stand des medizin ischen
W issens zusammengefasst und daraus Handlungsempfehlungen für den k l in ischen
Al l tag abgele i tet werden.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
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II. Leitlinieninformationen
Template-Version
Vers ion 2018-10-1
Herausgeber
Federführende Fachgesellschaften
Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshi lfe (DGGG) e.V.
Repräsentanz der DGGG und Fachgesel lschaf ten
Hausvogte ip latz 12
D-10117 Ber l in
Telefon: +49 (0) 30-5148 83340
Telefax: +49 (0) 30-5148 83344
ht tp:/ /www.dggg.de/
Österreichische Gesel lschaft für Gynäkologie und Geburtshil fe (OEGGG)
Innrain 66A/5. Stock
AT-6020 Innsbruck
ht tp:/ /www.oeggg.at
Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG)
Gynécologie Suisse SGGG
Altenbergstraße 29
Postfach 6
CH-3000 Bern 8
sekretar [email protected]
ht tp:/ /www.sggg.ch/
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9
In Repräsentanz durch Präsident der DGGG
Prof . Dr. Anton Schar l
Kl in ikum St . Mar ien
Kl in ik für Frauenhei lkunde und Gebur tshi l fe
Mariahi l fbergweg 7
D-92224 Amberg
In Repräsentanz durch Präsident der SGGG
Prof . Dr. Renè Hornung
Kantonsspita l St. Gal len
Frauenk l in ik
Rorschachers trasse 95
CH-9007 St. Gal len
In Repräsentanz durch Präsidentin der OEGGG
Univ. Prof . Dr. Petra Kohlberger
Univers itätsk l in ik für Frauenhei lkunde W ien
Währinger Gürte l 18-20
A-1090 W ien
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Leitlinienkoordinator und Ansprechpartner
Der h ier genannte Koordinator ha t maßgeblich an der Lei t l in ienplanung,
-organisat ion, -anmeldung, -entwick lung, - redakt ion, und -publ ikat ion beigetragen.
Inhal t l iche Fachanfragen zu den in der Leit l in ie abgehandel ten Themen s ind zunächst
ausschl ießl ich an den Koordinator zu r ichten.
Prof . Dr. med. Richard Berger
Marienhausk l in ikum
Fr iedr ich-Ebert-Str .56
D-56564 Neuwied
Telefon: +49 (0) 2631 / 821213
Fax: +49 (0) 2631 / 821629
www.marienhaus-k l in ikum.de
Journal ist ische Anfragen s ind an den Herausgeber oder a l ternat iv an d ie
Lei t l in ienkommission der DGGG dieser Lei t l in ie zu r ichten.
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Leitliniengruppe
Tabel le 1: Federführender und koordin ierender Lei t l in ienautor :
Autor/ in AWMF-Fachgesel lschaft
Prof . Dr. Richard Berger Dt.Gesel lschaf t für Gynäkologie und Gebur tshi l fe
(DGGG)
Die fo lgenden Fachgesel lschaf ten / Arbeitsgemeinschaf ten / Organisat ion / Verein
haben Interesse an der Mitwirkung bei der Erste l lung des Leit l in ientextes und der
Tei lnahme an der Konsensuskonferenz bekundet und Vertreter für d ie
Konsensuskonferenz benannt:
Tabel le 2: Repräsentat iv i tä t der Lei t l in iengruppe : Bete i l igung der Anwenderzie lgruppe
DGGG-Arbeitsgemeinschaft (AG)/
AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesel lschaft /
Organisat ion/Verein
Berufsverband der Frauenärzte e.V. (BVF)
Bundesverband "Das f rühgeborene Kind"
Deutsche Gesellschaf t für Gynäkologie und Gebur tshi l fe (DGGG)
DGGG - Arbeitsgemeinschaf t für Geburtshi l fe und Pränata lmedizin (AGG) - Sekt ion
Frühgeburt
DGGG - Arbeitsgemeinschaf t für Geburtshi l fe und Pränata lmedizin (AGG) - Sekt ion
Präek lampsie
DGGG - Arbei tsgemeinschaf t für Infekt ionen und Infekt ions immunologie (AGII)
DGGG - Arbei tsgemeinschaf t für Immunologie in Gynäkologie und Gebur tshi l fe (AGIM)
DGGG - Arbei tsgemeinschaf t Kinder - und Jugendgynäkologie e.V. (AGKJ)
DGGG - Arbei tsgemeinschaf t für Ult raschal ld iagnost ik in Gynäkologie und
Gebur tshi l fe (ARGUS)
DGGG - Deutsche Gesel lschaf t für psychosomat ische Frauenhei lkunde und
Gebur tshi l fe e.V. (DGPFG)
Prävention und Therapie der Frühgeburt
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DGGG-Arbeitsgemeinschaft (AG)/
AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesel lschaft /
Organisat ion/Verein
DGGG - Deutsche Gesel lschaf t für Gynäkologische Endokr inologie und
For tpf lanzungsmedizin e.V. (DGGEF)
DGGG - Arbeitsgemeinschaf t f ür Frauengesundhei t in der
Entwick lungszusammenarbeit (FIDE)
Deutsche Gesellschaf t für Ultraschal l in der Medizin e.V. (DEGUM)
Deutsche Gesellschaf t für Hebammenwissenschaf ten (DGHW i)
Deutsche Gesellschaf t für Kinder - und Jugendmedizin (DGKJ)
Deutscher Hebammenverband (DHV)
Deutsche Gesellschaf t für Pränata l - und Geburtsmedizin (DGPGM)
Deutsche Gesellschaf t für Per inata le Medizin (DGPM)
European Foundat ion for the Care of the Newborn Infants (EFCNI)
Gesel lschaf t für neonatale und pädiatr ische Intensivmedizin (GNPI)
Öster re ichische Gesel lschaf t für Gynäkologie und Gebur tshi l fe (OEGGG)
Schweizer ische Gesellschaf t für Gynäkologie und Gebur tshi l fe (SGGG)
Die Moderat ion der Lei t l in ie wurde dankenswer terweise von Frau Dr . Monika
Nothacker (AW MF-zer t i f izier ter Leit l in ienberater in/-moderator in) übernommen.
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Tabel le 3: Repräsentat iv i tä t der Lei t l in iengruppe: Bete i l igung der Pat ientenzie lgruppe
AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesel lschaft / Organisation/Verein
Bundesverband "Das f rühgeborene Kind"
European Foundat ion for the Care of the Newborn Infants (EFCNI)
Die Mandats träger innen der Pat ientenvert retungen waren bei der Lei t l in ieners te l lung
e ingebunden und bei den Konsensuskonferenzen mit St immberecht igung vert reten.
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Tabel le 4: bete i l igte Leit l in ienautoren/ innen :
Autor/ in
Mandatsträger/ in
DGGG-Arbeitsgemeinschaft (AG)/
AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesel lschaft /
Organisat ion/Verein
Prof . Dr. Harald Abele AGG Sekt ion Frühgeburt
Prof . Dr. Franz Bahlmann DEGUM
Dr. Ivonne Bedei AGKJ
Prof . Dr. Richard Berger DGGG
Dr. Klaus Doubek BVF
Prof . Dr. Ursula Felderhof f -Müser GNPI
Prof . Dr. Herber t F luhr AGIM
PD Dr. Dr . Yves Garnier AGG Sekt ion Frühgeburt
Dr. Susanne Grylka DGHW i
Prof . Dr. Hanns Helmer OEGGG
Prof . Dr. Egbert Her t ing DGKJ
Prof . Dr. Markus Hoopmann ARGUS
Prof . Dr. Irene Hös l i SGGG
Prof . Dr. Dr . h.c . Udo Hoyme AGII
Alexandra Jendreizeck Bundesverband "Das f rühgeborene Kind"
Dr. Harald Krente l FIDE
PD Dr. Ruben Kuon DGGG
Dr. Wolf Lüt je DGPFG
Si lke Mader EFCNI
PD Dr. Holger Maul DGPM
Prof . Dr. Werner Mendl ing AGII
Barbara Mitschdörfer Bundesverband "Das f rühgeborene Kind"
Tat jana Nic in DHV
Dr. Dirk Olbertz GNPI
Prof . Dr. Werner Rath DGPGM
Prof . Dr. Claudia Rol l DGPM
PD Dr. Dietmar Schlembach AGG Sekt ion Präek lampsie
Prof . Dr. Ekkehard Schleußner DGPFG
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Autor/ in
Mandatsträger/ in
DGGG-Arbeitsgemeinschaft (AG)/
AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesel lschaft /
Organisat ion/Verein
Prof . Dr. F lor ian Schütz AGIM
Prof . Dr. Vanadin Seifer t -Klauss DGGEF
Susanne Steppat DHV
Prof . Dr. Danie l Surbek SGGG
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Leitlinienkommission der DGGG
Abbi ldung 1: Graf ische Dars tel lung der Lei t l in ienkommission
ht tps :/ /www.dggg.de/s tar t /ueber -d ie-dggg/organe-der-dggg/kommissonen/
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Leit l inienbeauftragter der DGGG
Prof . Dr. med. Matth ias W . Beckmann
Univers itätsk l in ikum Erlangen
Frauenk l in ik
Univers itätss trasse 21 -23
D-91054 Er langen
ht tp:/ /www.frauenk l inik.uk -er langen.de
Leit l inienbeauftragter der SGGG
Prof . Dr. med. Danie l Surbek
Univers itätsk l in ik für Frauenhei lkunde, Gebur tshi l fe und feto -maternale Medizin
Inselspi ta l Bern
Ef f ingerstraße 102
CH-3010 Bern
Leit l inienbeauftragter der OEGGG
Prof . Dr. med. Kar l Tamussino
Univers itätsk l in ik für Frauenhei lkunde und Gebur tshi l fe Graz
Auenbruggerplatz 14
AT-8036 Graz
Leit l iniensekretariat der Leit l inienprogramme der DGGG, OEGGG und SGGG
Dr. med. Paul Gaß, Chr ist ina Meixner
Univers itätsk l in ikum Erlangen
Frauenk l in ik
Univers itätss trasse 21 -23
D-91054 Er langen
Telefon: +49 (0) 9131-85/44063 oder +49 (0) 9131-85/33507
Telefax: +49 (0) 9131-85/33951
fk -dggg- le it l in ien@uk-er langen.de
ht tp:/ /www.dggg.de/ le i t l in ienste l lungnahmen/
Prävention und Therapie der Frühgeburt
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Finanzierung
Das DGGG Lei t l in ienprogramm unters tüt zte f inanzie l l das Lei t l in ienprojekt mit 5.000
Euro. Dazu gehörten Moderat ionskosten, L iteraturaufarbeitung und Kosten für d ie
Nutzung e iner Interp latt form zur Telekommunikat ion .
Publikation
Das derzei t ige Publ ikat ionsorgan ist d ie Gebur tshi l fe und Frauenhei lkunde (GebFra)
des Thieme Ver lags. In d iesem wird nach Veröf fent l ichung der Lei t l in ie angestrebt, d ie
Langversion (bei maximal 10-12 Seiten des Lei t l in ientexts) oder d ie Kurzvers ion zu
publ izieren. Ein Supplement im Frauenarzt is t mögl ich. Die aktuel le Vers ion zum
Download d ieser Lei t l in ie f inden Sie auf der Website der AWMF.
ht tp:/ /www.awmf.org/ le it l in ien/detai l / l l /015 -025.html
Zitierweise
Die korrekte Zi t ierweise dieser Langversion der Leit l in ie besteht aus fo lgender
Syntax. Diese Syntax is t bei der Benutzung im Rahmen von Publ ikat ionen bei
Fachjournalen zu beachten, wenn in den Autorenhinweisen keine e igene Z it ierweise
vorgegeben wird:
Prevention and therapy of preterm labour . Guidel ine of the DGGG, OEGGG and SGGG
(S2k-Level, AWMF Registry No.015/025, February 2019).
ht tp:/ /www.awmf.org/ le it l in ien/detai l / l l /015 -025.html
Leitliniendokumente
Dieses gesamte Leit l in iendokument wird a ls Langvers ion bezeichnet . Um den Umgang
des Lei t l in ieninhal ts für spezie l le Situat ionen (Praxisal l tag, Vorträge) oder n ich t
medizin ische Interessensgruppen (Pat ienten , Laien) zu er le ichtern, wird in dieser
Lei t l in ie d ie Erste l lung e iner Kurzversion und e iner DIA-Version angestrebt .
Nach den Vorgaben des AW MF-Regelwerks (Vers ion 1.0) is t für d ie Erste l lung d ieser
Lei t l in ie e ine Interessenkonf likterklärung nöt ig.
Des W eiteren wird für d ie Erste l lung e iner Leit l in ie ab S2 -Niveau (S2e/S2k/S3) e in
ausführ l icher Leit l in ienreport mit ggf . Evidenztabel len (S2e/S3) eingefordert und wird
mit der Langvers ion publ izier t . Dazu f inden Sie im separaten Kapi te l Publ ikat ion mehr .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Lei t l in ieninformat ionen
19
Der Inhalt der Nutzungsrechte umfasst „das Recht der e igenen nicht
auszugsweisen Vervie lfä lt igung, Verbreitung und Speicherung, öf fent l icher
Zugänglichmachung auch durch interakt ive Produkte oder Dienste das
Vortragsrecht sowie das Recht zur W iedergabe durch Bi ld und Ton träger in
gedruckter und elektronischer Form, sowie das Anbieten a ls
Anwendungssof tware für mobi le Betr iebssysteme.“ . Die Autoren können
ihre Nutzungsrechte an Dr it te e inmal ig über t ragen, d ies geschieht entgegen
§32 des UrhG immer unentgelt l ich. Dabei werden beispie lsweise der
Arbei tsgemeinschaf t der W issenschaf t l ichen Medizin ischen
Fachgesellschaf ten (AWMF) einfache Nutzungsrechte zur Veröf fent l ichung
auf ihrer Homepage über tragen. Des Weiteren is t es möglich e in
beschränktes einmal iges Nutzungsrecht zu üb ert ragen. Diese Dr i t ten
(Ver lage etc .) s ind berecht igt, d ie Lei t l in ie z.B. in einer Fachzei tschr i f t zu
veröf fent l ichen, a ls Buch herauszubr ingen oder auch in Form eines
Computerprogramms (App) für Endnutzer zur Verfügung zu ste l len
(sogenanntes öf fent l iches Zugänglichmachen) . Sie s ind jedoch n icht
berecht igt , ihrersei ts wei tere Personennutzungsrechte e inzuräumen.
Die Einräumung von Nutzungsrechten für wissenschaf t l iche -medizin ische
Lei t l in ien im Sinne der Autoren a ls Miturheber erfo lgt im Sinne §8 des
Urheberrechtsgesetzes (UrhG). Urheber s ind natür l iche Personen dieses
Werkes nach §2 des UrhG, a lso a l le Autoren de r Lei t l in ie , welche a ls
Miturhebergemeinschaf t bezeichnet wird. Diese Gemeinschaf t räumt mit
Ers te l lung ihres öf fent l ich zugängl ichen Werkes der m edizin ischen
Fachgesellschaf t , z.B. der Deutschen Gesel lschaf t für Gynäkologie und
Gebur tshi l fe (DGGG), nur repräsentat iv Nutzungs - und/oder
Verwertungsrechte e in. Die Urheber nach §2 des UrhG bleibt jedoch immer
d ie Miturhebergemeinschaf t .
Die Zusammenfassung der Interessenkonf l ik te a l ler Lei t l in ienautoren und den
Lei t l in ienreport f inden Sie in d iesem Dokument in e inem separaten Kapi tel
In teressenkonf l ik te.
Urheberrecht
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Lei t l in ieninformat ionen
20
Genderhinweis
Aus Gründen der besseren Lesbarkei t wird auf d ie durchgehende Verwendung
männl icher und weib l icher Sprachformen verzichtet . Sämtl iche männl iche
Personenbezeichnungen gel ten für beider le i Geschlecht.
Besonderer Hinweis
Die Medizin unter l iegt einem fortwährenden Entwick lungsprozess, sodass a l le
Angaben, insbesondere zu d iagnost ischen und therapeut ischen Verfahren, immer nur
dem W issensstand zurzei t der Druck legung der Lei t l in ie entsprechen können.
Hins icht l ich der angegebenen Empfehlungen zur Therapie und der Auswahl sowie
Dos ierung von Medikamenten wurde die größtmögl iche Sorgfa lt beachtet. Gleichwohl
werden d ie Benutzer aufgefordert , d ie Beipackzet te l und Fachinformat ionen der
Hers te l ler zur Kontro l le heranzuziehen und im Zweife lsfa l l e inen Spezia l is ten zu
konsult ieren. Fragl iche Unst immigkei ten sol len b it te im al lgemeinen Interesse der
Redakt ion mitgete i l t werden.
Der Benutzer selbst b le ibt verantwor t l ich für jede d iagnost ische und therapeut ische
Appl ikat ion, Medikat ion und Dos ierung.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Lei t l in ieninformat ionen
21
Abkürzungen
Tabel le 5: Verwendete Abkürzungen
AFP alpha fetoprote in
AUC area under the curve
CI Konf idenzinterval l
COX cyc looxygenase
CPAP cont inuous pos i t ive a irway pressure
CRP C-reakt ives Prote in
CTG Kardiotokographie
fFN Fibronekt in
FIRS feta l inf lammatory response syndrom
GBS Streptokokken der sero logischen Gruppe B
IGFBP-1 insul in- l ike growth fac tor -binding prote in-1
IL-6 Inter leuk in-6
NEC Nekrot is ierende Enterokol i t is
NICU Neonatal Intens iv Care Uni t
NNH number needed to harm
NNT number needed to treat
OR Odds Rat io
17-OHPC 17 α-hydroxyprogesterone caproate
PAMG-1 p lacenta a lpha microgobul in -1
phIGFBP-1 phosphorylated insul in - l ike growth factor -b inding prote in-1
PIVH Per i- / intraventr ikuläre Hirnblutung
PPROM Früher vorzei t iger Blasensprung
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22
AFP alpha fetoprote in
PVL Per iventr iku läre Leukomalazie
RDS respiratory d is tress syndrom
RR Relat ives Ris iko
SSW Schwangerschaf tswoche
TMMV Tota ler Mut termundsverschluß
TNF- Tumornekrosefaktor a lpha
Tr ip le I intrauter ine inf lammation or infect ion or both
Z.n. Zustand nach
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Lei t l in ienverwendung
23
III. Leitlinienverwendung
Begründung für die Auswahl des Leitlinienthemas
Die Frühgebur t is t e in Krankheitsbi ld von hoher k l in ischer Relevanz. Sie trägt
wesent l ich zur per inata len Morbid ität und Morta l i tät bei. Die psychomotor ische
Entwick lung f rühgeborener Kinder b le ibt s ignif ikant h inter der re i fgeborener zurück.
Die Frühgebur t is t e iner der Hauptr i s ikofaktoren für disabi l i t y-adjusted l i fe years
(ver lorene Jahre aufgrund von Krankhei t , Behinderung oder f rühem Tod). Deutschland
weis t im internat ionalen Vergleich e ine überdurchschni t t l ich hohe Frühgebur tenrate
auf .
Fragestellung und Ziele
Ziel der Le i t l in ie is t e ine opt imier te Betreuung von Pat ient innen mit drohender
Frühgeburt im ambulanten wie im stat ionären Versorgungssektor , um eine Senkung
der Frühgeburtenrate zu erre ichen. Bei n icht mehr aufzuhaltender Frühgeburt wird
e ine Redukt ion der per inata len bzw. neonatalen Morbid i tät und Morta l i tät angestrebt .
Hierdurch sol l auch d ie psychomotor ische und kogni t ive Entwick lung f rühgeborener
Kinder verbesser t werden.
Versorgungsbereich
Stat ionärer Versorgungssektor
Ambulanter Versorgungssektor
Patienten/innenzielgruppe
Die Leit l in ie r ichtet s ich an schwangere Frauen .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Lei t l in ienverwendung
24
Anwenderzielgruppe / Adressaten
Diese Lei t l in ie r ichtet s ich an fo lgende Personenkreise:
Gynäkologinnen/Gynäkologe in der Nieder lassung
Gynäkologinnen/Gynäkologe mit Kl in ikanste l lung
Kinderärzt innen/Kinderärzten mit Kl in ikanste l lung
Hebammen in der Nieder lassung
Hebammen mit Kl in ikanste l lung
Weitere Adressaten s ind:
In teressensver tretungen der betrof fenen Frauen und Kinder
Pf legekräf te (Geburtshi l fe/W ochenbett , Kinder intens ivs tat ion)
Medizin isch-wissenschaf t l iche Fachgesel lschaf ten und Berufsverbände
Qual i tä tss icherungseinr ichtungen (z.B. IQTIG)
Gesundhei tspol i t ische Einr ichtungen und Entscheidungsträger auf
Bundes- und Landesebene
Kostenträger
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Lei t l in ienverwendung
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Verabschiedung und Gültigkeitsdauer
Die Gült igkei t d ieser Lei t l in ie wurde durch die Vorstände/Verantwor t l ichen der
betei l igten Fachgesel lschaf ten/Arbei tsgemeinschaf ten/Organisat ionen/Vereine, sowie
durch den Vors tand der DGGG und der DGGG-Leit l in ienkommission sowie der SGGG
und OEGGG im Februar 2019 bestät ig t und damit in seinem gesamten Inhal t
genehmigt . Diese Leit l in ie bes itzt e ine Gül t igkeitsdauer von 01.02.2019 b is
31.01.2022. Diese Dauer ist aufgrund der inhal t l ichen Zusammenhänge geschätzt .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Lei t l in ienverwendung
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Geringe Dringlichkeit (hoher Aufwand) Hohe Dringlichkeit (geringer Aufwand)
Feststellung eines Überarbeitungs- oder Ergänzungsbedarf
Vorgezogenes oder reguläres Update der
gesamten Leitlinie oder einzelner Kapitel
(Entsprechend der Gültigkeit der aktuellen
Leitlinienversion maximal von 5 Jahren)
1. Entwurf eines Änderungsvorschlages durch die
verantwortliche Arbeitsgruppe der letzten
Leitlinienversion.
2. Umlauf des Änderungsvorschlages an alle beteiligten
Autoren und Gesellschaften
3. Abstimmung und Genehmigung des finalen
Änderungsvorschlages
4. Erstellung einer überarbeiteten Version im Teilbereich
der Leitlinie und ggf. des Leitlinienreports.
5. Übermittlung der überarbeiteten Version im Teilbereich
durch den Leitlinienkoordinator über das
Leitliniensekretariat der DGGG, OEGGG und SGGG an
die AWMF.
1. Anmeldung durch den
Leitlinienkoordinator über das
Leitliniensekretariat der DGGG, OEGGG
und SGGG an die AWMF.
2. Komplette oder partielle Überarbeitung
der Leitlinie entsprechend dem
Methodischen Standards der AWMF zur
Erstellung einer Leitlinie (siehe AWMF
Regelwerk).
Zeit bis zur Aktualisierung: ca. 1-2 Jahre Zeit bis zur Aktualisierung: ca. 1 bis 6 Monate
Amendment vor Ablauf der Leitlinie einzelner Kapitel
(ohne AWMF-Anmeldung)
Überarbeitung und Aktualisierung
Bei dr ingendem Bedarf kann e ine Lei t l in ie f rüher aktual is ier t werden, bei weiterhin
aktuel lem W issenstand kann ebenso d ie Dauer auf maximal 5 Jahre ver längert
werden.
Die Leit l in ienkommission der DGGG, SGGG und OEGGG hat dazu e in übersicht l iches
Flow-Char t entwickelt , welches zunächst für jede gemeinsame Leit l in ie d ieser
Fachgesellschaf ten g i l t :
Ansprechpar tner für d iese Prozesse sind d ie federführende Autoren der
Lei t l in iengruppe in enger Zusammenarbeit innerhalb der festgelegten Gül t igkei tsdauer
oder nach Ablauf der Gült igkei t d ie Lei t l in ienkommission der DGGG.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Lei t l in ienverwendung
27
Leitlinienimplementierung
Lei t l in ien s ind a ls „Handlungs - und Entscheidungskorr idore“ zu verstehen, von denen
in begründeten Fäl len abgewichen werden kann oder sogar muss. Die Anwendbarkei t
e iner Lei t l in ie oder e inzelne r Empfehlungsgraduierungen muss in der individuel len
Situat ion vom Arzt geprüf t werden im Hinbl ick auf d ie Indikat ionsste l lung, Beratung,
Präferenzermit t lung und d ie Bete i l igung der Pat ient in an der Therapie -Entscheidung in
Zusammenhang der verfügbaren Ressourcen.
Eine Publ ikat ion der Lei t l in ie erfo lgt im Fachj ournal der DGGG ( „Geburtshi l fe und
Frauenhei lkunde “ ) . Die Lei t l in ie wird ebenfa l ls auf der Homepage der AWMF, der
Homepage der DGGG als federführende Fachgesellschaf t , sowie ggf . auch auf den
Homepages anderer, an der Erste l lung der Lei t l in ie bete i l ig ter Fachgesellschaf ten,
publ izier t . Die verschiedenen Dokumentenvers ionen d ieser Leit l in ien d ienen dem
Kl in ik -nahen Einsatz, welcher Sie in Kapi te l Lei t l in iendokumente f inden.
Addendum OEGGG
Zu 6.9.1 Entbindungsmodus in Abhängigkeit von der Kindslage
Die Österre ichische Gesel lschaf t für Gynäkolo gie und Gebur tshi l fe (OEGGG) ist der
Ansicht, dass es für d ie Empfehlung, aufgrund eines vermeint l ich ger ingeren
per inata len Hirnblutungsr is ikos a ls Entb indungsmodus e ine Sect io caesarea zu
präfer ieren, keine k l in ische und wissenschaf t l iche Grundlage g ibt und der
Entb indungsmodus im Bereich der f rühen Frühgebur t l ichkeit (SSW 22+0 bis 24+6) der
indiv iduel len maternalen und feta len k l in ischen Situat ion angepasst werden muss . Die
OEGGG empf iehl t im Bereich der f rühen Frühgebur t l ichkei t bei Ein l ingen in
Schädel lage e in indiv iduel les Entb indungsmanagement , das d ie maternale und fetale
k l in ische Situat ion berücksicht igt und auch e ine Vaginalgeburt a ls Geburtsmodus in
den k l in ischen Entscheidungsprozess einschl ießt 1 .
Zu 6.6.5 Applikat ion antenataler Steroide bei später Frühgeburt
Aufgrund der Ergebnisse des ALPS-Tr ia ls 3 5 1 und der Empfehlungen der Soc iety for
Maternal Feta l Medic ine (SMFM) is t d ie OEGGG der Ans icht, dass die Appl ikat ion
antenata ler Stero ide in SSW 34+0 bis 36+6 nach den Vorgaben der SMFM erwogen
werden kann.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Lei t l in ienverwendung
28
Addendum SGGG
Zu 6.6. Appl ikat ion antenataler Steroide
In Bezug auf d ieses Kapite l wird auf den SGGG Expertenbr ie f Nr. 56
Glucocor t ico idtherapie zur antenata len Lungenreifung bei drohender Frühgebur t:
Indikat ionen und Dos ierung verwiesen. Begründung : Die evidenz-bas ierten
Empfehlungen in der Schweiz d if fer ieren le icht zu d ieser LL, insbesondere hins icht l ich
Gabe von antenatalen Glucocor t ico iden 34+0 bis 36+0 SSW 2 .
zu 1. Definit ion und Epidemiologie (und div erse andere Kapitel: 6.9.1. , 6 .9.6. ,
6.9.7., 8 .8., 8 .9.)
In Bezug auf d ie Betreuung an der Grenze der Lebensfähigkei t wird auf d ie
gemeinsam mit den Neonatologen erarbei tete Empfehlung der Schweiz verwiesen.
Begründung : Die Empfehlungen in der Schweiz diverg ieren in mehreren Aspekten von
den Empfehlungen in Deutschland. Sie ist ak tuel l in Überarbei tung 3 .
zu 6.2. Tokolyse
In Bezug auf tokolyt ische Medikamente s ind in der Schweiz Beta -Mimet ika zur
Tokolyse zugelassen und als Tokolyt ikum 1. W ahl e insetzbar , s iehe auch den SGGG
Exper tenbr ief Nr. 41 Tokolyse bei vorzeit iger Wehentät igkei t . Begründung : Die
Empfehlungen und d ie Praxis in der Schweiz d iverg ieren von denjenigen in
Deutschland4 .
zu 3.2.3 Indikat ion zur Zervixlängenmessung
In Einzelfä l len kann e ine Untersuchung auch bei asymp tomatischen Frauen
durchgeführ t werden . Dies ist im Abschni t t wei ter unten «Asymptomat ische
Pat ient innen» wie folgt: «Die vaginalsonographische Messung der Zervix länge kann
bei asymptomat ischen Schwangeren ohne Ris ikofaktoren für e ine spontane Frühgeburt
er fo lgen.» Begründung : Betonung dieses Umstandes is t für die Schweiz wicht ig , da
h ier v ie leror ts d ie vaginalsonographische Messung im Rahmen des Zweit tr imester -
Screenings prakt izier t wird.
zu 8.8 Kl inisches Management bei < 22 SSW
Bei schlechter Prognose sol l te d ie Opt ion e ines Schwangerschaf tsabbruchs erwähnt
werden. Begründung : Die Option des Schwangerschaf tsabbruchs mit te ls
Gebur tsein lei tung bei schwerer müt ter l icher körper l icher oder psychischer Gefährdung
wird in der LL n icht erwähnt , obwohl s ie k l in isch von Bedeutung ist .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Methodik
29
IV. Methodik
Grundlagen
Die Methodik zur Ers te l lung d ieser Leit l in ie wird durch d ie Vergabe der
Stufenk lass if ikat ion vorgegeben. Das AW MF-Regelwerk (Vers ion 1.0) g ibt
entsprechende Regelungen vor. Es wird zwischen der n iedr igsten Stufe (S1), der
mit t leren Stufe (S2) und der höchs ten Stufe (S3) unterschieden. Die n iedr igste Klasse
def in ier t s ich durch e ine Zusammenstel lung von Handlungsempfehlungen, erste l l t
durch eine n icht repräsentat ive Expertengruppe. Im Jahr 2004 wurde d ie Stufe S2 in
d ie systemat ische Evidenzrecherche-bas ierte (S2e) oder struk ture l le Konsens -bas ier te
Unters tufe (S2k) gegl ieder t. In der höchsten Stufe S3 verein igen s ich beide Verfahren.
Diese Lei t l in ie entspr icht der Stufe: S2k
Quel le: Arbei tsgemeinschaf t der W issenschaf t l ichen Medizin ischen
Fachgesellschaf ten (AWMF)-Ständige Kommiss ion Leit l in ien. AW MF-Regelwerk
„Lei t l in ien“ . 1. Auf lage 2012.
ht tp:/ /www.awmf.org/ le it l in ien/awmf -regelwerk.html
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Methodik
30
Evidenzgrundlage
Für d iese Lei t l in ie der Klass if ikat ion S2k s ind keine systemat ischen
L iteraturrecherchen h inter legt und es wurde keine Evidenzbewertung anhand eines
vorgegebenen Systems durchgeführ t. Die Leit l in ienautoren haben die aktuel len
themat isch re levanten Pr imärstudien und sys tematischen
Übers ichtsarbeiten/Metaanalysen anhand von e igenen Recherchen beigesteuert und
d iese in den Hintergrundtexten mit Dar legung ihrer Stärken und Schwächen
besprochen. Besondere Berücksicht igung fanden dabei fo lgende Lei t l in ien: „NICE
Guidel ine - Preterm labour and b ir th 2015 ” , “ACOG Pract ice Bul let in No. 171 :
Management of Preterm Labour ” , “ACOG Pract ice Bul let in No. 188: Prelabor Rupture
of Membranes ” , “Preterm Labor and Bir th Management – Recommendat ions f rom the
European Assoc iat ion of Per inata l Medic ine”. Aufgrund der beschr iebenen
Vorgehensweise wird bei S2k Leit l in ien auf d ie Angaben von Evidenz - und
Empfehlungsgraden verzichtet.
Empfehlungsgraduierung
Während mit der Dar legung der Quali tät der Evidenz (Evidenzstärke) d ie Belastb arkeit
der publ izier ten Daten und damit das Ausmaß an Sicherheit / Uns icherhei t des
W issens ausgedrückt wird, is t d ie Dar legung der Empfehlungsgrade Ausdruck des
Ergebnisses der Abwägung erwünschter / und unerwünschter Konsequenzen
alternat iver Vorgehenswe isen.
Die Verbindl ichkei t def in ier t d ie medizin ische Notwendigkei t e iner
Lei t l in ienempfehlung ihrem Inhal t zu folgen, wenn die Empfehlung dem aktuel len
Stand der W issenschaf t entspr icht. In n icht zutref fenden Fäl len darf bzw. sol l von der
Empfehlung dieser Leit l in ie abgewichen werden. Eine jur ist ische Verbindl ichkei t is t
durch den Herausgeber n icht def in ierbar, weil d ieser keine Gesetze, Richt l inien oder
Satzungen ( im Sinne des Satzungsrechtes) beschl ießen darf . Dieses Vorgehen wird
vom obers ten deutschen Ger icht bestät igt (Bundesger ichtsurte i l VI ZR 382/12) .
Die Evidenzgraduierung und Empfehlungsgraduierung e iner Leit l in ie auf S2k-Niveau
ist n icht vorgesehen . Es werden d ie e inzelnen Empfehlungen nur sprachl ich – n icht
symbol isch – unterschieden. Die Wahl der Semant ik wurde durch d ie
Lei t l in ienkommission der DGGG, OEGGG und SGGG mit dem Hintergrund festgelegt ,
dass es sowohl im Deutschen a ls auch im Engl ischen keine eindeutige bzw.
zweife lsf re ie Semant ik für eine Verbindl ichkeit geben kann. D ie gewählte
Formul ierung des Empfehlungsgrades sol l te im Hintergrundtext er läutert werden.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Methodik
31
Tabel le 5: Graduierung von Empfehlungen (deutschsprachig)
Beschreibung der Verbindl ichkeit Ausdruck
Starke Empfehlung mit hoher Verbindl ichkei t Sol l / Sol l n icht
Einfache Empfehlung mit mit t lerer
Verbindl ichkeit Sol l te / Sol l te nicht
Of fene Empfehlung mit ger inger Verbindl ichkeit Kann / Kann nicht
Tabelle 6: Graduierung von Empfehlungen
(engl ischsprachig nach Lomotan et a l. Qual Saf Heal th Care.2010)
Descript ion of binding character Expression
Strong recommendat ion wi th h ighly b inding
character must / must not
Regular recommendat ion wi th moderately
b inding character should / should not
Open recommendat ion with l im ited b inding
character may / may not
Statements
Sol l ten fachl iche Aussagen nicht a ls Handlungsempfehlungen, sondern a ls e infache
Dar legung Bestandte i l d ieser Lei t l in ie sein, werden d iese a ls „Statements “
bezeichnet . Bei d iesen Statements ist d ie Angabe von Evidenzgraden nicht mögl ich.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Methodik
32
Konsensusfindung –und Konsensusstärke
Im Rahmen einer s truk ture l len Konsensusf indung (S2k/S3 -Niveau) s t immen die
berecht igten Tei lnehmer der Si tzung d ie ausformul ier ten Statements und
Empfehlungen ab. Hierbei kann es zu s ignif ikanten Änderungen von Formul i erungen
etc . kommen. Abschl ießend wird abhängig von der Anzahl der Tei lnehmer e ine Stärke
des Konsensus ermitte lt .
Tabel le 7: Einte i lung zur Zust immung der Konsensusbi ldung
Symbolik Konsensusstärke Prozentuale Übereinstimmung
+++ Starker Konsens Zust immung von > 95% der Tei lnehmer
++ Konsens Zust immung von > 75-95% der Tei lnehmer
+ Mehrhei t l iche Zust immung Zust immung von > 50-75% der Tei lnehmer
- Kein Konsens Zust immung von < 50% der Tei lnehmer
Die s truktur ier te Konsensf indung erfo lgte bei den ersten beiden Konferenzen unter
neutra ler Moderat ion durch e ine AWMF-Lei t l in ienberater in
(Dr. Monika Nothacker, MPH), bei der dr i t ten Konferenz durch den
Lei t l in ienkoordinator Prof . Dr. Berger, der in d ieser Si tzung kein St immrecht
wahrnahm.
Der Ablauf gesta l tete s ich – in Anlehnung an das Vorgehen beim Nominalen
Gruppenprozess - jeweils pro Empfehlung wie fo lgt :
• Präsentat ion der zu konsent ierenden Aussagen / Empfehlungen durch den
Kapi te lverantwor t l ichen
• Klärung inhalt l icher Nachfragen
• Aufnahme von Ergänzungen oder Änderungsvorschlägen, ggf .
Zusammenfassung von Kommentaren durch d ie Moderator in/den Moderator
• Vorabst immung über d ie Vorschläge
• Bei Nicht-Erre ichen e ines Konsensus: Debat t ieren / Diskussion der
Diskuss ionspunkte
• Erneute Abst immung über jede Empfehlung und Alternat iven
Es konnte für a l le Empfehlungen ein Konsens oder s tarker Konsens erre icht werden .
PD Dr. Dietmar Schlembach st immte zu a l len Statements und Empfehlungen schr if t l ich
ab.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Methodik
33
Expertenkonsens
Wie der Name berei ts ausdrückt, s ind hier Konsensus -Entscheidungen spezie l l für
Empfehlungen/Statements ohne vor ige systemische L i teraturrecherche (S2k) oder
aufgrund von fehlender Evidenzen (S2e/S3) gemeint. Der zu benutzende
Exper tenkonsens (EK) is t gle ichbedeutend mit den Begr if f l ichkeiten aus anderen
Lei t l in ien wie „Good Cl in ical Pract ice“ (GCP) oder „k l in ischer Konsensuspunkt“ (KKP).
Die Empfehlungsstärke graduiert s ich g le ichermaßen wie bereits im Kapi te l
Empfehlungsgraduierung beschr ieben ohne d ie Benutzung der aufgezeigten Symbol ik ,
sondern re in semant isch ( „sol l“ /„so l l n icht“ bzw. „sol l te“ /„sol l te nicht“ oder
„kann“ /„kann n icht“ ) .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Methodik
34
Projektablauf
Das Auf takt-Meet ing zu d ieser Leit l in ie hat te bereits am 26.6.2015 unter Leitung von
Prof . Dr. Ekkehard Schleußner in Jena stat tgefunden.
Am 6.3.2018 wurde Prof . Dr. Richard Berger durch den Vors tand der Deutschen
Gesel lschaf t für Gynäkologie und Geburtshi l fe (Lei t l in ienbeauf tragter: Prof . Dr. MV
Beckmann, Er langen) mit der Koordinat ion der S2k Lei t l in ie "Prävent ion und Therapie
der Frühgebur t" betraut .
Der Koordinator lud a l le Fachgesellschaf ten, Arbei tsgemeinschaf ten und Verbände,
d ie in themat ischen Zusammenhang mit der Leit l in ie standen, zur Mitarbei t e in und bat
um die Entsendung von Ver tretern bzw. Stel lvertretern. Federführende und in it i ierende
Fachgesellschaf t war d ie Deutsche Gesel lschaf t für Gynäkologie und Gebur tshi l fe .
Aufgrund der hohen Komplex ität des Leit l in ienthemas war d ie Bi ldung e iner
Steuergruppe angezeigt. Diese setzte s ich aus fo lgenden Mitg l iedern der
Lei t l in iengruppe zusammen:
Prof . Dr. Harald Abele (Tübingen)
Prof . Dr. Richard Berger (Neuwied)
PD. Dr . Dr. Yves Garnier (Osnabrück)
PD. Dr . Ruben Kuon (Heidelberg)
PD. Dr . Holger Maul (Hamburg)
Prof . Dr. Werner Rath (Aachen)
Der Koordinator ver te i l te d ie verschiedenen Themenblöcke in der Steuergruppe zur
Ausarbeitung. Die Vert reter der Steuergruppe arbeiteten d ie aktuel le L i teratur auf dem
neuesten Stand auf (s iehe Kapi te l Evidenzgrundlage) und verfassten entsprechende
Kapi te lentwürfe mit Empfehlungen und Statements. Die jewei l igen Kapi te lentwürfe
wurden vom Koordinator inhalt l ich geprüf t , redakt ionel l bearbeitet und zu e inem
ersten Manuskr iptentwurf zusammenfasst. Die Empfehlungen und Statements wurden
innerhalb der Steuergruppe in zwei Telekonferenzen am 14.6. und 2.7. 2018 mithi l fe
der Platt form GoToMeet ing sehr ausführ l ich d iskut ier t , modif izie r t und abgest immt.
Grundsätzl ich wurden a l le Empfehlungen unter Abwägung von Nutzen und
Nebenwirkungen bzw. Ris iken formulier t .
Im Vorfe ld zur ersten Konsensuskonferenz am 7.9.2018 in Neuwied erfolgte e ine
onl ine Umfrage unter a l len Mitg l iedergl iedern der Leit l in iengruppe zu den in der
Steuergruppe abst immten Empfehlungen und Statements. Von den ca. 100
Empfehlungen und Statements hatten 25 weniger als 80 % Zust immung oder 3 und
mehr Nein-St immen.
Beim ersten Konsensustref fen in Neuwied e in igte man s ich in Absprache mit der
AW MF, daß al le Mitg l ieder der Lei t l in iengruppe s t immberecht igt se in sol l ten. Die
Methodik der Konsensf indung ist im Kapite l Konsensusf indung und Konsensusstärke
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Methodik
35
beschr ieben. Al le Empfehlungen und Statements, d ie bei der onl ine Umfrage weniger
a ls 80 % Zust immung oder 3 und mehr Nein -St immen hat ten, wurden ausführ l ich
d iskut ier t und nach entsprechenden Änderungen f inal abgest immt.
Die rest l ichen Empfehlungen und Statements wurden bei der zwei ten
Konsensuskonferenz am 10.10.2018 ausführ l ich d iskut ier t und f inal abgest immt. Dabei
gal ten d ie Empfehlungen und Statements bereits a ls abgest immt, d ie bei der onl ine
Umfrage keine Nein-St immen erhal ten hat ten. Die ers ten beiden Konsensustref fen
wurden von Frau Dr . Monika Nothacker von der AW MF moder ier t .
Die dr i t te Konsensuskonferenz fand am 7.11.2018 stat t und wurde wie d ie zwei te
Konsensuskonferenz a ls Telekonferenz mith i l fe d er Plat t form GoToMeet ing
organis ier t . Die Konferenz wurde von Prof . Dr. Richard Berger moder ier t . Er war dabei
von der Abst immung ausgeschlossen. Es wurden wei tere Kapi te l mi t Empfehlungen
und Statements d iskut ier t und abgest immt, d ie bei der ersten Konsen suskonferenz
zusätzl ich benannt wurden, um die Lei t l in ie abzurunden. Weiterhin wurde ein
Statement zur Messung der Zervix länge bei symptomat ischen Patient innen und eine
Empfehlung zum Geburtsmodus erneut d iskut ier t und nach Modi f ikat ion abgest immt.
Im Vorfeld hat ten s ich h ier inhalt l iche Unst immigkeiten ergeben.
Abhängig vom Abst immungsergebnis wurden d ie Konsensusstärken entsprechend dem
AW MF-Regelwerk verfasst . Das fert iggeste l l te Manuskr ipt wurde an d ie Vertreter der
betei l igten Fachgesel lschaf ten, Arbei tsgemeinschaf ten und Verbände der involv ier ten
Diszip l inen mit der Bit te um Konsens b is zum 18.11.2018 versandt. Der Konsens
wurde erte i l t .
Interessenkonflikte
An al le Tei lnehmer an der Leit l in ienerste l lung und/oder akt ive Tei lnahme an
Konsensusprozessen wurde das „AW MF -Formular zur Erk lärung von
Interessenkonf l ik ten im Rahmen von Lei t l in ienvorhaben“ (Stand: 8.2.2010) verschick t.
Diese wurden vom federführenden Lei t l in ienautor / in zur Veröf fent l ichung
zusammengefasst und bef indet s ich im vol len Umfang tabel lar isch anbei.
Die Angaben in den COI-Erk lärungen wurden in der Konsensusgruppe diskut ier t .
In teressenskonf l ik te, d ie s ich aus der Tei lnahme an Advisory Boards,
Dr i t tm i t te lprojekten, Eigentümerinteresse, Besi tz von Geschäf tsantei len ergaben,
wurden a ls ger ing e ingestuf t , da als Schutzfaktor vor Verzerrung zusätzl ich d ie
Repräsentat ivi tät der Lei t l in iengruppe mit Vertretern a l ler re levanten Gruppen und d ie
neutra le Moderat ion bei den ers ten beiden Konsensusko nferenzen durch e ine externe
Moderator in gewer tet wurde. Einzelne Vorträge wurden als „ger ing er “
In teressenkonf l ik t e ingestuf t .
Im Folgenden s ind d ie Interessenerk lärungen als tabel lar ische Zusammenfassung
dargeste l l t :
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Methodik
36
Tabel le 8: Zusammenfassung al ler Interessenkonf l ik te
Berater -
bzw.
Gutachter tä
t igkei t oder
bezahl te
M i tarbei t 1
Honorare
für
Vortrags-
und
Schulungst
ät igkei ten,
bezahl te
Autoren-
oder Co -
Autoren-
schaften 2
F inanz ie l le
Zuwendung
en (Dr i t t -
mi t te l ) 3
E igentümer -
interesse
an
Arzneimi t te l
n / Mediz in -
produkten 4
Besi tz von
Geschäf ts -
antei l en,
Akt i en,
Fonds 5
Persönl iche
Bez ieh-
ungen 6
M i tg l ied-
schaft
Fachge-
sel lschaf -
ten/
Beru fs -
verbände 7
Pol i t ische,
w issen-
schaft l i che
oder
persönl iche
Interessen 8
Gegen -
wärt iger
und frühere
Arbei t -
geber
(<3 Jahren)
Prof . Dr . Harald
Abele Ne in Gyn. Update
Ph i l ips
Medela Nein Nein Nein Nein Nein
Uni ve rs i tä ts
k l in ikum
Tübingen
Prof . Dr . Franz
Bahlmann Nein
Canon, GE
Medica l ,
Samsung
Nein Nein Nein Nein
BVF,
DEGUM,
ARGUS,
DGGG,
PGPM
Nein
Bürgerhos -
p i ta l
F rank fu r t
Dr. Yvonne
Bedei Ne in
Gedeon
Richte r Ne in Nein Nein Nein
BVF
BVNP
DEGUM
ISUOG
Nein
K l in ikum
Frank fu r t
Höchs t
Un i ve rs i tä ts
k l in ikum
Mannhein
Prof . Dr .
Richard Berger Nein Mi lupa Nein Nein Nein Nein
DGGG
DGPM Nein
Mar ienhaus
K l in ikum
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Methodik
37
Berater -
bzw.
Gutachter tä
t igkei t oder
bezahl te
M i tarbei t 1
Honorare
für
Vortrags-
und
Schulungst
ät igkei ten,
bezahl te
Autoren-
oder Co -
Autoren-
schaften 2
F inanz ie l le
Zuwendung
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E igentümer -
interesse
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n / Mediz in -
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Besi tz von
Geschäf ts -
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Akt i en,
Fonds 5
Persönl iche
Bez ieh-
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M i tg l ied-
schaft
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sel lschaf -
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Beru fs -
verbände 7
Pol i t ische,
w issen-
schaft l i che
oder
persönl iche
Interessen 8
Gegen -
wärt iger
und frühere
Arbei t -
geber
(<3 Jahren)
DEGUM
Dr. Klaus
Doubek
Adviso ry
Board
Gedeon
Richte r
(ESMYA)
JNBMcCann
MSD
Sanof i
Pas teur
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D iaLog
Serv ice
FOKO
F rauenärzte
im Netz MSD
ne in nein nein nein BVF
DGGG
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Selbs t -
s tänd ig
Prof . Dr . Ursula
Felderhoff -
Müser
nein Chies i ne in ne in ne in ne in GNPI
DGKJ
ne in Uni ve rs i tä ts
k l in ikum
Essen
Prof . Dr . Herbert
F luhr
nein ne in ne in ne in ne in ne in ne in ne in Uni ve rs i tä ts
k l in ikum
Heide lberg
PD Dr . Dr . Yves
Garnier
nein As t ra
Zeneca
ne in ne in ne in ne in ne in ne in K l in ikum
Osnabrück
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Methodik
38
Berater -
bzw.
Gutachter tä
t igkei t oder
bezahl te
M i tarbei t 1
Honorare
für
Vortrags-
und
Schulungst
ät igkei ten,
bezahl te
Autoren-
oder Co -
Autoren-
schaften 2
F inanz ie l le
Zuwendung
en (Dr i t t -
mi t te l ) 3
E igentümer -
interesse
an
Arzneimi t te l
n / Mediz in -
produkten 4
Besi tz von
Geschäf ts -
antei l en,
Akt i en,
Fonds 5
Persönl iche
Bez ieh-
ungen 6
M i tg l ied-
schaft
Fachge-
sel lschaf -
ten/
Beru fs -
verbände 7
Pol i t ische,
w issen-
schaft l i che
oder
persönl iche
Interessen 8
Gegen -
wärt iger
und frühere
Arbei t -
geber
(<3 Jahren)
Roche
Dr. Susanne
Gr ylka
nein ne in ne in ne in ne in ne in ne in DGHW i
SHV Berufs -
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Schweize -
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S t i l l bera te r in
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Zürcher
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für
angewandte
W issen-
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Ins t i tu t fü r
Hebammen
Prof . Dr . Hanns
Helmer
nein ne in Fer r ing
Forschuns -
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E inr ich tung
ne in ne in ne in ne in ne in
Medi z in ische
Uni ve rs i tä t
W ien
Prof . Dr . Egber t
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Dräger
Dräger
Ch ies i
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Mi l upa
AbbVie
Lyomark
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DGPM
GNPI
GPP
DGPI
DFG
ne in Uni ve rs i tä ts
k l in ikum
Schles wig -
Hols te i n
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Methodik
39
Berater -
bzw.
Gutachter tä
t igkei t oder
bezahl te
M i tarbei t 1
Honorare
für
Vortrags-
und
Schulungst
ät igkei ten,
bezahl te
Autoren-
oder Co -
Autoren-
schaften 2
F inanz ie l le
Zuwendung
en (Dr i t t -
mi t te l ) 3
E igentümer -
interesse
an
Arzneimi t te l
n / Mediz in -
produkten 4
Besi tz von
Geschäf ts -
antei l en,
Akt i en,
Fonds 5
Persönl iche
Bez ieh-
ungen 6
M i tg l ied-
schaft
Fachge-
sel lschaf -
ten/
Beru fs -
verbände 7
Pol i t ische,
w issen-
schaft l i che
oder
persönl iche
Interessen 8
Gegen -
wärt iger
und frühere
Arbei t -
geber
(<3 Jahren)
Humana
Nes t le
BÄK
Prof . Dr . Markus
Hoopmann
nein ne in ne in ne in ne in ne in ARGUS
DEGUM
ne in Uni ve rs i tä ts
k l in ikum
Tübingen
Prof . Dr . I rene
Hösl i
nein Fer r ing
EFFIK
V IFOR
ne in ne in ne in ne in SGGG nein Uni ve rs i tä t s
sp i ta l Base l
Prof . Dr . Dr . h .c .
Udo Ho yme
nein Exe l t i s ne in Merete ne in ne in ART
AW MF-AG
(LL ) IQTIG
ne in I lm -Kre is -
K l in iken
Alexandra
Jendreizeck
nein ne in AbbVie
Ch ies i
MedCare
V is ions
Mi l upa
Medela
ne in ne in ne in Bundes -
ve rband das
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ne K ind
GNPI
ne in
Bundes -
ve rband das
f rühgebore-
ne K ind
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Methodik
40
Berater -
bzw.
Gutachter tä
t igkei t oder
bezahl te
M i tarbei t 1
Honorare
für
Vortrags-
und
Schulungst
ät igkei ten,
bezahl te
Autoren-
oder Co -
Autoren-
schaften 2
F inanz ie l le
Zuwendung
en (Dr i t t -
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interesse
an
Arzneimi t te l
n / Mediz in -
produkten 4
Besi tz von
Geschäf ts -
antei l en,
Akt i en,
Fonds 5
Persönl iche
Bez ieh-
ungen 6
M i tg l ied-
schaft
Fachge-
sel lschaf -
ten/
Beru fs -
verbände 7
Pol i t ische,
w issen-
schaft l i che
oder
persönl iche
Interessen 8
Gegen -
wärt iger
und frühere
Arbei t -
geber
(<3 Jahren)
Dr . Harald
Krentel
AMI
Ar thex
Bowa-
E lec t ron ic
Gedeon
Richte r
Bowa-
E lek t ron ic
Ar thex
AMI
ne in ne in ne in ne in ne in ne in Annahosp i ta l
Herne
E l isabeth -
gruppe
Katho l i sche
K l in iken
Rhein Ruhr
PD Dr . Ruben
Kuon
nein Dr . Kade
GE
ne in ne in ne in ne in ne in ne in Uni ve rs i tä ts
k l in ikum
Heide lberg
Dr. W ol f Lüt je
nein ne in ne in ne in ne in ne in DGPFG ne in Ev, Amal ie
S ievek ing -
Krankenhaus
Hamburg
Si lke Mader
Phl ips Th ieme
Ver lag
Ph i l ips
Baxte r
Sh i re
Baxte r
Abbv ie
Sh i re
Thermo-
f i sher
ne in ne in ne in GNPI
EAPM
Pat ienten-
ve r t re t er
EMA
W HO
EFCNI
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Methodik
41
Berater -
bzw.
Gutachter tä
t igkei t oder
bezahl te
M i tarbei t 1
Honorare
für
Vortrags-
und
Schulungst
ät igkei ten,
bezahl te
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Zuwendung
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E igentümer -
interesse
an
Arzneimi t te l
n / Mediz in -
produkten 4
Besi tz von
Geschäf ts -
antei l en,
Akt i en,
Fonds 5
Persönl iche
Bez ieh-
ungen 6
M i tg l ied-
schaft
Fachge-
sel lschaf -
ten/
Beru fs -
verbände 7
Pol i t ische,
w issen-
schaft l i che
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persönl iche
Interessen 8
Gegen -
wärt iger
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Arbei t -
geber
(<3 Jahren)
Natus
Abbv ie
Nes t le
Natus
Fer r ing
UCB
Medela
UNICEF
PD Dr . Holger
Maul
Per i ze r t
Fachgut -
achten
(Ecc les ia ,
In ter -
schaden)
GE Medica l
Mi l upa
Cook
Medica l
ne in ne in ne in Dr . Arab in
GmbH
ne in ne in
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K l in iken
Hamburg
Prof . Dr . W erner
Mendl ing
Johnson &
Johnson Dr .
Augus t W ol f
P f izer
P ier re Fabre
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Pharmaceut i
ca ls
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A lm i ra l l
MCI
A r is to
P ier re Fabre ne in ne in ne in AGI I ne in
Hel i os
Uni ve rs i tä ts
k l in ikum
W upper ta l
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Methodik
42
Berater -
bzw.
Gutachter tä
t igkei t oder
bezahl te
M i tarbei t 1
Honorare
für
Vortrags-
und
Schulungst
ät igkei ten,
bezahl te
Autoren-
oder Co -
Autoren-
schaften 2
F inanz ie l le
Zuwendung
en (Dr i t t -
mi t te l ) 3
E igentümer -
interesse
an
Arzneimi t te l
n / Mediz in -
produkten 4
Besi tz von
Geschäf ts -
antei l en,
Akt i en,
Fonds 5
Persönl iche
Bez ieh-
ungen 6
M i tg l ied-
schaft
Fachge-
sel lschaf -
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Beru fs -
verbände 7
Pol i t ische,
w issen-
schaft l i che
oder
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Interessen 8
Gegen -
wärt iger
und frühere
Arbei t -
geber
(<3 Jahren)
Pharm a
Galderma
Dr .Kade
Medinova
Barbera
M i tschdörfer
nein ne in AbbVie
Ch ies i
MedCare
V is ions
Mi l upa
Medela
ne in ne in ne in Bundes -
ve rband das
f rühgebore-
ne K ind
GNPI
ne in
Bundes -
ve rband das
f rühgebore-
ne K ind
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Hanau
Dr. Di rk Olber tz
Nord-
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Ärztekammer
Soziage r ich t
Le ipz ig
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Hamburg
Landger ich t
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pharma
Abbvie
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Gesel lschaf t
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Ardeypharm
Uni ve rs i tä ts
k l in ikum
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Hols te i n
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DGKJ
DGPM
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DEGUM
VLKKD
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K l in ikum
Süds tadt
Ros tock
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Methodik
43
Berater -
bzw.
Gutachter tä
t igkei t oder
bezahl te
M i tarbei t 1
Honorare
für
Vortrags-
und
Schulungst
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bezahl te
Autoren-
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Zuwendung
en (Dr i t t -
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Arzneimi t te l
n / Mediz in -
produkten 4
Besi tz von
Geschäf ts -
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Akt i en,
Fonds 5
Persönl iche
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schaft
Fachge-
sel lschaf -
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Beru fs -
verbände 7
Pol i t ische,
w issen-
schaft l i che
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persönl iche
Interessen 8
Gegen -
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Arbei t -
geber
(<3 Jahren)
Ber l in
Ardeypharm
Fa. M:con -
mannheim :c
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GmbH
per izer t
In format ion
und
Organ isat i on
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Uni ve rs i tä t
Göt t ingen
Ärztekammer
Meck lenburg
-
Vorpommern
B i ldungs in -
s t i tu t
Fach-bere iche Gesundhei tswesen Uni ve rs i tä tsk l in ikum Schles wig -Hols te i n
Congress
Company Jaen isch GmbH
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log ie
Meck lenburg
-
Vorpommern
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Methodik
44
Berater -
bzw.
Gutachter tä
t igkei t oder
bezahl te
M i tarbei t 1
Honorare
für
Vortrags-
und
Schulungst
ät igkei ten,
bezahl te
Autoren-
oder Co -
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Zuwendung
en (Dr i t t -
mi t te l ) 3
E igentümer -
interesse
an
Arzneimi t te l
n / Mediz in -
produkten 4
Besi tz von
Geschäf ts -
antei l en,
Akt i en,
Fonds 5
Persönl iche
Bez ieh-
ungen 6
M i tg l ied-
schaft
Fachge-
sel lschaf -
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Beru fs -
verbände 7
Pol i t ische,
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Interessen 8
Gegen -
wärt iger
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Arbei t -
geber
(<3 Jahren)
DGAI
Nes t le
Ch ies i
Mi l upa
Humana
GNPI
Prof . Dr . W erner
Rath
Behr i ng
Fer r ing
Net te
ne in ne in ne in ne in ne in ne in ne in Emer i tus ,
Un i ve rs i tä ts
k l in ikum
Aachen
Prof . Dr .
Claudia Rol l
nein Chies i ne in ne in ne in ne in GNPI
DGPM
DGKJ
ESPR
ne in Ves t ische
Car i tas
K l in iken
GmbH
PD Dr . Die tmar
Schlembach
nein Roche
Thermo-
f i sher
GE
CSL
Behr i ng
Danone
Research
ne in ne in ne in DGGG
OEGGG
DGPGM
DGPM
DEGUM
nein K l in ikum
Neukö l ln /Be r
- l in V i vantes
Netzwerk für
Gesundhei t
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Methodik
45
Berater -
bzw.
Gutachter tä
t igkei t oder
bezahl te
M i tarbei t 1
Honorare
für
Vortrags-
und
Schulungst
ät igkei ten,
bezahl te
Autoren-
oder Co -
Autoren-
schaften 2
F inanz ie l le
Zuwendung
en (Dr i t t -
mi t te l ) 3
E igentümer -
interesse
an
Arzneimi t te l
n / Mediz in -
produkten 4
Besi tz von
Geschäf ts -
antei l en,
Akt i en,
Fonds 5
Persönl iche
Bez ieh-
ungen 6
M i tg l ied-
schaft
Fachge-
sel lschaf -
ten/
Beru fs -
verbände 7
Pol i t ische,
w issen-
schaft l i che
oder
persönl iche
Interessen 8
Gegen -
wärt iger
und frühere
Arbei t -
geber
(<3 Jahren)
Jenapharm
Ph i l ips
Mi l upa
Prof . Dr .
Ekkehard
Schleußner
Fer r ing
GmbH
Berate rve r t r
ag fü r PG
Gebur tse in le
i tung
GE
Deutsch land
Jenapharm
Dr .Kage
Pharma
Fer r ing
P f izer
Sponsor ing
ETIHG-I I I
S tud ie
Glaxo Sm i th
K l ine
Toko lyse -
s tud ie
GSK200721
ne in ne in ne in DGGG
DGPGM
DGPM
DGPFG
BVF
LL024/19
LL087/01
Adviso ry
Board
Per i ze r t
Un i ve rs i tä ts
k l in ikum
Jena
Prof . Dr . F lor ian
Schütz
nein Novar t i s
Amgen
As t ra -
Zeneca
Roche
ne in ne in ne in ne in DGGG
DGS
DKG
ne in
Uni ve rs i tä ts
k l in ikum
Heide lberg
Prof . Dr .
Vanadin Sei fer t -
Amgen Amgen
Medicove r
P roges t ne in ne in ne in DGGG
DGGEF
ne in Uni ve rs i tä ts
k l in ikum
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Methodik
46
Berater -
bzw.
Gutachter tä
t igkei t oder
bezahl te
M i tarbei t 1
Honorare
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Vortrags-
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Schulungst
ät igkei ten,
bezahl te
Autoren-
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schaften 2
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Zuwendung
en (Dr i t t -
mi t te l ) 3
E igentümer -
interesse
an
Arzneimi t te l
n / Mediz in -
produkten 4
Besi tz von
Geschäf ts -
antei l en,
Akt i en,
Fonds 5
Persönl iche
Bez ieh-
ungen 6
M i tg l ied-
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sel lschaf -
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Beru fs -
verbände 7
Pol i t ische,
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oder
persönl iche
Interessen 8
Gegen -
wärt iger
und frühere
Arbei t -
geber
(<3 Jahren)
Klauss Novar t i s
Hexa l
Ipsen
Novo
Nord isk
DGiM
rechts de r
I sar
München
Susanne
Steppat
nein ne in ne in ne in ne in ne in Deutscher
Hebammenv
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ne in
DHV
Prof . Dr . Daniel
Surbek
Advisory Boards
Gedeon
Richte r ,MSD
Fer r ing
V i for
Fer r ing
Parsagen
Unres t r i c ted
Research
Grant V i for
ne in ne in ne in Vors teher
Kommis ion
Qual i t ä t -
ss icherung
der SGGG
nein
Inse lsp i ta l
Un i ve rs i tä t
Bern
1 = Berater -bzw. Gutachte r tä t igke i t oder bezah l te Mi t arbe i t in e inem wissenscha f t l i chen Bei ra t e i nes Unternehmens de r Gesundhei ts wi r t scha f t
(z .B . Arzne im i t te l indus t r i e , Mediz inp roduk t indus t r i e ) , e ines kommerz ie l l o r i ent ie r ten Auf t rags ins t i tu ts oder e ine r Ve rs icherung
2 = Honora re fü r Vor t rags - und Schulungs tä t igke i t en oder bezah l te Autoren - oder Co-Autorenschaf ten im Auf t rag e ines Unte rnehmens der
Gesundhei ts wi r t schaf t , e i nes kommerz ie l l o r i ent ie r ten Auf t rags ins t i tu ts oder e i ne r Vers iche rung
3 = F inanz ie l l e Zuwendungen (Dr i t tm i t te l ) fü r Forschungsvorhaben oder d i rek te F inanz ierung von Mi tarbe i t ern de r E inr ic h tung v on Se i ten e ines
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Methodik
47
Berater -
bzw.
Gutachter tä
t igkei t oder
bezahl te
M i tarbei t 1
Honorare
für
Vortrags-
und
Schulungst
ät igkei ten,
bezahl te
Autoren-
oder Co -
Autoren-
schaften 2
F inanz ie l le
Zuwendung
en (Dr i t t -
mi t te l ) 3
E igentümer -
interesse
an
Arzneimi t te l
n / Mediz in -
produkten 4
Besi tz von
Geschäf ts -
antei l en,
Akt i en,
Fonds 5
Persönl iche
Bez ieh-
ungen 6
M i tg l ied-
schaft
Fachge-
sel lschaf -
ten/
Beru fs -
verbände 7
Pol i t ische,
w issen-
schaft l i che
oder
persönl iche
Interessen 8
Gegen -
wärt iger
und frühere
Arbei t -
geber
(<3 Jahren)
Unte rnehmens de r Gesundhei ts wi r t schaf t , e ines kommerz ie l l o r i ent i e r ten Auf t rags ins t i tu ts ode r e i ne r Vers i cherung
4 = E igentümer in t eresse an Arzne im i t te ln /Mediz i np roduk ten (z . B . Patent , U rheber recht , Ve rkaufs l i zenz)
5 = Bes i t z von Geschäf tsante i len , Ak t ien, Fonds m i t Bete i l igung von Unternehmen der Gesundhei ts wi r t schaf t
6 = Persön l i che Beziehungen zu e inem Ver t re t ungsberecht ig t en e ines Unte rnehmens Gesundhei ts wi r t scha f t
7 = Mi t g l ied von i n Zusammenhang m i t der Le i t l i n ienentwick lung re levanten Fachgese l lschaf t en/Berufsverbänden, Mandats t räger i m Rahmen der
Le i t l i n ienentwick lung
8 = Po l i t i sche, akademisch e (z .B . Zugehör igke i t zu bes t immten „Schu len“ ) , wissenschaf t l i che oder pe rsön l i che In te ressen, d ie mögl iche Konf l i k te
begründen könnten
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Qual i tä ts indikatoren
48
V. Qualitätsindikatoren
Ziel der Leit l in ie is t e ine opt imierte Betreuung von Patient innen mit drohender
Frühgeburt im ambulanten wie im stat ionären Versorgungssektor . Die Umsetzung
kann anhand der Senkung der Frühgeburtenrate und der Redukt ion der per inata len
bzw. neonatalen Morbid i tät und Morta l i tät gemessen werden , ebenso an der
Verbesserung der psychomotor ischen und kognit iven Entwick lung f rühgeborener
Kinder.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Definition und Epidemiologie
49
1 Definition und Epidemiologie
Konsensbasier tes Statement 1.S1
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Die Frühgebur t is t def in ier t a ls Entb indung vor 37+0 SSW . Sie trägt
wesent l ich zur per inata len Morbid ität und Morta l i tät bei.
Die Frühgebur t is t def in ier t a ls e ine Gebur t vor abgeschlossenen 37 SSW . Die Grenze
der Lebensfähigkeit wird länder - und kul turabhängig unterschiedl ich konsentier t . Für
Deutschland verweisen wir auf d ie Lei t l in ie „Frühgeborene an der Grenze der
Lebensfähigkei t 024-019“ . Die Frühgeburt t rägt wesentl ich zur per inata len Morbid ität
und Morta l i tät bei . Jähr l ich s terben weltweit 9 65.000 f rühgeborene Kinder in der
Neonatalper iode und wei tere 125.000 in den ers ten 5 Lebensjahren info lge e iner
Frühgeburt. In Deutschland betrug d ie per inata le Mor ta l i tä t im Jahr 2017 für Kinder <
28 SSW 33.43 %. Sie is t damit fas t 300 -mal so hoch wie d ie re ifgeborener Kinder
(0.13 %). Auch Kinder zwischen 28 und 31 SSW bzw. 32 und 36 SSW sind mit e iner
per inata len Morta l i tät von 8.01 % und 1.62 % immer noch sehr gefährdet 5 . Die
über lebenden Kinder, insbesondere d ie extrem Frühgeborenen vor 28 SSW , s ind zum
Tei l schwer beeinträcht igt durch zerebrale Schäden, re spirator ische Störungen, Visus -
und Hörver luste, d ie wei tere Entwick lungsstörungen nach s ich ziehen. Al le in d ie
unmit telbaren Kosten für d ie neonatologische Versorgung e ines extrem f rühgeborenen
Kindes werden derzei t auf mindestens 100.000 Euro bezif fer t . Die Folgekosten, die
aus einer mögl icherweise lebens langen Behinderung resul t ieren, überste igen d iesen
Betrag a l lerd ings um ein Vie lfaches, ganz zu schweigen von der enormen
psychosozia len Belastung, d ie auf den betrof fenen Fami l ien ruht. Die Frühgeburt is t
e iner der Hauptr is ikofaktor für d isabi l i t y -adjusted l i fe years (ver lorene Jahre aufgrund
von Krankhei t , Behinderung oder f rühem Tod) 6 .
Konsensbasier tes Statement 1.S2
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Die Frühgeburtenra te in Deutschland betrug 2017 8,36 %. Deutschland
n immt damit in Europa e inen der h interen Plätze e in .
Die Frühgebur tenrate < 37 SSW in Deutschland l iegt seit 2008 s tabi l bei über 8 %.
Deutschland n immt damit in Europa e inen der h interen Plätze e in. Die
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Definition und Epidemiologie
50
Frühgeburtenrate < 37 SSW lag in Österre ich 2016 bei 7.9 % 7 und in der Schweiz
2017 bei 7.0 % 8 . Die höchste Frühgebur tenrate hat Zypern mit 10.4 % (Abbi ldung 2) .
Abbi ldung 2 The European Health Repor t 2010 9
Die ger ingste Frühgebur tenrate weis t I s land mit 5.3 % auf 9 . W oher d iese
Unterschiede resul t ieren, b le ibt letztendl ich unk lar. Sicher l ich wird d ie untere Grenze
der Über lebensfähigkeit ex trem unreif geborener Kinder in verschiedenen Ländern
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Definition und Epidemiologie
51
sehr unterschiedl ich def in ier t und dokument ier t . Mögl icherweise spie l t aber auch das
unterschiedl iche Niveau der medizin ischen Versorgungsqual i tä t eine Rol le. So konnte
in Por tugal durch e ine Strukturreform im Jahr 1989 mit Schl ießung al ler Abte i lung
unter 1500 Gebur ten d ie Mor ta l i tät der Frühgeborenen deut l ich gesenkt werden.
Al lerd ings s t ieg d ie Frühgeburtenrate in den fo lgenden Jahren an. Es is t n icht
ausgeschlossen, daß durch d ie Verbesserung der Versorgungsqual i tät nun mehr
Kinder über leben und in das Frühgeburtenregis ter Einzug f inden, d ie vorher so gar
n icht er fasst worden wären 9 .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Ätiologie
52
2 Ätiologie
Konsensbasier tes Statement 2.S3
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Etwa zwei Dr it te l a l ler Frühgebur ten s ind d ie Folge vorzei t iger
Wehentät igkei t mit oder ohne f rühen vorzei t igen Blasensprung (spontane
Frühgeburten) .
Etwa zwei Dr it tel a l ler Frühgeburten s ind d ie Folge vorzei t iger W ehentät igkei t mi t oder
ohne f rühen vorzei t igen Blasensprung , der Rest is t aufgrund müt ter l icher oder feta ler
Ursachen, wie beispie lsweise e iner exazerbierenden Präek lampsie oder drohender
intrauter iner Hypoxie, medizin isch indizier t 1 0 . Die Ät io logie d ieser Erkrankungen wird
in anderen Leit l in ien abgehandel t und sol len h ier n icht vert ief t werden.
Konsensbasier tes Statement 2.S4
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Die Ätio logie der Frühgeburt is t mult i fak tor ie l l . Verschiedene
pathophysio logische Mechanismen akt iv ieren e inen common pathway, der
s ich k l in isch in vorzei t iger W ehentät igkei t und Eröf fnung des Mut termundes
äußer t.
Die vorzei t ige W ehentät igkei t wird heutzutage a ls e in Syndrom vers tanden, dem
verschiedene pathophys io logische Mechanismen zugrunde l iegen 1 0 . Lange Zei t hat te
d ie These bestand, vorzei t ige Wehentät igkeit g le iche der W ehentät igkeit am T ermin,
nur setze s ie sehr v iel f rüher e in. Dies ist nur zu verständl ich, da die k l in isch
wahrnehmbaren Symptome wie uter ine Kontrakt i l i tät , zervikale Di latat ion und
Blasensprung von außen betrachtet ident isch s ind.
Wehentät igkei t is t d ie Folge e iner Akt iv ierung des Myometr iums, das s ich im
Ruhezustand bef indet. Dabei spie lt der Übergang von e inem ant i - inf lammator ischen zu
e inem pro- inf lammator ischen Zustand mit der Fre isetzung verschiedenster Chemokine
( Inter leuk in-1, Inter leuk in-6 und Inter leuk in-8) sowie kontrakt ionsassozi ier ter Prote ine
(Oxytozin Rezeptor , Connex in 43, Prostaglandin -Rezeptor) e ine wesent l iche Rol le
(Abbi ldung 3) 1 0 . Progesteron häl t das Myometr ium im Ruhezustand, indem es die
Express ion d ieser Gene suppr imiert . Eine gesteigerte Expression der microRNA -200
(miR-200) Famil ie am Termin hebt d iese Blockade au f und fördert den Abbau von
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Ätiologie
53
Progesteron 1 1 . Die Zervixre ifung a ls Voraussetzung für e ine Mut termundseröf fnung
resul t ier t aus e iner Akt iv ierung ext razel luärer Matr ixprote inasen, d ie zu e iner
Degradation des Kollagens, e iner Zunahme der Hyaluronsäure und des
Wassergehal tes führen. Daraus result ier t e ine Auf lockerung des zervikalen
Bindegewebes und e ine veränderte Immunabwehr 1 2 , 1 3 . Weitere b iochemische
Prozesse in der zervixnahen Dezidua und den Eihäuten s ind d ie Voraussetzung für
e inen Blasensprung und d ie postparta le Ablösung d ieser Strukturen vom Myometr ium.
Dazu zählen d ie Express ion von Tumornekrosefaktor -a lpha (TNF-) , IL-1 und
Metal loproteinasen, der Abbau extrazel luärer Matr ixkomponenten und d ie Apoptose 1 4 .
Derzei t wird d ie W ehentät igkei t am Termin als e ine phys io logische Akt iv ierung der
soeben dars te l l ten Mechanismen (common pathway) vers tanden, während bei der
vorzei t igen W ehentät igkei t verschiedene pathophys io logische Faktoren e ine oder
mehrere Stränge d ieses common pathways in Gang zu setzen scheinen (Abbi ldung 3).
Dieses Model l hat entscheidenden Einf luß auf d ie Diagnose, Therapie und Prävention
vorzei t iger W ehentät igkei t . W as geschieht , wenn nur Tei laspe kte ins Auge gefasst
werden, zeigen die f rus tranen Anstrengungen in k l in ischer und translat ionaler
Forschung, der uter inen Kontrakt ib i l i tät a ls Voraussetzung für e ine Frühgeburt zu
begegnen. So wurde e ine ganze Reihe von sogenannten Tokolyt ika entwickel t m i t dem
Zie l, das Myometr ium ruhigzuste l len. Jedoch gelang es damit n icht d ie Prävalenz der
Frühgeburt zu senken. Der e inzige meßbare Vor te i l is t e in 48 -Stunden Fenster zu
schaf fen, um die Appl ikat ion antenata ler Stero ide und e ine Ver legung in e in
Per inata lzentrum zu gewähr le is ten. Tokolyt ika behandeln of fenbar nur Symptome der
Frühgeburt, n icht jedoch deren Ursache 1 0 .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Ätiologie
54
Abbi ldung 3 Common pathway der W ehentät igkei t 1 5
Konsensbasier tes Statement 2.S5
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Eine Frühgebur t kann mit e iner bakter iel l induzierten Inf lammation,
dezidualen Blutung, vaskulären Erkrankungen, dezidualen Seneszenz,
gestörten materno-feta le Immuntoleranz, einem „funkt ionel len
Progesteronentzug “ oder einer Überdehnung des Myometr iums assozi ier t
se in.
Die pathophys iologischen Faktoren, d ie gegenwär t ig in Zusammenhang mit einer
Frühgeburt d iskut ier t werden, s ind in Abbi ldung 4 dargeste l l t . Ursächl ich konnte von
d iesen b isher nur d ie in traamniale Infekt ion der Frühgeburt zugeordnet werden, für
a l le anderen bestehen ledig l ich Assoziat ionsstudien.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Ätiologie
55
Abbi ldung 4 Pathophysiologische Faktoren e iner Frühgebur t 1 5
2.1 Bakterielle Inflammation
Bei e inem Vier tel a l ler Frühgeburten wird e ine intraamniale Infekt ion nachgewiesen,
d ie of tmals subk l in isch abläuf t 1 6 . Mikroorganimen, d ie im Fruchtwasser detekt ier t
werden, g le ichen in der Regel denen im unteren Genita lt rak t, so daß eine Aszens ion
a ls Ursache für d ie Infekt ion nahel iegt. Aber auch Bakter ien, d ie bei e iner Per idont i t is
nachgewiesen wurden, befanden s ich gle ichzei t ig im Fruchtwasser. Das macht auch
e inen hämatogen Transfer mit p lazentarer Passage wahrschein l ich 1 7 . Vorzei t ige
Wehentät igkei t info lge einer Infekt ion wird durch e inen inf lammator ischen Prozess
verursacht . Mikroorganismen werden dabei vom innaten Immunsystem mittels Tol l - l ike
Rezeptoren erkannt, d ie d ie Produkt ion von Chemokinen ( IL -8 und C-C motif l igand
2(CCL2)) , Zytok inen ( IL-1 und TNF-) , Prostaglandinen und Proteasen befördern und
damit den common pathway akt iv ieren 1 8 (Abbildung 5) .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Ätiologie
56
Abbi ldung 5 Bakter ie l l - induzierte Inf lammation 1 5
In 30 % der Fäl le werden d ie Bakter ien auch in der feta len Z irkulat ion nachgewiesen.
Sie verursachen dort e in sogenanntes FIRS (feta l inf lammatory response syndrom).
Dies kann e inzelne Organe wie das Gehirn und d ie Lunge nachhalt ig schädigen. Die
Folge s ind e ine Zerebralparese oder auch bronchopulmonale Dysplas ie. Nicht selten
führt d iese Inf lammation aber auch zum Mult iorganversagen. Die Langzei t fo l gen
f rühgeborener Kinder resul t ieren a lso n icht nur aus der extremen Unreife, sondern
auch aus zusätzl ichen Insulten, wie beispie lsweise der Inf lammation. Deren
Suppress ion mit ant i inf lammator ischen Agent ien könnte e in auss ichtsre icher
Therapieansatz sein 1 9 .
Aus evolut ionsbio logischer Sicht scheint d ie vorzei t ige W ehentät igkeit bei Infekt ion
e inen Über lebensvorte i l zu b ieten, denn sie er laubt der betrof fenen Frau inf izier tes
Gewebe auszustoßen und damit ihre r eprodukt ive Kompetenz zu bewahren. Es ist
sehr erstaunl ich, daß die molekularen Mechanismen, d ie in pr imit iven Mehrzel lern der
Infektabwehr d ienen, of fenbar im Rahmen der Evolut ion konserviert wurden und bei
lebendgebärenden Spezies d ie Gebur t induzieren. Al lerdings is t im pathologischen
Fal l der Preis dafür d ie Frühgeburt .
Die ers taunl iche Frage ist jedoch, wieso bei v ie len Frauen e ine bakter ie l le Vaginose
beobachtet wird, jedoch nur wenige eine aszendierende Infekt ion entwickeln. Trotz
zahlre icher Versuche konnte mit verschiedensten ant ib iot ischen Strategien d ie
Prävalenz der Frühgebur t n icht s ignif ikant reduziert werden. Of fenbar spie len h ier
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Ätiologie
57
nicht nur Umweltfak toren e ine Rol le, v ie l entscheidender scheint die genet ische
Dispos it ion zu sein. So kommt in d iesem Zusammenhang wohl e inem Polymorphismus
in der Promotorregion von TNF- e ine wesentl iche Rol le zu 2 0 .
Obwohl lange Zei t angenommen wurde, daß die materno -feta le Trennschicht s ter i l is t ,
konnten Bakter ien und Viren berei ts im ersten und zwei ten Tr imenon in der Dezidua
nachgewiesen werden. Mit te ls moderner Se quenziertechniken wurden Unterschiede im
Keimspektrum zwischen Frauen mit f rüh - und re ifgeborenen Kindern beobachtet 2 1 .
Inwiewei t h ier e in kausaler Zusammenhang und damit auch e ine Therapieopt ion
bestehen, b le ibt abzuwar ten.
2.2 Deziduale Blutung und vaskuläre Erkrankungen
Ein Tei l der Frauen mit vorzei t iger W ehentät igkeit b lutet vaginal als Ausdruck einer
Dysregulat ion der dezidualen Hämostase. Thrombin, das bei e iner dezidualen Blutung
f reigesetzt wird, kann das Myometr ium akt iv ieren und d ie ext razel lu läre Matr i x in den
Eihäuten abbauen. Die Folge davon is t e in vorzei t iger Blasensprung. Frauen, die
vermehrt Thrombin produzieren, haben ein höheres Ris iko für vorzei t ige
Wehentät igkei t 2 2 .
Uter ine Blutungen werden aber auch bei Gefäßschäden der Plazenta beobachtet. Zu
Beginn der Schwangerschaf t reduziert d ie Zytotrophoblast invas ion den Muskelante i l in
den Gefäßwänden der uter inen Spira larter ien und senkt damit s ignif ikant den
Gefäßwiders tand. Die Folge ist e ine verbesserte Durchblutung der Zot tenbäume. Etwa
30 % der Pat ient innen mit vorzei t iger W ehentät igkei t haben p lazentare Läs ionen mit
e iner reduzierten Perfus ion des maternalen Ante i ls der Plazenta. Bei einem ähnl ich
hohen Ante i l wird e ine fehlende Transformat ion der uter inen Spira larter ien beobachtet
2 3 . Bei d iesen Frauen b le ibt d ie Gefäßdilatat ion aus, e in pathophys io logisches
Phänomen, das häuf ig mit e iner Präek lampsie assoziert is t . Ein pathologisches ant i -
angiogenes Prof i l , nachweisbar im maternalen Blutp lasma (sVEGFR -1, sVEGFR-2,
sEng and PlGF), das häuf ig e iner Präek lampsie vorausgeht, kann auch bei
Pat ient innen mit vorzei t iger W ehentät igkeit beobachtet werden, deren Plazenta
Läs ionen mit reduzier ter Blutperfus ion aufweist 2 4 . Zu erkennen, wieso manche dieser
Frauen mit vaskulären Läs ionen und pathologischem ant i -angiogenen Prof i l eine
Präek lampsie entwickeln, andere aber vorzeit ige Wehentät igkei t , könnte helfen, die
zugrunde l iegenden pathophys io logischen Mechanismen besser zu verstehen.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Ätiologie
58
2.3 Deziduale Seneszenz
Die Seneszenz beschreibt den b io logischen Alterungsprozess, in dem al le
menschl ichen Zel len unter dem Einf luss von Stress und anderen phys iologischen
Signalen ihr W achstum einstel len. D ieser Alterungsprozeß ver läuf t je nach Organ
zei t l ich unterschiedl ich ab. Sehr schnel l is t er in der Plazenta, d ie ledig l ich e ine
Lebensdauer von ca. 280 Tagen hat. Der p lazentaren Seneszenz wird e ine
wesent l iche Rol le bei der Ents tehung der Wehentät igkei t am Termin zugeschr ieben 2 5 .
Während d ie befruchtete Eizel le zum Cavum uter i wander t, t ransformiert das
maternale Endometr ium zur Dezidua, eine condit io s ine qua non für e ine erfo lgre iche
Implantat ion, Schwangerschaf t und Gebur t . Die Dezidual isat ion ist gekennzeichnet
durch e ine extens ive Prol i ferat ion und Dif ferenzierung uter iner Stroma- in
Deziduazel len. Das Tumorsuppressor Prote in p53 spie l t dabei e ine wicht ige Rol le. Ist
es delet ier t , t reten s ignif ikante Implantat ionsstörungen auf . Die deziduale Seneszenz
wird mit Implantat ionsstörungen, in trauter inem Fruchttod und Frühgeburt in
Verbindung gebracht. In Mäusen führt e ine Delet ion des uter inen Trp53, das Gen, das
für p53 kodiert , in 50 % der Fäl le zur Frühgeburt 2 6 . Diese ist mit e iner dezidualen
Seneszenz assozi ier t und gekennzeichnet durch erhöhte Spiegel an phosphoryl ier tem
Akt und p21, e iner geste iger ten Anfärbbarkeit für -Galaktos idase, aber ohne Hinweis
auf einen Progesteronentzug. Interessanterweise kann die durch Trp53 Delet ion
induzierte Frühgebur t durch die Gabe von selekt iven COX2 Inhib i toren verhinder t
werden 2 6 . Deziduale Seneszenz wurde in der plazentaren Basalp lat te von Frauen mit
vorzei t iger W ehentät igkei t , aber n icht bei Termingebur t beobachtet 2 7 . Ob andere
Mechanismen der Frühgebur t wie Infekt ion oder uter ine Blutungen ebenso e ine
deziduale Seneszenz hervorrufen, is t im Moment unk lar .
2.4 Gestörte maternale-fetale Immuntoleranz
Fetus und Plazenta expr imieren sowohl maternale a ls auch paternale Ant igene und
sind daher als Semi-Al lograf t zu betrachten. Eine intakte Immuntoleranz is t e ine
unabdingbare Voraussetzung für e ine erfo lgre iche Schwangerschaf t . Is t s ie gestört ,
t reten Mechanismen in Gang, wie s ie auch bei e iner Abstoßungsreakt ion nach
Organtransplantat ion zu beobachten s ind. So geht e ine chronische Chor ioamnionit is ,
e ine p lazentare Läs ion, d ie bei v ie len Frauen mit später Frühgeburt auf tr i t t , häuf ig mit
e iner maternalen T-Zell Inf i l t rat ion und trophoblastären Apoptose e inher 2 8 . Dabei
kann e ine maternale Sens ib i l is ierung gegenüber fetalen leukozytären Ant igenen
nachgewiesen werden, ebenso e ine vermehrte Ablagerung von Cd4 im Endothel der
Nabelvene 2 9 . Auch eine systemische Inf lammation beim Feten charakter is ier t durch
e ine Überexpress ion von T -Zell Chemokinen (C-X-C mot if l igand) wurde mit e iner
chronischen Chor iamnionit is in Verbindung gebracht . Eine Störung der materno -
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Ätiologie
59
feta len Immuntoleranz könnte e ine wesentl iche Rol le bei der Genese vorzei t iger
Wehen nach feta l -chirurg ischen Eingr if fen oder auch nach Stammzel l transplantat ion
spie len, da h ierbei e ine erhöhte Anzahl maternaler T -Zel len in der fetalen Zirkulat ion
auf tr i t t 3 0 .
2.5 Funktioneller Progesteronentzug
Progesteron ist e in Schlüsselhormon während der Schwangerschaf t . Es beeinf lußt a l le
Stat ionen des common pathway der W ehentät igkeit . Ein Entzug löst bei den meis ten
Spezies uter ine Kontrakt ionen und e ine Zervixdi latat ion aus. Beim Menschen wird e in
„ funkt ionel ler Progesteronentzug“ d iskut ier t , der im wesent l ichen durch einen Anst ieg
der Progesteron-Rezeptor A/B Rat io um das 2 – 3 fache und damit e ine funkt ionel le
Östrogenakt iv ierung durch e ine geste iger te Express ion des Östrogenrezeptors
hervorgerufen wird 3 1 . Aber auch e ine geste iger te Express ion der microRNA -200 (miR-
200) Famil ie am Termin hebt d ie W irkung von Progesteron auf 1 1 (Abbi ldung 6).
Progesteron wirk t a ls Transskr ipt ionsfaktor über e inen nuk leären Rezeptor. Al lerd ings
s ind auch membranständige Bindungsste l len bekannt, d ie im Gegensatz zum
nuk leären Rezeptor e ine schnel le Signalkaskade aus lösen 3 2 . Progesteron entfa l tet
e inen d irek t tokolyt ischen Ef fek t am Myometr ium. Es reduziert dabei d ie Expression
von Prote inen, d ie für d ie W ehentät igkei t von essentie l ler Bedeutung s ind, wie
Connex in 43, das über d ie Bi ldung von gap- junct ions eine Synchronisat ion der W ehen
bewirk t, aber auch d ie Express ion von Ca + + -Kanälen und Oxytozinrezeptoren 3 3 .
(Abbi ldung 6) .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Ätiologie
60
Abbi ldung 6 W irkmechanismen von Progesteron. Abkürzungen: PR,
Progesteronrezeptor ; PG, Progesteron; PIBF, progesterone induced b lock ing factor;
EZM, extrazel lu läre Matr ix 1 5
Weiterhin konnte gezeigt werden, daß Progesteron Co -Akt ivatoren der
Progesteronrezeptoren (z.B. CREB) und d ie Histonacetyl ierung myometr ia ler Z el len
verändert und so d ie Kontrakt i l i tä t des Uterus sowie d ie Express ion
pro inf lammator ischer Zytok ine beeinf lußt 3 4 , 3 5 Zudem führt Progesteron, unter
anderem durch e ine Produkt ion von PIBF (Progesterone induced block ing factor) zu
e iner Redukt ion pro inf lammtor ischer Zytok ine ( INF - , TNF- , IL-2 u.a.) und inhib iert
dadurch d ie Synthese von Prostag landinen, d ie d ie uter ine Kontrakt i l i tät fördern und
d ie Zervixre ifung beschleunigen 3 6 . In d iesem proinf lammator ischen Mi l ieu ste igt die
Akt iv i tä t von NF-B, der Gegenspie ler des Proges terons 3 5 (Abbi ldung 6) .
Progesteron hemmt darüber h inaus d ie p lazentare Produkt ion von Cort icotropin -
re leas ing Hormon (CRH), der sogenannten „Uhr“ der Schwangerschaf t .
Bekanntermaßen ver läuf t bei Frauen mit Frühgebur t der CRH Anst ieg während der
Schwangerschaf t ste i ler 3 5 , 3 7 . Progesteron inhib iert d ie Apoptose in den Eihäuten
durch e ine Suppression pro inf lammator ischer Zytok ine und kann damit e inen
Blasensprung verhindern 3 8 . Ebenso verminder t es die Kol lagendegradat ion in der
Zervix und wirk t so einer Mut termundseröf fnung entgegen 3 9 . Aus d iesen
verschiedensten W irkmechanismen ergeben sich zahlre iche therapeut ische Ansätze
für Progesteron (Abbi ldung 6).
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Ätiologie
61
2.6 Überdehnung des Myometriums
Eine Überdehnung des Myometr iums wird häuf ig a ls Ursache für das erhöhte
Frühgeburtsr is iko bei Mehr l ingsschwangerschaf ten oder bei Vor l iegen e ines
Polyhydramnions gesehen. Bei Pr imaten konnten durch d ie Di latat ion der
Amnionhöhle mit tels e ingebrachter Bal lons uter ine Kontrakt ionen, vorzei t ige W ehen
und e ine Inf lammation ausgelöst werden, gekennzeichnet durch erhöhte maternale
Plasmaspiegel von IL-1 , TNF- , IL-8 und IL-6. Auch am humanen Myometr ium
wurden nach Überdehnung derar t ige Reakt ionen beobachtet 4 0 .
2.7 Genetik der Frühgeburt
Mit t lerwei le l iegen zahlre iche Studien vor, d ie e inen genet ischen Hint ergrund der
Frühgeburt nahelegen 4 1 . So haben Zwi l l ingsstudien und d ie Analyse von
Famil ienstammbäumen gezeigt , daß ca. 30 - 40 % der Var iat ionen in der
Schwangerschaf tsdauer auf genet ischen Faktoren beruhen, d ie hauptsächl ich dem
maternalen Genom zugeschr ieben werden 4 2 – 4 6 . Bisher ige Untersuchungen zur
genet ischen Ursache der Frühgeburt waren stark durch d ie Größe der untersuchten
Pat ientenpopulat ion begrenzt. Repl izierbare Loc i mit genom -weiter Signif ikanz
konnten b isher nicht detekt ier t werden 4 7 – 4 9 .
Vor kurzem wurde nun e ine genom-weite Assoziat ionsstudie zur
Schwangerschaf tsdauer und zur Frühgebur t publ izier t , in d ie d ie Daten von 43.568
europäischen Frauen e inf lossen 5 0 . Die Repl ikat ion der detekt ier ten Genloc i wurde in
e iner weiteren Kohorte von 8643 nordischen Frauen getestet. In beiden Kohorten
konnten vier Genloc i (EBF1, EEFSEC, AGTR2, WNT4) gefunden werden, d ie e ine
Assoziat ion zur Schwangerschaf tsdauer aufweisen. EBF1, EEFSEC und AGTR2 zeigen
auch e ine Assoziat ion zur Fr ühgeburt < 37 SSW. WNT4 modul ier t d ie Bindung an den
Östrogen-Rezeptor . Darüber h inaus s ind d ie genannten Gene in d ie Signalkaskaden
der vaskulären Homöostase und der Regulat ion der uter inen Akt iv i tä t involv ier t 5 0 .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Prädik t ion
62
3 Prädiktion
3.1 Risikofaktoren
Konsensbasier te Empfehlung 3.E1
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Per ikonzept ionel l , spätestens jedoch zu Beginn der Schwangerenvorsorge
sol len potent ie l le Riskofaktoren erfasst werden. Beeinf lussbare
Ris ikofaktoren sol len dabei besonders berücksicht igt werden. Die
Untersuchungs interval le sol len dem indiv iduel len Ris iko für eine Frühgeburt
angepasst werden, um Prävent ionsstrategien zu ermögl ichen .
Mit t lerwei le s ind zahlre iche Ris ikofaktoren bekannt , d ie mit e iner Frühgeburt
assozi ier t s ind 5 1 – 5 4 . Al le Schwangeren sol len mögl ichst f rüh auf potent ie l le
Ris ikofaktoren untersucht werden. Beeinf lussbare Ris ikofaktoren sol len dabei
besonders berücksicht igt werden. Die Untersuchungs interval le sol len dem
indiv iduel len Ris iko für e ine Frühgeburt angepasst werden, um Präventionsstrategien
zu ermögl ichen.
Tabelle 9 Ris ikofaktoren für e ine Frühgeburt 5 , 5 1 – 5 6
Risikofaktor OR 95% CI
Z.n. spontaner Frühgeburt 3.6 3.2 – 4.0
Z.n. medizinisch indizierter Frühgeburt 1.6 1.3 – 2.1
Z.n. Konisation 1.7 1.24 – 2.35
Schwangerschaftsintervall < 12 Monate 4.2 3.0 – 6.0
Schwangere < 18 Jahre 1.7 1.02 – 3.08
Ungünstige sozioökonomische
Lebensbedingungen
1.75 1.65 – 1.86
Mutter alleinstehend 1.61 1.26 – 2.07
Bakterielle Vaginose 1.4 1.1 – 1.8
Asymptomatische Bakteriurie 1.5 1.2 – 1.9
Vaginale Blutung in der
Frühschwangerschaft
2.0 1.7 – 2.3
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Prädik t ion
63
Vaginale Blutung in der
Spätschwangerschaft
5.9 5.1 – 6.9
Zwillingsschwangerschaft ca. 6
Rauchen 1.7 1.3 - 2.2
Paradontitis 2.0 1.2 – 3.2
Anämie 1.5 1.1 – 2.2
Ein wei terer n icht zu unterschätzender Ris ikofaktor is t d ie ia trogene Frühgeburt ,
insbesondere nach 34 SSW, d ie durch e ine n icht medizin isch indizier te
Gebur tsein lei tung oder Sect io caesarea verursacht wird. Man vermutet , daß hierdurch
d ie Frühgebur tenrate in den USA um 0.5 % geste igert wird, weitere 0.11 % werden
dem mult ip len Embryonentransfer bei der ass ist ier ten Reprodukt ion zugeschr ieben
5 7 , 5 8 .
3.2 Zervixlänge
Eine Verkürzung der Zervix länge im 2. Tr imenon is t assozi ier t und damit in gewissem
Rahmen prädik t iv für das spätere Auf treten e iner spontanen Frühgeburt. Frauen mit
e iner f rühen und ausgeprägten Zervixverkürzung haben das größte Ris iko für e ine
spätere Frühgebur t 5 9 – 6 4 . W eil s ich d ie Verkürzung der Zervix in a l ler Regel vom
inneren Muttermund her entwickelt und nach kaudal for tschrei tet 6 0 , 6 1 , wird s ie durch
Ul traschal luntersuchungen le ichter detekt ier t a ls durch d ig ita le Untersuchung.
3.2.1 Meßtechnik
Konsensbasier te Empfehlung 3.E2
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Beim Einsatz der Vaginalsonographie zur Messung der Zervix länge für d ie
Prädik t ion der Frühgebur t so l l d ie Meßtechnik exakt beachtet werden.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Prädik t ion
64
Eine Vorgehensweise zur mögl ichst s tandardis ier ten Messtechnik wurde durch Kagan
und Sonek ausführ l ich dargelegt 6 5 . Diese für e ine quali tat iv hochwer t ige
Untersuchung entscheidenden Punkte s ind in der Tabel le 10 zusammengefasst.
Tabel le 10 Technik der vaginalsonographischen Zervix län genmessung 6 5
Vorgehensweise Bedeutung und wissenschaftl iche Begründung
Harnblase sol l vor
Untersuchung
ent leer t werden
Eine vol le Harnblase führ t zu e iner Ver längerung der
Zervix. Die durchschni t t l iche Ver längerung der Zervix
durch e ine vol le Harnblase l iegt bei ca. 4 mm 6 6 Außerdem
kann durch Kompress ion der Zervix e in sog. Funnel ing
durch Annäherung des vorderen gegen den h interen
Zervixante i ls mask iert werden.
Longitudinale
Dars te l lung der
Zervix auf vol ler
Länge
Die Zervix sol l ent lang ihrer Längsachse dargeste l l t
werden. Sie is t insbesondere im 3. Tr imenon nicht selten
a ls hypoechogene Lin ie unterschiedl icher Dicke zu
erkennen (Mukus).
Zervikalkanal und
umgebende zervikale
Mukosa sol len
ident i f izier t werden
Um den Isthmus uter i n icht in d ie Messung der Zervix länge
e inzubeziehen, is t eine Ident i f ikat ion des inneren und des
äußeren Os cervicale erforder l ich. Das äußere Os
cervicale entspr icht dem Punkt, an dem sich vordere und
h intere Muttermundsl ippe berühren. Fü r d ie Fest legung
des Messpunktes des inneren Os cervicale muss in n icht
e indeut igen Fäl len d ie Zervixmukosa ident i f izier t werden.
Die Ste l le , an der d ie Zervixmukosa endet , def in ier t das
Os cervical in ternum. Die Mukosa des zum Isthmus
gehörenden unteren Uter insegment is t v ie l dünner a ls im
Bereich der Zervix und kann meis t n icht oder nur sehr
schwier ig ul trasonographisch dargeste l l t werden.
Ausreichende
Vergrößerung des
Bi ldausschnit ts
Die Zervix sol l te ca. 50-75% des Bi ldes e innehmen.
So wenig Druck auf Druck auf d ie Zervix kann dazu führen, dass die Zervix
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Prädik t ion
65
die Zervix wie
mögl ich
länger erscheint a ls s ie tatsächl ich ist .
Untersuchungsdauer
3-5 Minuten
Die Länge der Zervix kann über d ie Zeit var i ieren, z.B.
info lge von uter inen Kontrakt ionen oder Lageä nderung der
Pat ient in. Daher sol l te d ie Untersuchung ausreichend
lange dauern. Auch manueller Druck auf den Uterus oder
Mitpressenlassen der Pat ient in kann d ie Genauigkeit der
Untersuchung ste igern. Es sol l ten mindestens 3
Messungen durchgeführt werden. Die kürzeste Messung
sol l für d ie Fest legung des weiteren Managements gewähl t
werden.
Korrekte Messung Die Messung erfo lgt zwischen dem Os cervicale in ternum
und externum (s.o.) . In 95% der Fäl le l iegt der Unterschied
zwischen zwei Messungen des g le ichen Untersuchers und
zwei Messungen unterschiedl icher Untersucher bei ca. 4
mm(Heath et a l . 1998) . Im Fal le e iner Tr ichterb i ldung sol l
der Caliper auf der Spitze des Tr ichters p lazier t w erden.
Wenn die Zervix länger als 25 mm ist, hat s ie in mehr als
der Hälf te der Fäl le e inen gekrümmten Ver lauf 6 6 Die
Standardmessmethode sieht eine gerade Messung
zwischen innerem und äußerem Messcal iper vor, so dass
bei gekrümmtem Ver lauf die Zervix länge unter schätzt wird.
Dies is t jedoch k l in isch ohne Relevanz, da in der
Hochr is ikogruppe von Schwangeren mit e iner Zervix länge
< 16 mm die Zervix immer gerade ver läuf t . Im ers ten
Tr imenon is t der Unterschied zwischen Schwangeren mit
und ohne Ris iko für e ine Frühgeburt ex trem k le in. In
d iesen Fäl len kann es s innvol l se in, den Ver lauf des
Zervikalkanals im Rahmen der Messung nachzufahren
( „ trac ing“) 6 7 .
Andere Befunde
Während der transvaginalen Sonographie der Zervix werden gelegent l ich weitere
Befunde erhoben, d ie mit dem Risiko e iner Frühgebur t assozi ier t s ind:
• Separat ion der Eihäute von der Dezidua und sog. Sludge (hyperechogenes
Mater ia l im Fruchtwasser) im Bereich des inneren Muttermunds können ein
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Prädik t ion
66
Hinweis auf eine subk l in ische Infekt ion oder e in erhöhtes Ris iko für e ine
Frühgeburt se in 6 8 – 7 0 . Der Ursprung des Sludge is t n icht e indeut ig. Sludge kann
aus Blut, Mekonium, Vernix, Bakter ien und Entzündungszel len
zusammengesetzt se in 7 1 .
• Tr ichterb i ldung beze ichnet die Vorwölbung der Fruchtb lase in den
Zervikalkanal . Es s ind je nach T iefe der Vorwölbung unterschiedl iche Formen
der Tr ichterb i ldung beschr ieben und/oder des Verhältn isses von Tr ichtert iefe zu
Tr ichterwei te bzw. des Antei ls der noch geschlossenen Zervix 6 5 , 7 2 . Bei
zunehmendem Vers tre ichen der Zervix ändert s ich auch d ie Form des
Zervikalkanals von T -förmig über Y- , V- zu U-förmig 7 3 .
Andere Parameter wie d ie Tr ichter länge, d ie Tr ichterweite oder der sog.
Zervix index br ingen gegenüber der Zervix längenmessung zwischen 15 und 24
SSW nachweis l ich keinen Informat ionszugewinn für d ie Vorhersage e iner
Frühgeburt < 30 bzw. < 34 SSW (Tabel le 11) .
Tabel le 11 Parameter der vaginalsonographischen Zervix längenmessung 7 4
Area under the curve (AUC),
(Standard Error (SE))
Sonographischer Zervixparameter Geburt < 30
SSW
Geburt < 34
SSW
Zervix länge 0.851 (0.04) 0.762 (0.04)
Prozentualer Ante i l des Tr ichters
((Tr ichter länge)/ (Tr ichter länge+Zervix länge)
× 100))
0.840 (0.05) 0.762 (0.04)
Tr ichter länge 0.840 (0.05) 0.760 (0.04)
Cervical Index ((1 +
Tr ichter länge)/Zervix länge))
0.840 (0.04) 0.755 (0.04)
Tr ichterwei te 0.820 (0.05) 0.745 ( . ,04)
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Prädik t ion
67
Al le AUCs waren s tat ist isch s ignif ikant, P<0 .0000002.
Weitere Studien bestät ig ten, dass d ie Tr ichterbi ldung kein unabhängiger
Vorhersageparameter für das Frühgeburtsr is iko is t , wenn die Zervix länge
bereits best immt ist 6 0 , 7 2 . Eine Tr ichterb i ldung bei normaler Zervix länge hat
keine k l in ische Bedeutung.
• Zervikale Gewebedichte und utero -zervikaler W inkel verbessern nach
gegenwärt igem W issenstand ebenfa l ls n icht d ie Prädik t ion der Frühgebur t im
Vergle ich zur Zervix länge a l lein 6 0 , 7 2 , 7 5 , auch wenn eine retrospekt ive
Kohor tenstudie 7 6 und e ine Fal lkontro l ls tudie 7 7 v ie lversprechende Ergebnisse
l ieferten.
Berei ts 2013 wiesen Fr iedman et al . darauf h in, daß mitte ls abdominaler Sonographie
Frauen mit e inem sehr ger ingen Ris iko für e ine transvaginal gemessene kurze
Zervix länge ident i f izier t we rden können 7 8 . Ausweis l ich einer Studie von Cho und Rho
aus 2016 sind d ie mit t leren Zervix längen zwischen der vaginalen und der abdominalen
Messung nicht s ignif ikant unterschiedl ich (Messung zwischen 20 und 29 SSW ) 7 9 . Die
Sens i t iv i tät für die t ransabdominel le Erkennung einer kurzen Zervix (< 2 cm) lag ihrer
Studie zufo lge bei 100%. Sens i t iv i tä t, Spezif i tä t , pos it iver prädik t iver und negat iver
prädik t iver W ert sowie re lat ives Ris iko für d ie Vorhersage e iner Frühgebur t < 34 SSW
lagen bei Verwendung eines Schwellenwertes von 2 cm für d ie transabdo minale
Messung bei 21.4%, 98.68%, 50.00%, 95.32% u nd 13.22 bzw. für d ie transvaginale
Messung bei 28.57%, 94.94%, 66.6%, 95.74% und 17.78. Die Testgenauigkeit der
transvaginalen Messung is t der der transabdominalen Messung damit über legen,
wenngle ich bei t ransabdominal normal langer Zervix auf eine transvaginale Messung
grundsätzl ich verzichtet werden könnte. Ob die transabdominale Messung in der
Zukunf t d ie t ransvaginale Messung ersetzen kann, b le ibt Gegenstand
wissenschaf t l icher Diskussionen 8 0 , 8 1 .
3.2.2 Die normale und verkürzte Zervix uteri
Konsensbasier tes Statement 3.S6
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Ein l ingsschwangerschaf ten l iegt d ie mediane vaginalsonographisch
gemessene Zervix länge vor 22 SSW bei > 40 mm, zwischen 22 und 32 SSW
bei 40 mm und nach 32 SSW bei etwa 35 mm.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Prädik t ion
68
Die Zervixänge ist zwischen 14 und 28 SSW normalerweise re lat iv stabi l . Hoes l i et a l.
haben 2003 anhand von fas t 670 Schwangeren Perzenti lenkurven für d ie Zervix länge
zwischen 20 und 34 SSW publizier t . Of fenbar aufgrund der noch re lat iv ger ingen
Fal lzahl kommt es zu e inem nicht p lausib len Anst ieg der 5. Perzent i le zwischen 20
und 24 SSW und erst dann zu e inem graduel len Abfa l l b is 34 SSW 8 2 . Salomon et a l .
haben daher 2009 an etwa zehnmal so v ielen Schwangeren Perzent i lenkurven für das
jeweil ige Gestat ionsal ter zwischen 16 und 36 SSW (die Studie wurde in Frankreich
und Spanien durchgeführ t) ermit tel t (Abbi ldung 7) , wo d ieses Phänomen nicht mehr
nachweisbar war , auch wenn die W erte für d ie 5. Perzent i le in etwa deckungsgle ich
mit den Daten von Hoes l i waren . Deut l ich erkennbar ist e ine graduel le, annähe rnd
l ineare Verkürzung der Zervix länge in a l len Perzenti lenbereichen zwischen 16 und 36
SSW. Die Ver te i lung zum jewei l igen Gestat ionsalter fo lgt demzufolge dabei le icht
nach l inks zu kürzeren Zervix längen hin verschobenen Glockenkurven 6 1 , 8 3 .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Prädik t ion
69
Abbi ldung 7 Referenzwer te für d ie Zervix länge bei Ein l ingsschwangerschaf ten im
Ver lauf der Schwangerschaf t (n=6614) zwischen 16 und 36 SSW 8 4
Grob or ient ierend en tsprechen a lso bei Ein l ingsschwangerschaf ten zwischen 20 und
24 SSW ohne vorher ige Frühgeburt in der Anamnese best immte Zervix längen
folgenden Perzent i len:
• 15 mm – < 0.5. Perzenti le
• 20 mm – < 1. Perzent i le
• 25 mm – < 2. Perzent i le
Die mediane Zervix länge vor 22 SSW l iegt bei > 40 mm, zwischen 22 und 32 SSW bei
40 mm und nach 32 SSW bei etwa 35 mm.
In den aus den USA stammenden Publ ikat ionen, d ie d ie überwiegende Mehrzahl der
publ izier ten Art ike l auf d iesem Gebiet ausmachen, wird e i nersei ts behauptet , dass vor
28 SSW prakt isch keine Verkürzung der Zervix länge stat t f inden würde (was of fenbar
so n icht haltbar is t) , anderersei ts werden kürzere mediane Zervix längen, dafür aber
längere Zervix längen für d ie 1., 3 . und 5. Perzent i le je nach Gestat ionsalter
angegeben: Berghel la nennt vor 22 SSW eine mediane Zervix länge von 40 mm,
zwischen 22 und 32 SSW 35 mm und nach 32 SSW 30 mm. Damit is t k lar , dass die an
der Zervix längenmessung ausger ichteten Intervent ionen, d ie in den USA evalu ier t
wurden, n icht 1:1 auf Europa übertragbar sein können, zumindest aber jewei ls kr i t isch
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Prädik t ion
70
hinterf ragt werden müssen. Ein gravierender Einf lussfaktor der Perzenti lenkurven is t
das untersuchte Kol lek t iv. Da in den meisten Studien Ris ikokol lek t ive bezügl ich
Frühgeburt untersucht wurden, entsprechen wahrschein l ich schon deshalb kürzere
Zervix längen höheren Perzent i len, d ie auch d ie Vergleichbarkei t der Studien und d ie
Übert ragung auf a l le Schwangeren erschweren.
Die a ls Cut-of f in v ielen Studien etabl ier te Grenze von 25 mm muss a ls wei testgehend
arb i trär betrachtet werden. Salomon et a l. haben in ihrer Studie 2009 deut l ich
gemacht, dass d ieser Cutof f n icht für d ie gesamte Schwangerschaf t gel ten kann,
sondern je nach Gestat ionsalter der 0.5. (16 SSW), der 3. (22 SSW), der 10. (28
SSW) und der 20. Perzent i le (33 SSW) entspr icht.
Die Zervix länge is t nach heut igem Kenntnisstand n icht s ignif ikant durch d ie Par i tät,
Ethnizi tät oder maternale Größe beeinf lusst 6 1 – 6 3 , 7 3 , 8 5 – 8 7 .
Konsensbasier tes Statement 3.S7
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Eine vaginalsonographisch gemessene Zervix länge von < 25 mm gi l t
unterhalb von 34+0 SSW als verkürzt .
In den letzten Jahren hat s ich aufgrund zahlre icher Studien e in Cut -of f von 25 mm für
d ie Def in i t ion e iner verkürzten Zervix etabl ier t , auch wenn diese Grenze wie oben
dargelegt le tzt l ich zum einen arb i trär , zum anderen n icht für den gesamten Zeitraum
bis 34+0 SSW gel ten kann.
Tatsächl ich ist d ie Wahrschein l ichkeit für e ine Frühgeburt im unselekt ier ten Kol lek t iv
bei e iner Zervix länge < 25 mm erhöht , während s ie oberhalb von 25 mm bei etwa 2.7
% l iegt 6 1 . Die Arbeiten von Iams et a l. , in denen die W ahrschein l ichkei t für e ine
Frühgeburt < 35 SSW in Abhängigkei t von der in 24 bzw. 28 SSW gemessenen
Zervix länge ermitte lt wurde, b i lden die Grundlage für d ie Mehrzahl der danach
folgenden k l in ischen Studien. Die fo lgenden Abbi ldungen stammen aus d ieser
Publ ikat ion (Abbi ldung 8 und Abbi ldung 9) .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Prädik t ion
71
Abbi ldung 8 Perzent i lenverte i lung der Zervix länge gemessen in der 24 SSW
(Glockenkurve) und re lat ives Ris iko für Frühgeburt vor 35 SSW (Balken) 6 1
Abbi ldung 9 Kaplan-Meier Kurven für d ie Schwangerschaf tsdauer bei Pat ient innen mit
Zervix länge ≤ 25 mm oder > 25 mm gemessen in 24 SSW 6 1
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Prädik t ion
72
Während Iams et a l . oberhalb von 25 mm Zervix länge e ine weitere deutl iche Abnahme
des re lat iven Frühgebur tsr is ikos beobachten konnten, is t d ies bei
Hochr is ikoschwangeren (vorangegangene Frühgebur t < 35+0 SSW) of fenkundig n icht
der Fal l 6 1 . Owen et a l . konnten in d iesem Kollek t iv keiner le i Zusammenhang zwischen
Zervix länge im 2. Tr imenon und dem Gestat ionsalter bei der Gebu r t ermit te ln 8 8 . Die
Wahrschein l ichkei t für eine erneute Frühgeburt lag in d iesem Hochr is ikokol lek t iv auch
oberhalb von 25 mm Zervix länge immer noch bei re lat iv konstant 13 -20%
(durchschni t t l ich 16%, im Vergle ich dazu bei unselekt ier ten Schwa ngeren mit 2.7%
deutl ich n iedr iger 6 1) , und zwar selbst bei Schwangeren mit e iner Zervix länge von
über 50 mm (Abbi ldung 10), während unterhalb von 25 mm Zervix länge der Ante i l an
Frühgeburten in Abhängigkei t von der Zervix länge s ignif ikant zunahm. Unterhalb von
25 mm lag das mit t lere Gestat ionsal ter bei Gebur t bei 26 SSW (< 10 mm), 31 SSW (10
- 14 mm), 33 SSW (15 - 19 mm) und 35 SSW (20 - 24 mm).
Abbi ldung 10 Frühgeburtenrate bei Pat ient innen mit Z.n. Frühgebur t in Abhängigkei t
von der Zervix länge (< 25 oder > 25 mm) 8 8
Eine k leinere Studie bestät ig t d iese Ergebnisse. Im Hochr is ikokol lek t iv lag d ie
Frühgeburtenrate auch bei Schwangeren mit e iner Zervix länge von > 25 mm zwischen
20 und 24 SSW bei 20.8 % für Frühgeburt < 37 SSW und 9% für Frühg ebur t < 34 SSW
8 9 .
Bei Mehr l ingen ist die Datenlage – mögl icherweise aufgrund des ohnehin hohen
Hintergrundr is ikos für e ine Frühgebur t – weniger e indeut ig. Goldenberg et a l. konnten
e inen s ignif ikanten Zusammenhang zwischen e iner Zervix länge von < 25 mm in 24
SSW und dem Auf treten e iner spontanen Frühgeburt nachweisen 9 0 . In 28 SSW
bestand d ieser Zusammenhang al lerd ings nicht mehr.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Prädik t ion
73
Zervix längenmessungen vor 14 SSW sind von ger ingem k l in ischen Wert 9 1 , 9 2 . In
e in igen Hochr is ikos ituat ionen (z.B. St. n. Spätabort (en) und/oder größeren und/oder
mehrfachen Zervixbiops ien) wurden Zervixverkürzungen al lerd ings berei ts zwischen
10 und 13 SSW beschr ieben und waren mit erhöhten Raten an Spätabor ten assozi ier t
9 1 .
Als Grenzwer t für d ie Diagnose e iner verkürzten Zervix hat s ich bei Messung zwischen
16 und 24 SSW eine Länge von ≤ 25 mm etabl ier t , obwohl Salomon et al . zufo lge
gerade im unteren Perzent i lenbereich erhebl iche Veränderungen in d iesem Zei traum
auf treten 8 4 . So korrespondieren mit der 3. Zervix längenperzent i le bei 16 SSW ca. 30
mm, bei 20 SSW ca. 28 mm und bei 24 SSW ca. 25 mm (Abbi ldung 7). Der Grenzwer t
von 25 mm bas iert zumindest te i lweise auf Intervent ionsstudien, in denen dieser a ls
Indikat ion für d ie jewei ls untersuchte Maßnahme Verwendung fand und somit a ls
k l in isch etabl ier t angesehen wird.
Auf d iese Weise wird verständl ich, warum eine Zervix länge ≤ 25 mm im 2. Tr imenon
zwar e inerseits kons istent mit e inem erhöhten Ris iko für e ine spontane Frühgeburt
assozi ier t is t 5 9 , 6 2 , 9 3 – 9 6 und d iese Beziehung vor a l l em vor 24 SSW oder bei
Schwangeren mit Frühgeburt in der Anamnese, besonders dann, wenn diese vor 32
SSW aufgetreten ist 5 9 – 6 4 , 9 3 , 9 7 , 9 8 , besteht , anderersei ts aber kein Schwel lenwer t
def in ier t is t , an dem eine Schwangere grundsätzl ich und immer terminfern gebier t :
• in e iner Studie wurden 25% der Frauen, bei denen zwischen 14 und 28 SSW die
Zervix länge aufgrund e iner Mut termundseröf fnung nicht mehr me ssbar war,
jenseits von ≥ 32 SSW entbunden 9 9
• in e iner Studie, bei der den Behandlern d ie bei etwa 24 SSW sonographisch
ermitte lte Zervix länge nicht bekannt war und d ie deshalb keine Änderung des
k l in ischen Vorgehens e in lei teten, wurden 82% der Schwangeren mit e iner
Zervix länge unterhalb der 10. Perzent i le (26 mm) und 50% der jenigen mit einer
Zerv ix länge unterhalb der 1. Perzent i le (13 mm) jenseits von ≥ 35 SSW
entbunden 6 1 . Umgekehrt war d ie W ahrschein l ichkeit ( re lat ives Ris iko) für e ine
Frühgeburt < 37 SSW bei Messung in 24 SSW in Abhängigkei t von der
Perzenti le der Zervix länge erhöht: 1. 98 für e ine Zervix länge ≤ 75. Perzenti le
(40 mm), 2.35 ≤ 50. Perzenti le (35 mm), 3.79 ≤ 25. Perzent i le (30 mm), 6.19 ≤
10. Perzent i le (26 mm), 9.49 ≤ 5. Perzenti le (22 mm) und 13.99 ≤ 1. Perzent i le
(13 mm). Für Zervix längenmessungen bei 28 SSW lagen d ie entsprechenden
re lat iven Ris iken für Frühgebur t <37 SSW bei 2.80, 3.52, 5.39, 9.57, 13.88 und
24.94 6 1 .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Prädik t ion
74
3.2.3 Indikation zur Zervixlängenmessung
Konsensbasier te Empfehlung 3.E3
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Ein generel les Screening auf e ine verkürzte Zervix länge mit te ls
Vaginalsonographie sol l te bei asymptomatischen Schwangeren ohne
Ris ikofaktoren für eine spontane Frühgebur t n icht er fo lgen.
Konsensbasier te Empfehlung 3.E4
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Eine vaginalsonographische Messung der Zervix länge sol l te bei
symptomatischen Schwangeren (spontane regelmäßige vorzei t ige W ehen)
und/oder bei Schwangeren mit Ris ikofaktoren für e ine spontane Frühgebur t
in das therapeut ische Konzept e inbezogen werden .
Konsensbasier tes Statement 3.S8
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Der Nutzen ser ie l ler vaginalsonographischer Messungen der Zervix länge is t
weder für asymptomatische noch für symptomat ische Schwangere
ausreichend belegt .
In der Vergangenhei t wurden Versuche unternommen, d ie Zervix längenmessung als
Screeningverfahren zur Prädik t ion und Prävent ion der Frühgebur t bei a l len
Schwangeren zu etabl ieren. Einer einzelnen großen Kohor tenstudie zufo lge geht e in
universel les Screening bei Ein l ingsschwangeren ohne vorher ige Frühgeburt
ta tsächl ich mit einer zwar ger ingen, jedoch s ignif ikanten Senkung der
Frühgeburtenraten < 37, < 34 und < 32 SSW einher (Frühgebur t < 37 SSW : 6.7 vs
6.0%; adjust ier te Odds Rat io (AOR) 0.82 (95% CI 0.76-0.88)) , < 34 SSW (1.9 vs 1.7%;
AOR 0.74 (95% CI 0.64-0.85)) , und < 32 SSW (1.1 vs 1.0 %; AOR 0.74 (95% CI 0 .62-
0.90)) . Die Redukt ion der Frühgebur tenrate war vor a l lem bedingt durch e ine Abnahme
der spontanen Frühgebur ten, n icht der medizin isch indizier ten , was vorrangiges Z ie l
des Screenings war 1 0 0 . Die Ef fek tstärke in Bezug auf d ie Senkung der
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Prädik t ion
75
Frühgeburtenraten war demzufolge vergle ichbar mit der des Screenings von
Mult iparae mit e iner Frühgebur t in der Anamnese.
Ob diese Studie am Ergebnis des Cochrane Reviews aus dem Jahr 2013, wonach ein
rout inemäßiges Screening der Zervix länge bei a l len (asymptomat ischen und sogar
symptomatischen) Schwangeren nicht empfohlen wird, wei l d ie Kenntnis des
Zervixbefundes zu e iner n icht -s ignif ikanten Redukt ion der Frühgebur tenrate < 37 SSW
führt 1 0 1 , b le ibt abzuwarten, is t aber sehr unwahrscheinl ich . Fest steht nämlich , dass
Daten, d ie e inen Einf luss der Zervix längenmessung auf den in der Per inato logie
entscheidenden Parameter der per inata len Mor ta l i tä t belegen könnten, schl icht n i cht
vorhanden s ind. Der Cochrane-Review aus 2013 konnte, sofern Daten überhaupt
verfügbar waren, jedenfa l ls keine Unterschiede h ins icht l ich der Parameter per inata le
Morta l i tät , Frühgeburt unterhalb von 34 oder 28 SSW, Geburtsgewicht < 2500g,
maternale Hosp ita l isat ion, Tokolyse, Appl ikat ion antenata ler Stero ide f inden 1 0 1 .
Unters tr ichen wird das dadurch, dass selbst für symptomat ische Schwangere (Zeichen
e iner drohenden Frühgeburt zwischen 24+0 und 35+6 SSW) die Zervix längenmessung
bis lang keinen Einf luss auf d iese Sekundäroutcomeparameter hat 1 0 2 . Demnach hat
d ie Kenntnis der Zervix länge zwar ein e nunmehr s ignif ikante Senkung des pr imären
Outcomeparameters "Frühgeburt" zur Folge, es f inden s ich aber weiterh in keine
Unterschiede in a l len anderen Outcomeparametern, sofern d iese überhaupt publ izier t
wurden 1 0 2 . Insofern bestehen d ie Vorte i le e iner Zervix längenmessung bei
Schwangeren mit Zeichen e iner drohenden Frühgeburt am wahrschein l ichsten dar in,
dass s ie bei auf fä l l igem Befund einerseits rechtzei t ig in e in Per inata lzentrum
überwiesen und dort mitbehandelt werden können (Tokolyse, Applikat ion antenata ler
Stero ide, Zervixpessar etc.) , anderersei ts bei unauf fä l l igem Befund unnöt ige
Maßnahmen unter lassen werden.
Die L imit ierung des Screenings auf Schwangere mit Frühgebur t in der Anamnese
wiederum führt dazu, dass 40% der Schwangeren mit kurzer Zervix nicht ident i f izier t
(und damit n icht behandelt) werden, obwohl s ie e in hohes Ris iko für e ine Frühgebur t
haben 1 0 3 . Die number needed to screen zur Vermeidung e iner Frühgebur t wurde auf
913 (95% CI 591-1494) bei universel lem Screening bezif fer t gegenüber 474 (95% CI
291-892) , wenn nur Schwangere mit e inem Ris ikofaktor für Frühgebur t, und 125 (95%
CI 56-399), wenn nur Frauen mit 2 Ris ikofaktoren für Frühgebur t untersucht wurden
1 0 3 .
Der Nutzen ser ie l ler Messungen der Zervix länge im Schwangerschaf tsver lauf is t
aufgrund der n iedr igen Zahl und der Heterogenität der Studien und der in s ie
e ingeschlossenen Patientenkol lek t ive n icht belegt . Dennoch zeigten s ich in der
Mehrzahl der Studien Vorte i le in Bezug auf d ie Prädik t ion e iner Frühgebur t bei
Ris ikoschwangeren mit Einl ingsschwangerschaf t (z.B. Frühgeburt in der Anamnese,
Symptome drohender Frühgeburt, Nachweis e iner kurzen Zervix) 9 1 , 1 0 4 – 1 0 7 .
Fazi t : Eine abschl ießende Bewertung e ines Screenings der Zervix länge is t bei
asymptomat ischen Schwangeren ohne Ris ikofaktoren in der Anamnese derzei t nicht
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Prädik t ion
76
mögl ich. Bei Schwangeren mit Ris ikofaktoren in der Anamnese oder bei
symptomatischen Schwangeren kann die Messung der Zervix länge dazu bei tragen,
unnöt ige Intervent ionen zu unter lassen oder in ihrer W irkung of tmals nur
e ingeschränkt belegte Maßnahmen zu ergre ifen . Tatsache ist , dass im Moment kein
besseres Verfahren zur Verfügung steht . Die Schwächen der Methodik sol l ten dabei
im Auge behalten werden. Diese Schwächen haben unterschiedl iche Gründe, dürf ten
aber unter anderem auch an der mangelnden Standardis ierung des Verfahrens l iegen
6 0 , 6 1 , 7 4 , 9 6 , 9 8 , 1 0 8 – 1 1 1 .
• große Var iat ionsbrei te der in Studien verwendeten Grenzwerte für e ine
Zervixverkürzung
• Untersuchungszei tpunkt
• Kein Standardprotokol l für d ie Behandlung von Schwangeren mit kurzer Zervix
• Heterogene Pat ientenkol lek t ive
o Ante i l der Ein l ings-/Mehr l ingsschwangerschaf ten
o Bezügl ich e iner drohenden Frühgeburt symptomat ische vs.
asymptomat ische Schwangere
o Blasensprung vs. kein Blasensprung
o Frühgeburt vs. ke ine Frühgebur t in der Anamnese
o Konisat ion in der Anamnese, zudem Unterschiede im
Konisat ionsverfahren
Die Einführung e ines universel len Screenings b le ibt dennoch internat ional nach wie
vor Gegenstand der aktuel len wissenschaf t l ichen Diskussion 1 1 2 – 1 1 4 , insbesondere
auch wei l zwischenzeit l ich e in ige Intervent ionen zur Behandlung der drohenden
Frühgeburt an d ie Messung der Zervix länge geknüpf t s ind.
Eine Kosten-Ef fek t iv i täts -Analyse konnte zumindest für d ie USA zeigen, dass bei
Schwangeren ohne Frühgebur t in der Anamnese ein universel les Screening der
Zervix länge kostenef fek t iv im Vergle ich zu e inem r is ikobas ierten Screening bzw. zu
keinem Screening sein könnte 1 1 5 .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Prädik t ion
77
Asymptomatische Patientinnen
Konsensbasier te Empfehlung 3.E5
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Die vaginalsonographische Messung der Zervix länge kann bei
asymptomat ischen Schwangeren ohne Ris ikofaktoren für e ine spontane
Frühgeburt er fo lgen.
Eine Indikat ion für e ine Zervix längenmessung bei asymptomat ischen
Ein l ingsschwangeren ohne h ins icht l ich Frühgeburt belastete Anamnese besteht nach
heutigem W issensstand n icht.
Einzelne Autoren, vor a l lem Berghella, empfehlen trotzdem, am Ende des 2.
Tr imenons (18 - 24 SSW) eine einzelne Zervix längenmessung durchzuführen, um
Schwangere mit e iner Zervix länge von ≤ 25 mm mögl ichst f rühzei t ig zu ident i f izieren
9 1 . Ungefähr 1% der Schwangeren haben eine Zervix länge unterhalb von 25 mm 1 1 6 ,
was den Daten von Solomon entspr icht ( Abbildung 7) . Eine Zervix länge von 25 mm
oder weniger is t etwas häuf iger bei Nul l iparae im Vergleich zu Mult iparae ohne
Frühgeburt in der Anamnese 1 1 6 .
W ie im Fal le e iner prakt isch zufä l l ig ermit te lten Zervixverkürzung dann vorgegangen
werden sol l , wird an anderer Ste l le der Leit l in ie wiederum ausführ l ich diskut ier t . In
Rede s tehen Ver laufkontrol len, Progesteron, Pessartherapie und Zerk lage. Die durch
e ine mögl iche Therapie zu erzie lende Senkung des Frühgeburtsr is ikos in d ieser
Pat ientengruppe is t jedoch entweder n icht bewiesen (z.B. Ver laufskontro l len,
Zerk lage) oder sehr ger ing (z.B. Progesteron) oder wird kontrovers (z.B. Pessar)
d iskut ier t , so dass schon deshalb e ine Zervix längenmessung bei ansonsten
symptomlosen Schwangeren ohne Frühgebur tsanamnese konsequenterweise
unterb le iben sol l te . Für d ie operat ive Zerk lage g i l t deren Anwendung in d ieser
Befundkonste l la t ion sogar für bewiesenermaßen unwirksam, abgesehen davon, dass
s ie im 3. Tr imenon mögl ichst n icht mehr er folgen sol l te . Die Frühgeburtenrate < 35
SSW konnte bei Schwangeren ohne Frühgebur t in der Anamnese und kurzer Zervix
durch operat ive Zerk lage n icht gesenkt werden (21% mit vs . 31% ohne Zerk lage,
re lat ives Ris iko 0,84; 95% Konf idenzinterval l 0 .60-1.17) 1 1 7 . Ein Einf luss auf d ie
per inata le Mor tal i tä t is t in keiner Studie und keine r Metaanalyse belegt 1 0 1 .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Prädik t ion
78
Konsensbasier te Empfehlung 3.E6
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei asymptomatischen Frauen mit Ein l ingsschwangerschaf ten und spontaner
Frühgeburt in der Anamnese sol l te e ine vaginalsonographische
Zervix längenmessung ab 16 SSW erfolgen .
Die sonographische Messung der Zervix länge bei Frühgeburt in der Anamnese is t e ine
häuf ig durchgeführ te Prozedur. Die Abstände zwischen den Messungen s ind n icht
def in ier t , hängen aber vom Ver lauf der zurück l iegenden, in e iner Frühgeburt
resul t ierenden Schwangerschaf t und vom aktuel len Zervixbefund ab. Größere Studien
konnten e inen Ef fek t auf d ie Frühgebur tenrate nachweisen 6 0 , 1 1 8 . Im Fal le der
Durchführung e iner operat iven Zerk lage nach Diagnose einer Zervixverkürzung ≤ 25
mm konnte d ie Rate an Frühgeburten/Spätabor ten unterhalb von 24 SSW (p=0.03) und
d ie per inatale Mor ta l i tät (p=0 .046) s ignif ikant gesenkt werden 1 1 8 .
Konsensbasier te Empfehlung 3.E7
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei asymptomat ischen Frauen mit Zwi l l ings chwangerschaf t kann e ine
vaginalsonographische Zervix längenmessung ab 16 SSW erfolgen.
Mehr l ingsschwangerschaf ten s ind mit e inem hohen Frühgeburtsr is iko assozi ier t . In der
Tat geht bei Mehrl ingsschwangerschaf ten e ine kurze Zervix im 2. Tr imenon auch bei
ansonsten fehlender Symptomatik mit e iner erhöhten Frühgeburtenrate e inher 1 1 9 , 1 2 0 ,
a l lerd ings s ind die Intervent ionsmögl ichkeiten in d ieser Situat ion l im i t ier t oder noch
weniger belegt a ls bei Ein l ingen.
Mögl iche Vorte i le ergeben sich aus e iner e inzelnen Metaanalyse aus 2017, in d ie 6
randomisier te Studien an insgesamt 303 Zwi l l ingsschwangeren e ingeschlossen waren
und bei denen die Zervix länge im 2. Tr imenon ≤ 25 mm war . Der Metaanalyse zufo lge
führte vaginal appl izie r tes Progesteron im Vergle ich zu Plazebo zu e iner Senkung der
Frühgeburtenrate < 33 SSW (relat ives Ris iko (RR) 0.69, 95% CI 0.51-0.93; 50/159
(31%) vs 62/144 (43%)) 1 2 1 . Auch d ie re lat iven Ris iken für d ie Outcomeparameter
neonatale Morta l i tät , RDS (respr iratory d is tress syndrom) , Geburtsgewicht < 1500g
waren ebenfa l ls um im Durchschni t t 30 -50% reduzier t . Ob s ich d iese Ergebnisse in
wei teren Untersuchungen bestät igen lassen, b le ibt abzuwarten.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Prädik t ion
79
Darüber h inaus konnte in e iner e inzelnen Studie (ProTWIN-Tr ial ) nachgewiesen
werden, dass d ie Anwendung eines Zervixpessars bei Zervix länge < 38 mm vor 20
SSW zu e iner s ignif ikanten Verbesserung des neurologischen Outcomes bei den
Kindern im Alter von 3 Jahren führ te 1 2 2 . Die Ergebnisse dieser Studie stehen im
W iderspruch zu anderen 1 2 3 .
Mögl icherweise s ind bei Zwi l l ingen ser ie l le Messungen der Zervix länge von Vor tei l ,
um Schwangere mit besonders hohem Ris iko für e ine f rühe Frühgebur t < 32 SSW zu
ident i f izieren. Melamed et a l . konnten 20 16 in einer a l lerd ings retrospekt iven Analyse
den Zusammenhang zwischen e iner Zervix länge unterhalb der 10. Perzent i le (18+0 -
21+6 SSW 30 mm, 22+0 - 24+6 SSW 25 mm, 25+0 - 27+6 SSW 19 mm und 28+0 -
32+0 SSW 13 mm) und e iner Frühgeburt belegen 1 2 4 . Obwohl bei den untersuchten
Schwangeren mit kürzerer Zervix die Schwangerschaf ten s tat ist isch s ignif ikant f rüher
endeten, war d ie Korel la t ion zwischen der Zervix länge und dem Gestat ionsalter bei
Gebur t dennoch n iedr ig. Nur ser ie l le Messungen in jedem der oben angegebenen
Zeit interval le ergaben zusammengenommen akzeptable Detekt ionsraten (>80%) bei
vertretbaren falsch-pos i t iv-Raten (< 20%). Aufgrund der e ingeschränkten
Intervent ionsmögl ichkeiten, insbesondere bei Geminischwangeren, ble ibt d ie Frage
of fen, ob d ie hohen fa lsch-pos it iv Raten vertretbar s ind. Jedenfa l ls l iegen s ie in der
Studie von Melamed et a l . für Frühgeburten < 32 SSW weit üb er der Prävalenz e ines
solchen Ereignisses.
Für e in Screening bei Dr i l l ingen oder höhergradigen Mehr l ingsschwangerschaf ten
l iegen keine systematischen Daten vor. Ob von den Ergebnissen bei
Zwil l ingsschwangerschaf ten auf das Management bei Dr i l l ingen oder h öhergradigen
Mehr l ingen extrapol ier t werden kann, is t unk lar.
Symptomatische Patientinnen
Konsensbasier te Empfehlung 3.E8
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei symptomat ischen Frauen (Kontrakt ionen, palpator isch beginnende
Verkürzung oder beginnende Eröf fnung des Mut termunds) sol l e ine
vaginalsonographische Zervix längenmessung erfo lgen.
Die sonographische Zervix längenmessung hat s ich bei der Beur te i lung von
Schwangeren, d ie s ich vor 34 SSW mit Symptomen vorzei t iger W ehen vors te l len,
k l in isch etabl ier t . Eine kurze Zervix vor 34 SSW ist in a l len Pat ientengruppen prädik t iv
für e ine Frühgebur t, wobei e ine normal lange Zervix e inen hohen negat iven
prädik t iven W ert hat.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Prädik t ion
80
Eine aktuel le Metaanalyse aus 2016 konnte nachweisen, dass d ie Kenntnis der
Zervix länge bei d iesem Kol lek t iv zu e iner Redukt ion der Frühgeburtenrate vor 37 SSW
führen konnte (22 vs 35%; RR 0.64, 95% CI 0.44-0.94; 3 Studien 1 2 5 – 1 2 7 ; n = 287), 1 0 2 .
Der Tabel le der Outcomeparameter i s t jedoch zu entnehmen, dass d ieser Unterschied
k l in isch kaum re levant is t . So l iegen d ie durchschnit t l ichen Gestat ionsalter bei Geburt
in beiden Gruppen in 38 SSW. Die Unterschiede zwischen beiden Gruppen waren für
Frühgeburt < 36 SSW, < 34 SSW, < 32 SSW, < 30 SSW und < 28 SSW al le n icht mehr
s ignif ikant . In der gesamten Studie wurden außerdem insgesamt nur e in e inziges Kind
(1/287) vor 28 SSW und insgesamt nur 4 Kinder (4/287) vor 30 SSW entbunden, so
dass ein Einf luss auf d ie feta le Morbid ität bzw. Mor ta l i tä t kaum zu erwarten s ind.
Somit is t d ie Verwendung der Zervix längenmessung im Rahmen der Diagnost ik e iner
vorzei t igen W ehentät igkei t und zur Beurte i lung e iner Mut termundswirksamkeit zwar
etabl ier t und akzept ier t . Die Auswirkungen auf d ie per inata le Morb id i tät s ind jedoch
ger ing.
3.3 Biomarker
Konsensbasier tes Statement 3.S9
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Die b isher verfügbaren Biomarker s ind n icht geeignet , das Frühgebur tsr is iko
bei asymptomat ischen Schwangeren und n icht verkürzter
vaginalsonographisch gemessener Zervix länge vorherzusagen.
In den letzten Jahren wurden über 30 Biomarker zur Vorhersage e iner Frühgeburt bei
asymptomat ischen Schwangeren in Studien untersucht . Ein systemat ischer Review
aus dem Jahr 2011 analys iert e 72 Beobachtungsstudien mit insgesamt fas t 90.000
Schwangeren 1 2 8 . Kein e inziger Biomarker (weder a ls E inzelparameter noch d ie
Kombinat ion mehrerer Parameter) war k l in isch für d ie Vorhersage e iner Frühgeburt in
d ieser Si tuat ion geeignet. Bei den bisher in Studien untersuchten Biomarkern handel te
es s ich um inf lammations -assozi ier te Biomarker, Plazentaprote i n- bzw.
Plazentahormon-assozi ier te Biomarker, Angiogenese-assozi ier te Biomarker,
Ger innungs-assozi ier te Biomarker, genet ische Biomarker und Proteom -Biomarker.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Prädik t ion
81
3.3.1 Fibronektin
Von al len Biomarkern is t F ibronekt in ( fFN) der b isher am besten untersuchte zur
Prädik t ion der Frühgebur t. Er is t der e inzige Biomarker, für den e ine umfassende
Datenlage zumindest bei symptomat ischen Schwangeren (vorzei t ige Wehen,
Verkürzung oder Eröf fnung des Mut termundes bzw. der Zervix) und bei
asymptomat ischen Schwangeren mit besonders hohem Ris iko (Z.n. Frühgeburt )
vor l iegt .
Falsch posi t ive Ergebnisse s ind durch Geschlechtsverkehr innerhalb der
zurück l iegenden 24 Stunden, Blut oder d ig ita le Untersuchung der Zervix beschr ieben
1 2 9 – 1 3 1 . Eine transvaginale Sonographie beeinf lusst das Testergebnis of fenbar n icht
1 3 2 . Al lerd ings können intravaginale Cremes, Gle itmi t te l, Medikamente oder vaginales
Duschen einen Einf luss auf das Testergebnis haben 1 3 3 . Dies wird a l lerd ings durch
e ine aktuel le Studie re lat iv ier t 1 3 4 .
Ein systematischer Review aus 2016 von 6 randomisierten k l in ischen Studien mit
insgesamt 546 Schwangeren und V.a. drohende Frühgeburt , bei denen d ie fFN -
Testergebnisse randomisier t dem behandelnden Arzt entweder bekannt gemacht oder
unter Verschluss gehalten wurden, konnte keinen s ignif ikanten Unterschied in Bezug
auf Hospi tal isat ion, Tokolyse, Appl ikat ion antenata ler Steroide oder Frühgebur tenrate
nachweisen 1 3 5 .
Al lerd ings wurden in dem s ystemat ischen Review diejenigen Studien, d ie neben dem
fFN auch d ie sonographisch gemessene Zervix länge berücksicht igten,
ausgeschlossen, so dass keine Aussage dazu getrof fen wurde, ob d iese Fests tel lung
auch für Schwangere mit Verkürzung der Zervix länge (< 15 - 30 mm), d.h. für d ie
typ ische Befundkonste l la t ion, in der fFN-Test übl icherweise durchgeführt wird, g i l t .
W ie eine aktuel le Meta-Analyse zeigt , wird durch d ie Berücksicht igung e iner
verkürzten Zervix länge unter 15 mm die Spezi f i tät und der pos i t iv e Vorhersagewert
verbessert 1 3 6 .
Qual i ta t ive fFN-Best immung
Bei der qual i tat iven fFN-Best immung kommt für d ie Unterscheidung zwischen
pos i t ivem und negativem Testergebnis e in Schwel lenwer t von 50 ng/ml zur
Anwendung. Der Test is t für Schwangere zwischen 22+0 und 34+0 SSW val id ier t,
sofern kein Blasensprung vor l iegt , d ie Mut termundweite < 3 cm beträgt und keine
vaginale Blutung vor l iegt.
Ein systemat ischer Review aus dem Jahr 2013 1 3 7 , in den 5 randomisier te Studien und
15 Anwendungsstudien bei symptomat ischen Frauen mit Zeichen e iner drohenden
Frühgeburt e ingeschlossen wurden, ergab fo lgende Ergebnisse:
• Gebur t innerhalb von 7-10 Tagen: Sens it iv i tät 76 .7%, Spezif i tä t 82.7%
• Gebur t < 34 SSW : Sensit iv i tä t 69 .1%, Spezi f i tä t 84.4%
• Gebur t < 37 SSW : Sensit iv i tä t 60 .8%, Spezi f i tä t : 82.3%
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Prädik t ion
82
Dies wird auch in e iner aktuel len Meta -Analyse bestät igt 1 3 6 .
Quant i tat ive fFN-Best immung
Die quant i ta t ive Best immung von fFN erhöht den prädik t iven W ert des Tests
gegenüber dem qual i tat iven Vorgehen mit e inem Schwel lenwer t von 50 ng/ml 1 3 8 – 1 4 0 .
Bei symptomat ischen Schwangeren lagen in e iner verb l indeten prospek t iven Studie
d ie pos it iven prädik t iven W erte für Frühgeburt innerhalb von 14 Tagen bei
Schwel lenwer ten von 10, 50, 200 und 500 ng/m bei 11, 20, 37 und 46% 1 3 8 . Für d ie
Vorhersage e iner Frühgeburt < 34 SSW lagen d ie pos i t iven prädik t iven Werte bei 19,
32, 61 und 75%.
Es g ibt Hinweise darauf , dass d ie Kombinat ion des quant i ta t iven fFN-Tests mit der
vaginalsonographischen Messung der Zervix länge bei symptomat ischen Schwangeren
zur Berechnung eines indiv iduel len Frühgeburtsr is ikos innerhalb der fo lgenden 7, 14
oder 28 Tage bzw. des Frühgeburtsr is ikos vor 30, der 34 bzw. 37
Schwangerschaf tswochen verwendet werden kann 1 4 1 . Der Algor i thmus is t in Form der
QUiPP-App verfügbar 1 4 2 – 1 4 4 (s iehe unten) . Es wird darauf hingewiesen, dass d ie
QUIPP-App, d ie am King’s Col lege in London entwickelt wurde, unseres W issens nicht
a ls Medizinprodukt zugelassen und zer t i f izier t is t .
3.3.1.1 Symptomatische Patient innen
Konsensbasier tes Statement 3.S10
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei symptomat ischen Schwangeren kann – neben der
vaginalsonographischen Zervix längenmessung – der negat ive prädik t ive
Wert* der Biomarker aus dem zervikovaginalen Sekret bei e iner Zervix länge
zwischen 15 und 30 mm dazu beitragen, das Frühgebur tsr is iko für d ie
nächsten 7 Tagen einzuschätzen.
*negat iver Vorhersagewer t
Es g ibt Hinweise darauf , dass e in zervikovaginaler Abstr ich zum Nachweis von fFN
zur Vorhersage e iner Frühgebur t innerhalb von 7 ( -14) Tagen bei symptomat ischen
Schwangeren (Kontrakt ionen, palpator isch beginnende Verkürzung oder Eröf fnung des
Muttermunds) verwendet werden kann. Die quant i ta t ive fFN-Best immung kann dabei
d ie Entscheidung für oder gegen therapeut ische Maßnahmen bei symptomat ischen
Pat ient innen (z.B. Applikat ion antenata ler Stero id e) vor a l lem im Intermediärbereich
der Zervix länge (15-30 mm) unters tützen.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Prädik t ion
83
Die prädik t iven Werte für d ie Vorhersage e iner Frühgeburt für mehr a ls 14 Tagen s ind
unzureichend, auch wenn s ie s ich (z.B. mith i l fe der QUIPP-App) individuel l berechnen
lassen.
Inwiefern d ie anderen Biomarkertests (PAMG -1, IGFBP-1) verg le ichbar s ind, is t
Gegenstand der gegenwär t igen wissenschaf t l ichen Diskussion 1 3 6 .
In Anbetracht fehlender prospekt iv randomisier ter Studien is t e ine abschl ießende
vergle ichende Bewertung dieser Biomarker zur Zei t n icht mögl ich.
3.3.1.2 Asymptomatische Patientinnen
Konsensbasier te Empfehlung 3.E9
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei asymptomat ischen Schwangeren mit Ris ikofaktoren für e ine spontane
Frühgeburt so l l te kein Einsatz von Biomarkern zur Einschätzung des
Frühgeburtsr is iko erfo lgen.
Die generel le Best immung des fFN is t bei asymptomatischen Schwangeren mit
Ris ikofaktoren für e ine Frühgeburt (z.B. Z.n. Frühgeburt) n icht indizier t . Ein fFN ≥ 50
ng/ml, gemessen zwischen 22+0 und 27+6 SSW ergab nur e ine Sens it iv i tät von 46,5%
und e inen posi t iv prädik t iven Wert von 2 3,7% für Vorhersage e iner Frühgebur t < 34
SSW 1 4 5 .
Nichtsdestotrotz mag es Einzelfäl le m it besonderer Anamnese geben, bei denen d ie
Best immung des fFN eine zusätzl iche d iagnost ische Hi l fe sein kann. In e inem in Form
einer App verfügbaren Algor i thmus (QUiPP-Sof tware, in Deutschland verfügbar) l ieße
sich in e inem solchen Fal l m it Hi l fe des quant i ta t iven fFN und weiterer Parameter
(vaginalsonographisch gemessene Zervix länge, demographische Parameter ,
geburtshi l f l iche Anamnese wie z.B. nach Frühgebur t, nach f rühem vorzei t igem
Blasensprung, V.a. vorzeit ige Wehen) das Ris iko für e ine Frühgeburt inne rhalb von 1
Woche, innerhalb von 2 Wochen und das Ris iko für e ine Frühgeburt insgesamt (d.h.
vor 37+0 SSW) berechnen 1 4 2 , 1 4 3 .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Prädik t ion
84
Konsensbasier te Empfehlung 3.E10
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei asymptomat ischen Schwangeren ohne Ris ikofaktoren für e ine spontane
Frühgeburt so l l ke in Einsatz von Biomarkern zur Einschätzung des
Frühgeburtsr is iko erfo lgen.
Bei asymptomat ischen Schwangeren ohne Ris ikofaktoren für e ine spontane
Frühgeburt is t fFN nicht a ls Screeninginstrument geeignet . In der größten
prospekt iven Kohortenstudie (n=9410) zur Anwendung von fFN bei asymptomatischen
Ers tgebärenden mit Ein l ingsschwangerschaf ten ohne erhöhtes Ris iko und e iner
Zervix länge von >15 mm lagen d ie Sens it iv i tä t un d der posi t ive prädik t ive W ert für e in
zwischen 22 und 30 SSW gemessenes fFN ≥ 50 ng/ml für e ine Frühgeburt < 32 SSW
bei 32.1 bzw. 3.1% 1 4 6 . Auch d ie Verwendung höherer oder n iedr igerer
Schwel lenwer te verbesserte d ie Testqual i tä t n icht .
3.3.2 Weitere Biomarker
Ähnl ich wie fFN zeigen der vaginale oder zervikale Nachweis von Placenta l α -
microglobul in-1 (PAMG-1) 1 4 7 – 1 4 9 oder d ie phosphoryl ier te Form von insul in- l ike growth
factor binding prote in 1 (phIGFBP-1) 1 5 0 e ine Separat ion der chor iodezidualen
Grenzf läche bei Wehentät igkei t oder e inen Blasensprung an. Für beide Prote ine s ind
kommerziel l erhält l iche Schnel l tes ts zur Prädik t ion der Frühgeburt verfügbar . In der
größten Studie, in d ie 796 Schwangere mit Zeichen vorzei t iger W ehen eingeschlossen
worden waren, lagen d ie Sens it iv i täten von PAMG -1 und fFN für e ine spontane
Frühgeburt innerhalb von 7 Tagen bei 50% (3 von 6) bzw. 67% (4 von 6) , wohingegen
die Spezif i tä ten 98 .4% (619/629) und 85.7% (539/629) betrugen 1 4 8 .
Eine aktuel le Meta-Analyse zum Vergle ich der dre i Biomarker fFN, PAMG-1 und
IGFBP-1 bei Schwangeren mit vorzei t ige r Wehentät igkeit ze igt , dass der pos i t iv -
prädik t ive W ert von PAMG-1 deut l ich höher is t a ls bei den anderen beiden Markern
(76.3% vs. 34.1% und 35.2%), während der negat iv -prädik t ive W ert a l ler dre i
Biomarker g le ich hoch is t und keine s ignif ikanten Unterschiede ze igt (zwischen 93.3%
und 98.7%) 1 3 6 .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Pr imäre Prävent ion
85
4 Primäre Prävention
4.1 Progesteron
Konsensbasier te Empfehlung 4.E11
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Frauen mit Ein l ingsschwangerschaf t kann nach vorangegangener
spontaner Frühgeburt e ine Gabe von Progesteron beginnend ab der 16+0
SSW bis zur 36+0 SSW erfolgen.
Dosierung: 17-OHPC (17 α-hydroxyprogesterone caproate) wird i .m. in e iner
wöchent l ichen Dos ierung von 250 mg appl izier t 1 5 1 . Progesteron wird in den Studien
te i ls oral (200-400 mg tägl ich), te i ls vaginal (90 mg Gel , 100-200 mg Kapsel tägl ich)
angewendet 1 5 2 – 1 5 6 .
Eine Cochrane-Analyse aus dem Jahr 2013 zeigte bei Schwangeren nach
vorangegangener Frühgeburt (6 Studien, n=1453 Frauen) s ignif ikant e Vor te i le e iner
Progesterontherapie im Vergle ich zu Plazebo (s iehe Tabel le 12) 1 5 7 . Es wurden
a l lerd ings d ie unterschiedl ichen Gestagentypen sowie Appl ikat ionswege und
Dos ierungen nicht getrennt untersucht . Auf Grund negat iver Ergebnisse aktuel ler
Studien is t jedoch d ie Datenlage für den Einsatz von Gestagenen heute deut l ich
uneinheit l icher geworden.
Tabel le 12 Ef fek te e iner Therapie mit Progesteron in Ein l ingsschwangerschaf ten nach
vorangegangener Frühgeburt 1 5 7
Outcome RR 95% CI
Frühgeburt < 34 SSW 0.31 0.14 – 0.69
Frühgeburt < 37 SSW 0.55 0.42 – 0.74
Per inata le Morta l i tät 0.50 0.33 – 0.75
Gebur tsgewicht < 2500g 0.58 0.42 – 0.79
Neonatale Beatmung 0.40 0.18 – 0.90
Auf treten NECa 0.30 0.10 – 0.89
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Pr imäre Prävent ion
86
Aufnahme auf NICU b 0.24 0.14 – 0.40
aNEC = Nekrot is ierende Enterokol i t is ; bNICU = Neonatal Intensiv Care Unit
(Neugeborenenintens ivstat ion)
Die randomis ier te, p lazebo-kontro l l ier te Doppelb l indstudie mit großer Fal lzahl von
O’Br ien et a l. unter Einschluss von 659 Schwangeren mit vorangegangener Frühgebur t
konnte keine s ignif ikanten Unterschiede h insicht l ich der Frühgeburtenrate < 32 SSW
festste l len bei Frauen, d ie zwischen der 18 und 23 SSW eine Therapie mit 90 mg
Progesterongel oder Plazebo begonnen hatten 1 5 2 .
Sei t der Cochrane-Analyse s ind weitere Studien zu d ieser Indikat ion publ izier t
worden. Eine mult izentr ische, randomisierte, p lazebokontro l l ier te Studie aus dem Jahr
2017 konnte bei 787 Schwangeren im Z.n. Frühgebur t, d ie 100 mg vaginales
Progesteron beginnend zwischen 20 -24 und 34 SSW erhiel ten, keine n iedr igere Rate
e ines neonatalen Atemnotsyndroms (pr imäres Outcome) und keine niedr igere Rate
e iner Frühgeburt vor 37 SSW auf zeigen 1 5 8 . Die Autoren schlagen eine Meta -Analyse
der indiv iduel len Pat ientendaten („ ind iv idual par t ic ipant data meta -analys is) der
k l in ischen Studien vor, um diejenige Untergruppe zu ident i f izie ren, d ie von e iner
Progesterongabe prof i t ier t . Hier sol l ten auch d ie Daten der randomisierten, p lazebo-
kontrol l ier ten OPPTIMUM-Studie von Norman et a l. Eingang f inden, in der e in sehr
heterogenes Ko l lek t iv von n=1228 Frauen mit Einl ingsschwangerschaf ten mit 200 mg
tägl ich vaginalem Progesteron oder Pla zebo beginnend von 22–24 SSW bis 34 SSW
behandelt wurde 1 5 3 . Eingeschlossen wurden Pat ient innen im Z .n . Frühgeburt ≤34
SSW , aber auch mit Zervix länge ≤25 mm sowie mit e inem pos it iven feta len
Fibronekt intest kombiniert mit wei teren k l in ischen Ris ikofaktoren .
Auch zum oralen Appl ikat ionsweg l iegt eine randomis ierte p lazebokontro l l ier te Studie
aus dem Jahr 2017 vor. 212 Ein l ingsschwangerschaf ten im Z.n. Frühgebur t wurden mit
100 mg oralem Progesteron a l le 6 Stunden beginnend in 14-18 SSW oder Plazebo
behandelt 1 5 5 . Es zeigte s ich e ine s ignif ikant höhere Schwangerschaf tswoche bei
Entb indung in der Progesterongruppe (35.4 SSW vs. 33.9 SSW in der Plazebogruppe,
p=0.01) . Zudem war d ie Gabe von ora lem Progesteron mit n iedr iger neonataler
Morta l i t iä t und kürzerem Aufenthalt der Kinder auf der neonatalen Intens ivs tat ion
verbunden 1 5 5 .
Im angelsächs ischen Raum is t die intramuskuläre ( i .m.) Anwendung von 17 -OHPC (17
α-hydroxyprogesterone caproate) verbre itet (aufgrund der längeren Halbwertszei t des
synthet ischen Progesteronder ivates (7.8 Tage im Vergle ich zu nat ivem Progesteron:
35-55 Stunden) muss d ieses nur e inmal wöchentl ich appl izier t werden) 1 5 9 . Meis et a l .
ze igten e ine s ignif ikante Redukt ion der Frühgeburt bei Schwanger en im Z.n.
Frühgeburt (n=310), welche 17 -OHPC (250 mg, 1 x wöchent l ich) oder Plazebo
beginnend zwischen 16-20 SSW erhie l ten 1 5 1 . Zudem zeigten d ie Neugeborenen in der
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Pr imäre Prävent ion
87
17-OHPC-Gruppe eine s ignif ikant n iedr igere Rate für e ine NEC, IVH und
Sauers tof fgabe.
Es l iegen zudem drei k l in ische Studien und zwei Meta -Analysen vor , welche e inen
d irek ten Vergle ich von vaginalem Progesteron und 17-OHPC in dem Kol lek t iv Z.n.
Frühgeburt anste l len 1 6 0 – 1 6 4 . Die beiden Meta-Analysen aus dem Jahr 2017 zeigen
e ine s ignif ikant n iedr igere Rate e iner Frühgeburt vor 32 und 34 SSW bei einer
Therapie mit vaginalem Progesteron im Vergleich zu 17 -OHPC für
Ein l ingsschwangerschaf ten im Z.n. Frühgeburt , bei zudem ger ingeren Nebenwirkungen
in der Progesteron-Gruppe 1 6 3 , 1 6 4 . Die Anwendung mit vaginalen Progesteron war mit
e iner n iedr igeren Rate einer Aufnahme der Kinder auf d ie
Neugeborenenintens ivstat ion assozi ier t 1 6 4 .
4.1.1 Mögliche unerwünschte Wirkungen einer Gabe von
Progesteron und 17-OHPC
Lokale Reakt ionen wie Schmerz, Schwel lung, Juckreiz, Rötung und Blutergüsse sowie
das Auf treten e iner Diarrhoe können aus der intramuskulären Gabe von 17-OHPC
resul t ieren 1 5 1 . Im Vergle ich zu Plazebo zeigte s ich für Kinder mit e inem
durchschni t t l ichen Al ter von 48 Monaten, welche in utero 17 -OHPC exponier t waren,
keine Unterschiede hins icht l ich der körper l ichen und neurologischen Entwick lung 1 6 5 .
Für die orale Gabe ist eine erhöhte Rate an Kopfschmerzen, Schwindel und Müdigkei t
beschr ieben 1 5 5 , 1 6 6 , 1 6 7 . Mi t dem vaginalen Appl ikat ionsweg von Progesteron sol l eine
ger ingere systemische bei einer erhöhten lokalen Bioverfügbarkeit er re icht werden
( f irst uter ine pass ef fect) 1 6 8 . Die Gabe von Progesteron vaginal wird mit e inem
verstärk ten vaginalen Ausf luss assozi ier t , jedoch nicht mit e iner erhöhten Rate an
Müdigkei t und Kopfschmerzen 8 3 , 1 5 2 .
Es l iegen mehrere Studien vor, d ie d ie neurologische Entwick lung von Feten
untersuchen, we lche in utero in der Schwangerschaf t exogenem Progesteron
ausgesetzt waren. Es besteht derzei t ke in Nachweis e ines negat iven Ef fek ts von
vaginalem Progesteron auf d ie neurologische Entwick lung der in utero exponier ten
Kinder (untersucht b is zum Al ter von 2 Jahren und ers te Daten auch bis 6 Jahre) 1 6 9 –
1 7 1 . Diese Ergebnisse stehen in Übereinst immung mit der Einschätzung einer aktuel len
Cochrane-Analyse 1 5 7 .
Weitere Studien, welche e inen längeren Zeitraum des Fol low -up untersuchen, s ind
erforder l ich, bevor e ine abschl ießende Beurte i lung abgegeben werden kann. Bei
Einsatz von Progesteron zur Prävent ion e iner Frühgeburt handel t es s ich um einen
Of f - label-Use.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Pr imäre Prävent ion
88
4.2 Zerklage/Totaler Muttermundsverschluß
Konsensbasier te Empfehlung 4.E12
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit Ein l ingsschwangerschaf t nach vorangegangener spontaner
Frühgeburt bzw. Spätabort (en) kann d ie Anlage e iner pr imären
(prophylakt ischen) Zerk lage erwogen werden. Der Eingr i f f so l l te ab dem
f rühen 2. Tr imenon vorgenommen werden.
Der Nutzen e iner sekundären Zerk lage bei Frauen mit Z.n. Frühgebur t und Verkürzun g
der Zervix länge auf < 25 mm vor 24+0 SSW steht mit t lerwei le außer Frage. In der
Beratung von Pat ient innen mit Z.n. Frühgebur t wird man jedoch auch häuf ig mit der
Frage konfront ier t , inwieweit eine f rühe Zerk lageanlage vor Auf treten e iner
Zervixverkürzung wirksam sein könnte.
Auch d ieser Aspekt wurde e ingehend analys iert . W eder für d ie Prävalenz der
Frühgeburt noch für d ie per inatale Morta l i tä t konnte bei d iesem Vorgehen gegenüber
e iner sekundären Zerk lage e in Nachtei l beobachtet werden 1 7 2 . Durch ein abwartendes
Verhalten kann d ie Zahl der operat iven Eingr if fe um 58% reduzier t werden. Al lerdings
sol l te bedacht werden, dass d ie durch ihr Schicksal verängst igten Pat ient innen of t auf
e ine f rühzei t ige Anlage e iner Zerk lage drängen. Sie s tehen dem Ansatz, erst bei e iner
Verkürzung der Zervix länge im weiteren Ver lauf der Schwangerschaf t e ine Zerk lage
anzulegen, häuf ig sehr skept isch gegenüber. Deshalb sol l te bei der Beratung über
e ine pr imäre oder sekundäre Zerk lage auch d ieser Aspekt Berücksicht igung f inden .
Konsensbasier tes Statement 4.S11
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit Ein l ingsschwangerschaf t nach vorangegangener spontaner
Frühgeburt bzw. Spätabort(en) g ibt es Hinweise, daß die Anlage e ines
tota len Muttermundverschlusses (TMMV) d ie Rate an Frühgebur ten
reduzieren kann. Der Eingr i f f sol l te im f rühen 2. Tr imenon vorgenommen
werden.
Der TMMV wurde erstmals 1981 von Saling beschr ieben und bei Frauen mit
anamnest ischem Ris iko für Spätabort und/oder extremer Frühgebur t angewandt . In der
Orig inalarbeit von 1981 erfo lgte der Eingr i f f bei 10 Pat ient innen zwischen 9 und 17
SSW. Es l iegen keine prospekt iv randomisierten Studien vor , d ie den Nutzen e iner
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Pr imäre Prävent ion
89
präoperat iven mikrobie l len Diagnost ik , e iner per ioperat iven Antib iose oder Tokolys e
beim TMMV untersucht haben. In e iner 1996 publizier ten Arbeit wurden d ie
Ergebnisse von 11 deutschen Kl in iken zum TMMV erörtert . Eine präoperat ive
mikrobiologische Diagnost ik erfo lgte in a l len Einr ichtungen, ebenso eine per ioperat ive
Gabe von Ant ibiot ika und Tokolyt ika mit Ausnahme an der Abte i lung für
Gebur tsmedizin Ber l in -Neukölln in der Zeit b is 1990 1 7 3 . Da bei e inem TMMV im
Gegensatz zur Zerk lage theoret isch d ie Gefahr e ines Keimeinschlusses durch d ie
operat ive Technik und damit e ine potent ie l le Gefahr für Fet us und Mutter besteht ,
so l l te b is zum Vorl iegen weiterer Daten e ine präoperat ive mikrobiel le Diagnost ik und
per ioperat ive Ant ibiose erfo lgen. Bis heute stehen keine randomisierten, prospekt iven
Studien zur Verfügung, d ie den Nutzen e ines TMMV bei Verkürzung der Zervix länge
auf unter 15mm absichern. Die Operat ionstechnik zum TMMV unterscheidet s ich in
den internat ionalen Zentren erhebl ich, so dass e ine Vergle ichbarkeit der Ergebnisse
schwier ig is t .
Die 2013 publ izier te prospekt iv randomisierte Mul t izenter -Studie von Br ix und
Mitarbei tern, die den zusätzl ichen Nutzen e ines TMMV zur Zerk lage untersuchte,
konnte keinen Vor te i l für d ieses Verfahren nachweisen 1 7 4 . Jedoch erfo lgte d ie
Technik des TMMV in modif izier ter Form und wurde in den verschiedenen Zentren
unterschiedl ich durchgeführt . Die Modif ikat ion bestand dar in, auf e ine Anfr ischung des
Gewebes zu verzichten und d ie vordere auf d ie h i ntere Mut termundsl ippe zu
vernähen. Darüber h inaus erfo lgte der Verschluß auch bei Frauen b is 2 7 SSW . Die
Studie er laubt auf Grund d ieser methodischen Schwächen keine Aussage über den
Ste l lenwer t des TMMV in der Redukt ion des Frühgeburtsr is ikos bei belaste ter
Anamnese.
4.3 Bakterielle Vaginose
Konsensbasier tes Statement 4.S12
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Eine von Laktobazi l len dominierte vaginale Mikrobiota mit normalen pH –
Werten übt e ine protekt ive W irkung auf den Schwangerschaf tsver lauf
h ins icht l ich Frühgebur t oder Spätabort aus.
Konsensbasier te Empfehlung 4.E13
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Schwangere mit symptomatischer bakter ie l ler Vaginose sol l ten aufgrund ihrer
Beschwerden ant ibiot isch behandelt werden.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Pr imäre Prävent ion
90
Konsensbasier tes Statement 4.S13
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Die Diagnost ik (einschl ießl ich von Surrogatparametern wie dem vaginalen
pH-W ert) auf e ine asymptomat ische und symptomat ische bakter iel le
Vaginose und deren Behandlung senkt d ie Rate an Frühgebur ten n icht
generel l .
Konsensbasier tes Statement 4.S14
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Es ist g ibt Hinweise, daß die Diagnost ik und Behandlung e iner
asymptomat ischen und symptomat ischen bakter ie l len Vaginose vor 23+0
SSW die Rate an Frühgeburten < 37+0 SSW senkt.
Es ist durch et l iche Studien vor a l l em der 1980er und 1990er Jahre belegt, dass e ine
Assoziat ion zwischen Infek t ionen des Geni tal trak ts und dem Auf treten von
Frühgeburten besteht . Zahlreiche Metaana lysen von Fal l -Kontro l l - und Kohorten-
Studien belegen d ies 1 7 5 , 1 7 6 . Nach Flynn et a l . ste igt das Frühgebur tsr is iko um den
Faktor 1 .85 (95 % CI 1.62–2.11) , nach Lei t ich et a l . um den Faktor 2.19 (95 % CI
1.54–3.12) 1 7 5 , 1 7 6 . Die Preterm Predic t ion Study ergab bei Nachweis e iner bakter ie l len
Vaginose zwischen 22 und 24 SSW eine s ignif ikante Ris ikoste igerung um den Faktor
2.7 (95 % CI 1.6–4.6) für Frühgebur ten vor 32+0 SSW , während für Frühgeburten vor
35+0 SSW und vor 37+0 SSW keine s ignif i kante Ris ikoerhöhung mehr nachweisbar
war (1.4 (95 % CI 0.9–2.0) und 1.3 (95 % CI 0.98–1.6) 9 8 . Insgesamt ist der Einf luss
von Infekt ionen auf das Ris iko für e ine Frühgeburt a lso beobachtbar , er is t aber a ls
sehr ger ing e inzustufen.
Die Frage, ob neben der Assoziat ion auch e in echter Kausalzusammenhang besteht ,
is t n icht e indeut ig zu belegen. Ebensowenig ist e indeut ig zu belegen, ob d ie The rapie
e iner Infekt ion – vor a l lem einer subk l in ischen – s innvol l is t 1 7 5 , 1 7 7 . Kekk i et a l.
konnten beispie lsweise in einer der größten prospekt iv randomisierte n Studie zeigen,
dass bei ges icher ter bakter ie l ler Vaginose (10 - 17 SSW, keine Frühgeburtsanamnese)
deren Behandlung mit Cl indamycin zwar erfo lgre ich ist , dass d ie El im inat ion der
bakter ie l len Vaginose aber keinen Einf luss auf das Frühgebur tsr is iko hat 1 7 8 . Bis
heute g ibt es nur e ine e inzige Studie 1 7 9 , bei der mit H i l fe e iner Gramfärbung zu
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Pr imäre Prävent ion
91
Beginn des 2. Tr imenons auf bak ter ie l le Vaginose gescreent und der Befund dann
randomisier t entweder mitgete i l t oder n icht mitgete i l t und danach entsprechend
therapiert wurde (bei Befundmit te i lung mit Cl indamycin, bei N icht-Mit tei lung nach
damals übl ichem Standard) . Im „Mit te i lungsarm“ der Studie lag d ie Frühgeburtenrate <
37 SSW bei 3.0% vs. 5.3% im „Nicht -Mitte i lungsarm“ und war damit s ignif ikant
unterschiedl ich. Die Rate an Spätabor ten war in der Therapiegruppe etwa halb so
hoch (8% vs. 15%), das Ergebnis war aber n icht stat is t isch s ignif ikant. Die Studie ist
b is lang d ie e inzige, d ie in den Cochrane-Review zu einem höchst re levanten Thema
eingeschlossen werden konnte und somit dessen Ergebnis best immt. Hier heißt es in
der Überarbei tung von 2015 1 8 0 : „There is evidence f rom one tr ia l that infect ion
screening and treatment programs for pregnant women before 20 weeks‘ gestat ion
reduce preterm bir th and preterm low bir thweight .“
Vor kurzem wurde der PREMEVA-Tria l publ izier t 1 8 1 . Es handel t s ich dabei um eine
vom Französ ischen Gesundhei tsminister ium geförder te doppel-b l ind randomisier te
Studie, d ie an 40 Zentren durchgeführ t wurde. Über 84.000 Schwangere wurden vor
Abschluss von 14 SSW auf bakter ie l le Vaginose gescreent . Bei 5360 Schwangeren
wurde e ine bakter ie l le Vaginose nachgewiesen , def in ier t a ls Nugent Score 7–10.
Schwangere mit bakter ie l ler Vaginose ohne besonderes Frühgebur tsr is iko wurden
dann 2:1 in 3 Gruppen randomis iert : Einzelzyk lus (n=943) oder Dreifachzyk lus ( n=968)
300 mg Cl indamycin 2x tägl ich über 4 Tage oder Placebo (n=958). Frauen mit hohem
Frühgeburtsr is iko wurden separat 1:1 randomisiert : Einzelzyk lus (n=122) oder
Dreifachzyk lus (n=114) 300 mg Cl indamycin 2x tägl ich. Als pr imäres Outcome war
Spätabort zwischen 16 und 21 SSW oder f rühe Frühgeburt zwischen 22 und 32 SSW
def in ier t .
Bei den 2869 Schwangeren ohne besonderes Ris iko kam es bei 22 (1 .2%) in der
Cl indamycingruppe bzw. 10 (1 .0%) in der Placebogruppe zu e inem Spätabor t oder zu
e iner f rühen Frühgebur t (RR 1.10, 95% CI 0 .53-2.32; p=0.82) . Bei den 236
Schwangeren mit hohem Frühgeburtsr is iko kam es bei 5 (4 .4%) in der Gruppe, d ie 3
Zyk len Cl indamycin erhal ten hatten , und bei 8 (6 .0%) in der Gruppe, d ie e inen Zyk lus
erhalten hat ten, zu e inem Spätabort oder zu e iner f rühen Frühgebur t. (RR 0 .67, 95%
CI 0.23-2.00; p=0.47) . Nebenwirkungen traten bei den Schwangeren ohne besonderes
Ris iko in den Cl indamycingruppen s ignif ikant häuf iger auf a ls in der Placebogruppe
(58 (3.0%) von 1904 vs 12 (1.3%) von 956; p=0.0035) . Die häuf igsten
Nebenwirkungen waren Diarrhoe und Bauchschmerzen. Nebenwirkungen mit Einf luss
auf das per inata le oder neonatale Outcome t raten n icht auf .
Die Autoren schlußfolgern aus ihren Ergebnissen, daß ein Screening auf bakter iel le
Vaginose und ggf . Therapie mit Cl indamycin bei Pat ient innen mit niedr igem Ris iko für
Frühgeburt das pr imary outcome nicht senkt. Auch d iese Studie hat natür l ich
L imitat ionen. Die Inzidenz des pr imary outcome war n iedr iger a ls angenommen, der
Therapieerfolg wurde n icht überprüf t und d ie Dropout -Rate lag bei ca. 20 %. Auch g ibt
es Hinweise dafür, daß eine ant ib iot ische Therapie bei e iner in termediären Dysbiose
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Pr imäre Prävent ion
92
(Nugent-Score 4-6) d ie Frühgeburtenrate senkt, n icht aber bei e iner bakter ie l len
Vaginose (Nugent Score: 7 -10) 1 8 2 .
Al lerd ings ref lek t ier t das k l inische Sett ing d ieser Untersuchung zieml ich gut den
k l in ischen Al l tag wie das begle itende Edi tor ia l ausführ t und d ies ist ja auch das
entscheidende Kr iter ium, wenn man die W ert igkei t e iner Intervent ion unter
a l lgemeinen Versogungsbedingungen beur tei len möchte. Eine Frühgeburtenrate vor 32
SSW von 1.2 % in e inem Niedr igr is iko l lek t iv is t n icht überraschend. Aber selbst fas t
5000 ink ludier te Pat ient innen waren n icht ausgereichend, um einen s ignif ikanten
Unterschied zwischen den Gruppen aufzuzeigen. Damit stößt man an die Grenzen der
f inanzie l len und organisator ischen Rahmenbedingungen, unter denen eine k l in ische
Studie umgesetzt werden kann. Das pr imary outcome der Pat ient innen, d ie 3
Therapiezyk len erhal ten hatten, war n icht besse r a ls nach e inem Therapiezyk lus.
Damit is t e ine Re- Infekt ion a ls confounding factor sehr unwahrscheinl ich.
Sicher l ich wird die Forschung in d iesem Bereich weitergehen. Möglicherweise werden
molekularb io logische und immunologische Methoden helfen, mehr Klar hei t in das
Dunkel zu br ingen. Bis dahin sol l te aber d ie ant ib iot ische Therapie e iner bakter ie l ler
Vaginose bei asymptomatischen Niedr igr is iko -Pat ient innen sehr kr i t isch betrachtet
werden, n icht zuletzt vor der Tatsache, daß im PREMEVA Trai l e ine s ignif ikant
erhöhte Diarrhoe-Rate im Intervent ionsarm beobachtet wurde 1 8 1 .
4.3.1 Diagnostik und Behandlung
50–75 % der bakter iel len Vaginosen ver laufen asymptomatisch, d. h. ohne erkennbare
Beschwerden.
Das übl iche Verfahren zur Diagnose e iner bakter ie l len Vaginose ist d ie Befundung
nach den Amsel -Kr i ter ien (1. Grau-weißer Vaginalausf luss, 2. Fischgeruch des
Ausf lusses , 3. pH-W ert der Scheide über 4 .5, 4. mehr a ls 20% Schlüsselzel len („Clue
Cel ls“) im Vaginalsekret ) . Sind 3 der 4 Kr iter ien erfü l l t , l iegt e ine bakter ie l le Vaginose
vor.
Eine Alternat ive zu den Amselkr i ter ien ste l l t der Nugent -Score dar . Hierbei er fo lgt die
Diagnose durch Gram-Färbung. Erfasst werden: Laktobazi l len ( lange gerade gram -
pos i t ive Stäbchen) , Gardnerel la vaginal is (k le ine, gram-var iable Stäbchen,
Schlüsselzel len), Mobilunces spp. (gebogene gram -negat ive oder gram-var iable
Stäbchen und Sproßpi lze).
Die pH-Metr ie als al le in iges Verfahren (Selbstmessung oder ärzt l ich durchgeführte
vaginale pH-Best immung) hat keinen Ste l lenwert in der Diagnost ik . Die ermit te lte
Sens i t iv i tät bei pH > 5 für e inen Nugent-Score > 7 lag in e iner Studie mit über 1.200
Schwangeren zwischen 13+0 und 19+6 SSW bei 21.9 %, d ie Spezi f i tät bei 84.5 % 1 8 3 .
Dies dürf te e ine Begründung dafür sein, dass d ie Thür inger Studie zur
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Pr imäre Prävent ion
93
Frühgeburtenvermeidung trotz Einschlusses e iner sehr hohen Zahl von Schwangeren
letzt l ich von den Autoren als nicht ef fek t iv e ingestuf t wurde 1 8 4 .
Mikrobiologische Abstr ichuntersuchungen s ind für d ie Di agnost ik der bakter ie l len
Vaginose ungeeignet , da der Lei tkeim der bakt. Vaginose G. vaginal is in ger inger
Konzentrat ion Bestandte i l der Vaginalf lora auch bei asymptomatischen Frauen sein
kann. Sie können somit zu unnöt igen Ant ib iot ikatherapien führen.
Al le Frauen mit symptomatischer bakter ie l ler Vaginose sol l ten in der Schwangerschaf t
behandelt werden, um die Symptome zu l indern. Die ora le Therapie is t ef fek t iv
1 7 5 , 1 8 2 , 1 8 5 – 1 8 8 . Die therapeut ischen Opt ionen bei symptomat ischer bakter ie l ler Vaginose
sind 1 8 9 :
• Cl indamycin 300 mg oral , 2x tägl ich, 7 Tage (Mit te l der ers ten Wahl, auch im
ersten Tr imenon einsetzbar)
• Metronidazol 500 mg oral, 2x tägl ich , 7 Tage
• Metronidazol 250 mg oral, 3x tägl ich, 7 Tage
In e iner Metaanalyse konnte kein Zusammenhang zwischen der Einnahme von
Metronidazol in der Frühschwangerschaf t und feta len Fehlb i ldungen belegt werden 1 9 0 .
Das Center for Disease Control in den USA gestat tet ausdrück l ich d ie Anwendung von
Metronidazol im 1. Tr imenon 1 8 9 , Embroytox in Deutschland schreibt zur Anwendung
im 1. Tr imenon: „ In e iner Reihe von Studien mit über 3000 ausgewer teten
Schwangerschaf ten ergaben s ich keine Hinweise auf e in erhöhtes Fehlbi ldungsr is iko
nach Anwendung von Metronidazol . Im ungar ischen Fehlb i ldungsregis ter wurde e in
vermehrtes Auf treten von Syndaktyl ien bzw. Hexadaktyl ien bei e iner vaginalen
Metronidazol-Exposi t ion beobachtet. Dieses konnte in anderen Untersuchungen nicht
bestät igt werden. Insbesondere g ibt es auch keine Hinweise für mutagene oder
kanzerogene Ef fek te bei in trauter iner Expos i t ion.“ 1 9 1 . Eine unlängst publ izier te
kanadische Kohor tenstudie beschreibt a l lerd ings für Metronidazol e in erhöhtes
Abor tr is iko (OR 1.70, 95% CI 1.27 – 2.26) , nicht jedoch für Cl indamycin (OR 1.29,
95% CI 0.90 – 1.83) 1 9 2 .
Eine lokale Therapie ist ebenfa l ls mögl ich. Kr i t iker ste l len hierzu fest, dass d ie ora le
Therapie mögl icherweise wirksamer gegenüber subk l in ischen Infekt ionen des oberen
Geni tal trak tes is t 1 9 3 – 1 9 5 .
4.3.2 Asymptomatische Infektion und Screening
In der Schwangerschaf t wird d ie Prävalenz e iner bakter iel len Vaginose zwischen 7
und 22% angegeben 1 9 6 – 1 9 9 . Anderen Studien zufo lge hat ungefähr e in Dr it tel a l ler
Schwangeren in den Industr ie ländern e ine bakter ie l le Vaginose 2 0 0 . Eine Metaanalyse
aus dem Jahr 2007 ber ichtete von e inem stat is t isch s ignif ikant erhöhten
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Pr imäre Prävent ion
94
Frühgeburtsr is iko bei Nachweis e iner bakter i el len Vaginose; d ie gepoolte Odds Rat io
für Frühgeburt lag bei 2 .16 (95% CI 1.56-3.00) 2 0 1 . Auch das Ris iko für Spätaborte war
s ignif ikant erhöht (OR 6 .32, 95% CI 3.65-10.9) 2 0 1 . Das erhöhte Frühgebur tsr is iko ist
Studien zufo lge assozi ier t mit dem Auf treten e iner Chor ioamnioni t is 2 0 2 , 2 0 3 .
Trotz der Assoziat ion von bakter ie l ler Vaginose mit Spätaborten und Frühgeburten is t
das Screening und d ie Behandlung ansonst en asymptomat ischer Schwangerer kr i t isch
zu sehen. Randomis ierte Studien zur Behandlung asymptomat ischer Schwangerer mit
bakter ie l ler Vaginose zeigen uneinhei t l iche Ergebnisse bezügl ich der Prävalenz von
vorzei t igen W ehen oder der Senkung der Frühgebur tenrate 1 8 1 , 1 8 2 , 2 0 4 , 2 0 5 . Einzelne
Subgruppen, wie beispie lsweise Schwangere mit hohem Frühgeburtsr is iko, könnten u.
U. prof i t ieren, wobei d ies durch Studien n icht e indeut ig belegbar is t oder d ie
Ergebnisse wiederum widersprüchl ich s ind:
In e iner Cochrane-Metaanalyse aus dem Jahr 2013, in d ie 21 Studien mit insgesamt
7847 Schwangeren mit durch Screening d iagnost izier ter bakter ie l ler Vaginose
(symptomatisch und asymptomat isch) e ingeschlossen wurden, konnte durch
ant ib iot ische Behandlung zwar d ie bakter iel le Vaginose eradizier t werden, e ine
Redukt ion der Frühgebur ten < 37 SSW wurde jedoch n icht beobachtet (OR 0 .88, 95%
CI 0.71-1.09) , ebensowenig e ine Redukt ion des Ris ikos für e inen vorzei t igen
Blasensprung (OR 0.74, 95% CI 0.30-1.84) 1 8 2 . Eine f rühe Behandlung vor 20 SSW
führte ebenfa l ls n icht zu e iner Senkung des Frühgeburtsr is ikos < 37 SSW (OR 0.85,
95% CI 0.62-1.17) . Auch d ie Analyse der Subgruppe von Schwangeren mit e iner oder
mehreren Frühgeburten in der Anamnese erbrachte n icht den Nachweis einer
W irksamkeit der ant ibiot ischen Behandlung in Bezug auf e ine Senkung der
Frühgeburtenrate (OR 0.78, 95% CI 0.42-1.48; 3 Studien, 421 Schwangere) .
In e iner wei teren Cochrane-Metaanalyse aus dem Jahr 2015, in d ie 8 Studien
e ingeschlossen wurden, bei denen eine prophylakt ische Ant ib iot ikath erapie im 2. und
3. Tr imenon bei Frauen mit Frühgebur tsr is iko zur Anwendung kam, wurde in e iner
Subgruppenanalyse e ine s ignif ikante Senkung des Frühgeburtsr is ikos bei
Schwangeren nach Frühgebur t bei g le ichzeit ig bestehender bakter ie l ler Vaginose
gegenüber keiner Behandlung beobachtet (RR 0.64, 95% CI 0 .47-0.88, e ine Studie,
258 Schwangere) 2 0 6 . Die Ant ib iot ikaprophylaxe senkte die Frühgebur tenrate n icht bei
Schwangeren nach Frühgebur t, die gegenwärt ig keine bakter ie l le Vaginose hat ten.
Angemerkt sei , dass d ie Daten der Subgruppenanalyse ledig l ich aus e iner e inzigen
Studie stammen 1 9 5 , und nicht durch weitere Daten zu bestät igen s ind. Ein Ef fek t auf
d ie entscheidenden Parameter per inatale Mor ta l i tä t oder Morbid i tät konnte n icht
nachgewiesen werden.
Die Uni ted States Preventive Services Task Force (USPSTF) evalu ierte 2008 den
Ef fek t e iner Behandlung e iner asymptomat ischen bakter ie l len Vaginose bei Frauen mit
hohem Frühgeburtsr is iko 2 0 4 . Aufgrund der Heterogenität der Daten konnten d ie
Ergebnisse n icht zusammengefasst werden. 3 Studien ergaben weniger Geburten < 37
SSW, eine Studie zeigte keinen Ef fek t. In e iner wei teren, aus Südafr ika stammenden
Studie kam es nach Gabe von Metronidazol bei Schwangeren mit bakter ie l ler
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Pr imäre Prävent ion
95
Vaginose und hohem Frühgeburtsr is iko zu e iner Erhöhung der Frühgeburtenrate 2 0 7 im
Vergle ich zur Gabe von Vi tamin C. In Bezug auf Frühgebur ten < 34 SSW zeigte die
Metaanalyse keinen Therapieef fek t.
Eine Metaanalyse aus 2011 an 5 randomisierten Studien, in d ie asymptomat ische
Schwangere mit bakter iel ler Vaginose < 22 SSW eingeschlossen worden waren, die
dann mit Cl indamycin oder Plazebo bzw. n ichts behandelt wurden, ergab, dass d ie
Therapie mit Cl indamycin mit e iner Redukt ion der Frühgebur ten < 37 SSW (3.7
(44/1183) vs 6.2 % (72/1163); re lat ives Ris iko ( f ixed ef fects) (RR) 0.60, 95% CI 0 .42-
0.86, RR (random ef fects) 0 .64, 95% CI 0.39-1.05) und e iner Redukt ion von
Spätaborten (0.3 (2/639) vs 1.9 % (12/631); RR 0.20, 95% CI 0 .05-0.76) assozi ier t
war 2 0 5 . Die Subgruppenanalyse ergab, dass nur d ie ora le, nicht d ie vaginale
Cl indamycintherapie zu e iner s ignif ikanten Senkung der Frühgeburten führ te (ora le
Therapie RR 0.39, 95% CI 0.20-0.76; vaginale Therapie RR 0 .73, 95% CI 0.47-1.14) .
Die Analyse schloss eine gemischte Populat ion (hohes und normales
Frühgeburtsr is iko) e in.
Das Amer ican College of Obstetr ic ians and Gynecologis ts (ACOG), die USPSTF, d ie
CDC, und d ie Society of Obstetr ic ians and Gynaecologists of Canada empfehlen auf
Basis der schwachen und heterogenen Datenlage, von e inem rout inemäßigen
Screening und e iner Behandlung a l ler Frauen mit asymptomat ischer bakter ie l ler
Vaginose mit dem Zie l , Frühgeburten und ihre Konsequenzen zu verhindern,
abzusehen 1 8 9 , 2 0 4 , 2 0 8 , 2 0 9 .
Prospekt ive kontro l l ier te Studien und Metaanalysen haben entweder e inen ger ingen
oder gar keinen Ef fek t einer ant ib iot ischen Therapie in Bezug auf eine
Schwangerschaf tsver längerung bei asymptomatischen Schwangeren mit bakter ie l ler
Vaginose 1 7 5 , 1 8 1 , 2 0 9 – 2 1 1 erbracht . Zu dem sind a l le Studien durch Confounding Factors
wie e ine Rekolonisat ion bzw. Re infekt ion nach Therapie bzw. die Einnahme anderer,
außerhalb des Studienprotokol ls stehender Ant ib iot ika beeinträcht igt .
Schwangere mit bakter iel ler Vaginose und e iner Frühgebur t in der Anamnese können
unter Umständen von einem Screening auf bakter ie l le Vaginose und deren
Behandlung prof i t ieren, jedoch ist d ie Datenlage, die ein solches Vorgehen
rechtfer t igen würden, schwach 1 7 5 , 1 8 5 , 2 1 2 – 2 1 4 .
4.4 Präventionsprogramme
Konsensbasier tes Statement 4.S15
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Die W irksamkeit mult imodaler Prävent ionsprogramme und Ris iko-Scor ing-
Systeme ist nicht ausreichend belegt.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Pr imäre Prävent ion
96
Frühgeburt is t e in mult i fak tor iel les Geschehen und n icht vol ls tändig aufgek lär t .
Ris ikofaktoren (Tabakkonsum, Stress, Infekt ionen, usw.) s ind benannt und so ist es
naheliegend zu vermuten, dass Intervent ionsprogramme zur Verhinderung e iner
Frühgeburt Ef fek te zeigen. Eine systematische Überprüfung von Ris iko -Scor ing-
Systemen ergab, dass es kein ef fek t ives System für d ie Vorhersage der Frühgebur t
g ibt 2 1 5 . Der pos i t ive prädik t ive Wert h insicht l ich e iner mögl ichen Fehlgebur t is t in den
meisten d ieser Systeme niedr ig (20 b is 30 Prozent) und var i ier t je nach der in der
Studie untersuchten Populat ion 2 1 6 . Nicht zuletzt is t der stärkste Ris ikofaktor – der
Zustand nach Frühgeburt – bei Erstgebärenden in solchen Systemen nicht anwendbar.
In tervent ionen, d ie e ine intensiv ier te Schwangerenvorsorge und Überwachung –
te i lweise an spezia l is ier ten Zentren – untersuchten, konnten keinen s ignif ikanten
Einf luss auf d ie Frühgeburtenrate dars tel len. Eine mult izentr ische Frühgeburts -
Präventionsstudie schloss h ierzu 2395 Frauen mit Ein l ings - oder
Mehr l ingsschwangerschaf ten mit hohem Frühgebur tsr is iko e in. Die Frauen wurd en
entweder e ine Standardvorsorge oder eine Intens ivvorsorge (häuf igere pränata le
Besuche, verbesser te Aufk lärung der Probandinnen über Symptome und Anzeichen
von vorzei t igen W ehen, regelmäßige Zervixkontro l len, usw.) zugeordnet . Bei der
Anzahl spontaner Frühgebur ten zeigte s ich kein Unterschied zwischen beiden
Gruppen 2 1 7 . Dies wi rd durch e ine Metaanalyse bestät ig t, welche dre i Studien mit
Ein l ingsschwangerschaf ten zusammenfasst 2 1 8 .
Es g ibt nur wenige Daten mit schlechter Qual i tä t zu Intervent ionsprogrammen, d ie
e ine Stressredukt ion zur Verminderung der Frühgeburtenrate bei Schwangeren
untersucht haben (Muskelentspannung, Yoga Atemübungen, Musik - und
Aromatherapie, etc .) . Daher ist d ie W irksamkeit d ieser Methoden nicht belegt 2 1 9 .
In e inem Review von 2011 konnten letzt l ich 36 Studien ident i f iz ier t werden, welche
d ie Auswirkungen von antenata len Prävent ionsprogrammen zur Reduzierung der
Frühgeburt untersucht haben 2 2 0 . Die Ergebnisse der e inzelnen Studienansätze s ind
interessant , re ichen jedoch für keines d ieser individuel len Programme aus, um eine
f lächendeckende Einführung zur Prävent ion der Frühgebur t gegenüber den anderen zu
rechtfer t igen. Hier s ind auch d ie Daten e iner austra l ischen prospekt iven
populat ionsbas ierten Kohor tenstudie zu nennen 2 2 1 . Es konnte in d ieser Studie die
Frühgeburtenrate bei Einl ingsschwangerschaf ten über e in Jahr mit te ls eines
mult imodalen Prävent ionsprogrammes um 7 .6% gesenkt werden. Einen ähnl ichen
Ansatz verfo lgt das Baby-Care-Programm, welches e ine Ris ikoredukt ion für e ine
Frühgeburt von 20% gegenüber dem Vergle ichsdatensatz der Per inata ldaten
Niedersachsens von 1999 beschreibt 2 2 2 .
Die W irksamkeit mul t imodaler Prävent ionsprogramme und Ris iko -Scor ing-Systeme ist
derzei t n icht ausreichend belegt. Der Ansatz einer umfassenden Aufk lärung,
Informat ion und fundier ten Analyse der persönl ichen Lebensgewohnhei ten, um
mögl iche Schwangerschaf tsr is iken aufzuze igen, damit s ie selbst verr inger t und
bestenfa l ls ganz vermieden werden können, zeigt in e inzelnen Studien e ine hohe
W irksamkeit , und sol l te daher Beachtung f inden. Davon unbenommen sol l te d ie
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Pr imäre Prävent ion
97
Schwangerschaf t Anlass sein, vermeidbare Ris ikofaktoren (z.B. Nikot inkonsum,
Stress, schlechtes Ernährungsverha l ten, etc. ) zu reduzieren.
4.5 Nikotinentzug
Konsensbasier tes Statement 4.S16
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Nikot inentzug reduzier t d ie Frühgebur tsrate.
Rauchen in der Schwangerschaf t is t e in unabhängiger Ris ikofaktor für e in n iedr iges
bzw. sehr niedr iges Gebur tsgewicht und für e ine Frühgeburt bzw. extreme Frühgebur t.
Eine kürzl ich publ izier te retrospekt ive Kohor tenstudie untersuchte das Rauchverhal ten
von über 900.000 Schwangeren in den USA zwischen den Jahren 2006 und 2012 2 2 3 .
Ca. e in Vierte l der Frauen ber ichtete über Nikot inkonsum in der Schwangerschaf t ,
knapp 40 % davon beendeten a l lerd ings das Rauchen während der Schwangerschaf t .
Im Vergle ich zu Nichtrauchern hatten d iejenigen, d ie das Rauchen bereits in der
präkonzept ionel len Phase e inste l l ten, sogar e ine etwas n iedr igere Rate an spontanen
Frühgeburten, bei denen, d ie spätestens nach dem ers ten Tr imenon aufhörten, war s ie
n icht unterschiedl ich (aOR 0.90, 95%CI 0.87 – 0.93 bzw. aOR 1.03, 95%CI 0 .97 –
1.08). Hör ten d ie Schwangeren ers t nach dem zwei ten Tr imenon mit dem Rauchen auf
oder ste l l ten es gar n icht e in, war d ie Frühgebur tenrate s ignif ikant erhöht (aOR 1.65,
95% CI 1.54 – 1.77 bzw. aOR 1.20 95% CI 1.17 – 1.22). Zu sehr ähnl ichen
Ergebnissen gelangten auch Polakowsk i et a l . , die ebenfa l ls e ine retrospekt ive
Kohor tenstudie zu d iesem Thema publ izier ten 2 2 4 .
4.6 Asymptomatische Bakteriurie
Konsensbasier tes Statement 4.S17
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Eine asymptomat ische Bakter iur ie is t e in s ignif ikanter Ris ikofaktor für
Frühgeburt. Aufgrund der unzureichenden Datenlage wird derzeit ke in
generel les Screening ausschl ießl ich zur Senkung der Frühgebur tenrate
empfohlen.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Pr imäre Prävent ion
98
Konsensbasier te Empfehlung 4.E14
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Aufgrund der unzureichenden Datenlage kann für d ie Ant ib iot ika-Therapie bei
asymptomat ischer Bakter iur ie zur Senkung der Frühgebur tenrate keine
Empfehlung ausgesprochen werden.
Zahlre iche Studien belegen e ine Assoziat ion zwischen asymptomat ischer Bakter iur ie
und Frühgeburt . Die asymptomat ische Bakter iur ie is t dabei def in ier t a ls > 100.000
Keime/ml Ur in ohne k l in ische Symptomat ik . Bei dem mit Abstand am häuf igsten im
Urin gefundenen Keim handelt es s ich um das E. col i Bakter ium. In e iner 2009
publ izier ten Metaanalyse mit 26 Studien konnte e in s ignif ikant erhöhtes Ris iko für
e ine Frühgeburt bei Frauen mit asymptomat ischer Bakter iur ie gefunden werden 2 2 5 .
Die asymptomat ische Bakter iur ie is t damit e in Ris ikofaktor für d ie Frühgeburt.
W ie eine im Jahr 2015 publ izier te Cochrane -Analyse zeigte, senkt d ie ant ib iot ische
Therapie bei asymptomat ischer Bakter iur ie s ignif ikant d ie Frühgebur tenrate vor 37+0
SSW 2 2 6 . Al lerd ings schloß d iese Untersuchung nur 2 Studien mit insgesamt 242
Pat ient innen e in (RR 0.27, 95% CI 0.11 – 0 .62). Die Quali tät der Studien war zudem
niedr ig. In e iner wei teren Cochrane-Analyse konnte gezeigt werden, daß im Vergle ich
zu e iner Einmal-Applikat ion eine Ant ib iot ikagabe über 4 – 7 Tage e ine s ignif ikant
bessere Hei lungsrate zur Folge hat te (RR 1.72, 95% CI 1.27 – 2.33), jedoch wurde d ie
Prävalenz der Frühgebur t dadurch n icht wei ter reduziert 2 2 7 . Ant ibiot ika, d ie zur
Therapie der asymptomatischen Bakter iur ie eingesetzt wurden, waren vor a l lem
Penic i l l ine, aber auch N itrofuranto in, Negram, Sulphurazole, Sulfonamide und
Mandelamine. Die Medikamentengruppe hat te keinen s ignif ikanten Einf luss auf d ie
Prävalenz der Frühgebur t, wobei auch Nebenwirkungen und Kosten der Therapie
berücksicht igt werden müssen.
Die vorgeste l l te Datenlage zur ant ib iot ischen Therapie bei asymptomat ischer
Bakter iur ie in der Schwangerschaf t bas iert großentei ls auf Studien aus den 1960 und
1970 Jahren. Im Jahr 2015 wurde e ine prospekt ive mul t izentr ische Kohor tenstudie
publ izier t , d ie in der oben erwähnten Cochrane Analyse noch n icht berücksicht igt
worden war. In d ieser Arbeit konnte kein Zusammenhang zwischen einer
asymptomat ischen Bakter iur ie und der Kombinat ion aus Frühgeburt und Pyelonephr it is
beobachtet werden (aOR 1.5, 95% CI 0.6 – 3.5) , sehr wohl jedoch für d ie
Pyelonephr it is a l le ine (aOR 3.9, 95% CI 1.4 – 11.4) . Eine ant ib iot ische Therapie mit
Ni trofuranto in hat te keinen Einf luß auf d ie Kombinat ion aus Frühgeburt und
Pyelonephr it is ( r isk d if ference: -0.4, 95% CI -3.6 – 9 .4) , auch n icht auf d ie
Pyelonephr it is a l le ine (r isk d if ference: -2.4, 95% CI -19.2 - 14.5) . Al lerd ings wurde
d iese Studie vorzei t ig gestoppt, da d ie Prävalenz des pr imary outcome deut l ich
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Pr imäre Prävent ion
99
niedr iger war a ls zuvor angenommen 2 2 8 . Damit war natür l ich auch d ie stat is t ische
Power d ieser Studie e ingeschränkt .
Das IQWIG zieht in seinem Abschlußber icht zum Screening auf asymptomat ische
Bakter iur ie fo lgendes Resümee 2 2 9 . Der pat ientenrelevante Nutzen beziehungsweise
Schaden eines Screenings auf asymptomatische Bakter iur ie bei Schwangeren ist
aufgrund fehlender Studien unk lar . Der pat ientenrelevante Nutzen beziehungsweise
Schaden einer Antib iot ikatherapie der asymptomat ischen Bakter iur ie bei Schwangeren
ist n icht belegt, da d ie Datenlage bezogen auf d ie heut ige Versorgungss ituat ion von
Schwangeren dafür nicht geeignet is t .
4.7 Supplementierung mit Omega-3 mehrfach ungesättigten Fettsäuren
Konsensbasier tes Statement 4.S18
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Die Studienlage zur Redukt ion der Frühgeburtenrate durch Supplementierung
mit Omega-3 mehrfach ungesät t ig ten Fettsäuren (Omega-3 PUVA) ist
widersprüchl ich. Die Einnahme von Omega-3 PUVA bei spontaner Frühgeburt
in der Anamnese kann erwogen werden.
Flossenf ische und Schalent iere s ind d ie vorrangige Quel le der Eicosapentaensäure
(EPA) und der Docosahexaensäure (DHA), zweier Omega -3 (n-3) mehrfach
ungesätt igter Fet tsäuren (PUFA, engl. Polyunsaturated fat ty acids), die für den
Menschen essent ie l l s ind. EPA is t e in Vor läufer von DHA und wird in der Leber zu
DHA metabol is ier t . Omega-3 PUFA s ind Vor läufer der Eicosanoide und anderer
Mediatoren der Inf lammation und besi tzen ant i inf lammator is che Eigenschaf ten,
weswegen man hypothet isch annimmt, dass die müt ter l iche Einnahme inf lammations -
medi ier te Prozesse wie bei der spontanen Frühgebur t reduzieren könnte.
Über d ie Fischdiät zur Redukt ion der spontanen Frühgebur t is t d ie Studienlage
widersprüchl ich: In einer prospekt iven Kohortenstudie mit über 2000 Schwangeren
konnte kein Unterschied in der Schwangerschaf ts länge oder der Frühgebur tenrate
gefunden werden 2 3 0 , während e ine randomisierte Studie bei Frauen mit Frühgebur t in
der Anamnese und b is zu dre i F ischspeisen pro W oche eine Redukt ion der
wiederholten Frühgeburt ze igte 2 3 1 .
Eine Analyse der amerikanischen Agency for Healthcare Research and Qual i t y
(AHRQ) randomis ier ter Studien 2 3 2 kam zum Schluss, dass die müt ter l iche
Supplement ierung an Omega-3 PUFA die Frühgeburtenrate n icht senkte, a l lerd ings
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Pr imäre Prävent ion
100
konnte e ine ger inge Ver längerung der Schwangerschaf t gefunden werden (weight ed
mean dif ference (W MD) +0.33 week, 95% CI 0.04 -0.62 weeks). Ein ähnl iches Ergebnis
wurde auch von der Cochrane Col laborat ion gefunden: Schwangere mit zusätzl icher
Fischöld iät hatten im Gegensatz zu Schwangeren ohne oder Plazebo e ine um 2.6
Tage längere Schwangerschaf t sowie e in s ignif ikant ger ingeres Ris iko e iner
Frühgeburt vor 34+0 SSW (RR 0.69, 95% CI 0.49 to 0.99) 2 3 3 . Dies wurde durch e in
unlängst publ izier tes Update bestät igt 2 3 4 .
Ein wei terer systemat ischer Review zeigte, dass bei Frühgebur t in der Anamnese die
Diät mi t Omega-3 PUVA die Schwangerschaf t s ignif ikant länger (2,1 d) dauer te,
während d ie Frühgeburtenrate n icht s ignif ikant unterschiedl ich war 2 3 5 .
Weitere Metaanalysen zeigten e ine durch Omega-3 PUVA bedingte Redukt ion der
f rühen Frühgebur t um 58% (RR 0.42; 95% CI 0.27 -0.66) 2 3 6 sowie der Frühgebur t <
37+0 SSW (RR 0.61; 95% CI 0.40-0.93; p<0.05) 2 3 7 .
Bei Frühgeburt in der Anamnese scheint d ie Diät mit Omega-3 PUVA zusätzl ich zu
synthet ischem Progesteron (17OH Progesteroncaproat) die Frühgebur tsrate n icht zu
beeinf lussen 2 3 8 .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Sekundäre Prävent ion
101
5 Sekundäre Prävention
5.1 Progesteron
Konsensbasier te Empfehlung 5.E15
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Frauen mit Ein l ingsschwangerschaf t , deren sonographisch gemessene
Zervix länge vor 24+0 SSW ≤ 25 mm beträgt, sol len tägl ich Progesteron
intravaginal b is 36+6 SSW erhal ten (200 mg Kapsel / tg l. oder 90 mg Gel/ tgl .) .
Eine Meta-Analyse indiv iduel ler Pat ientendaten ( indiv idual pat ient data meta -analys is,
IPDMA) von Romero et a l. aus dem Jahr 2018, d ie d ie Daten des OPPTIMUM -Trials
e inschl ießt , ze igte bei Schwangeren mit e iner asymptomat ischen Z ervixverkürzung (
25 mm) vor 24+0 SSW eine s ignif ikante Redukt ion der Frühgebur tenrate und e in
verbessertes neonatales Outcome durch vaginales Progesteron (Tabel le 13) 1 7 1 . Diese
Ef fek te waren g le ichsam in dem Kol lek t iv der Schwangeren mit und ohne
vorangegangener Frühgeburt zu beobachten. D iese Daten s ind in Übereinst immung
mit e iner vorangegangen Meta -Analyse aus dem Jahr 2016 2 3 9 .
Tabel le 13 Ergebnisse der Prävent ion der Frühgeburt mit vaginalem Progesteron bei
Ein l ingsschwangerschaf ten mit asymptomat ischer Zervixverkürzung ( ≤ 25 mm) vor
24+0 SSW
Outcome RR 95% CI NNT
Frühgeburt < 28 SSW 0.67 0.45 – 0.99 27
Frühgeburt < 33 SSW 0.62 0.47 – 0.81 12
Frühgeburt < 35 SSW 0.72 0.58 – 0.89 12
Atemnotsyndrom 0.47 0.27 – 0.81 18
Neonatale Gesamtmorbid ität und
Morta l i tät a
0.59 0.38 – 0.91 18
Gebur tsgewicht < 1500g 0.62 0.44 – 0.86 16
Aufnahme auf NICU b 0.68 0.53 – 0.88 13
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Sekundäre Prävent ion
102
aNeonatale Gesamtmorbid ität und Morta l i tät : def in ier t als das Auf treten e ines der
folgenden Ereignisse: Atemnotsyndrom, intraventr ikuläre Hämorrhagie,
nekrot is ierende Enterokol i t is , nachgewiesene neonatale Seps is , Tod des
Neugeborenen; bNICU = Neonatal Intens iv Care Uni t (Neugeborenenintens ivs tat ion) ;
NNT = Number needed to treat 1 7 1 .
Diese Meta-Analyse umfasst fünf hoch-qual i ta t ive k l in ische Studien (nach der GRADE-
Methodik) und schl ießt n=974 Frauen mit e iner Zervix länge 25 mm vor 24+0 SSW
ein (Da Fonseca et a l. 2007, n=226 in IPDMA: 200 mg/d vaginales Progesteron;
O´Br ien et a l . 2007, n=31 in IPDMA: 90 mg/d Progesterongel ; Cetingoz et a l. , 2011,
n=8 in IPDMA: 100 mg/d vaginales Progesteron; Hassan et a l. 2011, n=458 in IPDMA:
90 mg/d Progesterongel; Norman et a l . 2016, n=251 in IPDMA: 200 mg/d vaginales
Progesteron 8 3 , 1 5 2 , 1 5 3 , 2 4 0 , 2 4 1 .
Diese Metaanalyse zeigte auch, dass sowohl die Applikat ionsform als vaginales Gel
im Vergle ich zur Kapselform, a ls auch d ie Dos is des Progesterons von 90 -100 mg
oder 200 mg/Tag äquief fek t iv s ind 1 7 1 . Die Analyse weis t zudem darauf h in, dass es
keinen Nachweis eines negat iven Ef fek ts von vaginalem Progesteron auf Mutter sowie
d ie neurologische Entwick lung der in utero exponierten Kinder g ibt (untersucht bis
zum Alter von 2 Jahren und erste Daten auch b is 6 Jahre) (Mc Namara et a l. , 2015,
Vedel et a l . , 2016) . Diese Ergebnisse stehen in Übereinst immung mit der
Einschätzung e iner aktuel len Cochrane-Analyse 1 5 7 . Es wurden keine durch vaginales
Progesteron induzier ten Nebenwirkungen beobachtet . Mehrere Meta-Analysen weisen
darauf hin, dass bei asymptomatischen Ein l ingsschwangerschaf ten e in Programm aus
Screening der Zervix länge mitte ls transvaginaler Sonographie und der Anwendung von
vaginalem Progesteron im Fal le e iner Zervix länge 25 mm vor 24+0 SSW zu e iner
Redukt ion der Frühgebur tenrate und Verbesserung der neonatalen Outcomes führen
könnte 8 1 , 1 7 1 , 2 4 2 – 2 4 9 .
Für den prophylakt ischen Einsatz von Progesteron bei e iner Zervixverkürzung
oberhalb von 24+0 SSW stehen derzei t ke ine ausreichenden Daten aus k l in ischen
Studien zur Verfügung.
5.2 Zerklage
Konsensbasier te Empfehlung 5.E16
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit Ein l ingsschwangerschaf t nach vorangegangener spontaner
Frühgeburt bzw. Spätabort , deren vaginalsonographische Zervix länge vor
24+0 SSW < 25 mm beträgt , so l l te e ine Zerk lage gelegt werden.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Sekundäre Prävent ion
103
Die wissenschaf t l ichen Bemühungen, das Pat ientenkol lek t iv, das von einer Zerk lage
prof i t ier t , zu ident i f izieren, waren mühsam und langwier ig 2 5 0 . Ers t 2009 wurde es
näher charakter is ier t . In e iner randomisier ten Untersuchung bei Pat ien t innen (n=302)
mit anamnest ischem Ris iko für e ine Frühgebur t vor 34 SSW oder e inen Spätabort mit
Verkürzung der Zervix länge auf unter 25 mm vor 24 SSW reduzier te eine
therapeut ische Zerk lage nach McDonald das Frühgeburtsr is iko s ignif ikant 1 1 8 . Die
durchschni t t l iche Zervix länge bei Studieneintr i t t betrug 19 mm. Die therapeut ische
Zerk lage reduzier te n icht nur die Rate an Spätabor ten und extremen Frühgeburten vor
24 SSW (6 vs . 14%) s ignif ikant , sondern hat te auch e ine s ignif ikante Redukt ion der
per inata len Morta l i tät (9 vs. 16%) zur Folge. Der Ef fek t war umso größer , je kürzer d ie
Zervix länge bei Studieneintr i t t war .
Daraufh in wurden d ie publ izier ten Studien zur therapeut ischen Zerk lage bei
Zervix insuf f izienz im zweiten Tr imester erneut in e iner Metaanalyse
zusammengefasst . Es konnte gezeigt werden, dass das Frühgebur tsr is iko bei
Pat ient innen mit Z.n. Frühgeburt und e iner Zervix insuf f izienz von unter 25 mm vor 24
SSW signif ikant reduzier t wird . Darüber h inaus, und von besonderer k l in ischer
Relevanz, wurde durch die Intervent ion auch die per inata le Morta l i tät und Morbid ität
s ignif ikant gesenkt 2 5 1 .
Eine kürzl ich publ izier te Metaanalyse von Berghella et a l. ze igte, daß Frauen ohne
vorangegangene Frühgeburt und e iner Zervix länge < 25 mm vor 24+0 SSW nicht von
e iner Zerk lage prof i t ieren 2 5 2 . Mögl icherweise bewirk t in d ieser Konstel lat ion e ine
Zerk lage bei einer Zervix länge von weniger a ls 10 mm eine Redukt ion der Frühgebur t.
Al lerd ings müssen h ier noch wei tere Studien fo lgen, bevor e i ne Empfehlung für e ine
k l in ische Appl ikat ion ausgesprochen werden kann.
5.3 Zervixpessar
Konsensbasier te Empfehlung 5.E17
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Frauen mit Ein l ingsschwangerschaf t , deren vaginalsonographisch
gemessene Zervix länge vor 24+0 SSW < 25 mm beträgt , kann die Anlage
e ines Zervixpessars er folgen .
In 2012 publ izier ten Goya et a l . e ine höchst beachtete k l inische Studie, in der s ie
zeigten, daß das Zervixpessar d ie Frühgebur tenrate < 34 SSW bei Frauen, die vor
24+0 SSW eine Zervix länge < 25 mm aufwiesen, von 27 auf 6 % senkte 2 5 3 . Hui et a l.
konnten d iese Beobachtung in e iner Populat ion von asymptomat ischen chines ischen
Pat ient innen n icht bestät igen (Pessar : 9.4 % vs. Kontro l le 5 .5 %, P = 0.46) 2 5 4 . Auch
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Sekundäre Prävent ion
104
in e iner wei teren Mult izenters tudie (16 Zentren, unterschiedl iche Länder) wurde kein
protekt iver Ef fek t durch d ie Pessarein lage in Bezug auf d ie Frühgeburtenrate vor 34
SSW (12.0% und 10.8%; OR 1.12; 95% CI, 0.75 - 1.69) und d ie per inata le Morta l i tät
nachgewiesen (3.2% Pessargruppe vs. 2.4% Kontro l lgruppe, P=0.42) 2 5 5 . Al lerd ings
erfo lgte d ie Pessarein lage in d ieser Untersuchung mit 23 .5 SSW relat iv spät und e ine
f rühzei t ige Entfernung des Pessars war bei jeder v ier ten Schwangeren erforder l ich
(24.5% vor 34 SSW). Saccone fasste d iese 3 Studien in e iner Metaanalyse zusammen.
Auch im Gesamtkol lek t iv der 1420 ink ludierten Pat ient innen mit verkürzter Zervix w ar
kein s ignif ikanter Ef fek t des Zervixpessars auf d ie Frühgebur tenrate oder d ie
per inata le Morbid ität nachzuweisen 2 5 6 . Eine i ranische Studie, d ie keinen Vorte i l für
das Zervixpessar zeigte, war in d ieser Metaanalyse n icht berücksicht igt 2 5 7 .
Eine wei tere 2017 publ izier te Studie konnte ebenso bei Pat ie nt innen mit
Ein l ingsschwangerschaf t und kurzer Zervix keine Redukt ion der Frühgeburtenrate
nach Ein lage e ines Zervixpessars beobachten 2 5 8 . Al lerdings scheint d ie Form und
Kons is tenz des in d ieser Studie verwendeten Pessars n icht geeignet , den zerviko -
uter inen W inkel nach sakral ver lagern und somit präventat i v wirken zu können.
Mögl icherweise wurde in e iner von Saccone et a l. zu letzt publ izier ten Studie das
Pat ientenkol lek t iv ident i f izier t , das von e inem Zervixpessar prof i t ieren könnte. Bei
Frauen mit Ein l ingsschwangerschaf t und e iner Zervix länge von < 25 mm vor 24+0
SSW, d ie in der Anamnese keine Frühgebur t hat ten, senkte die Ein lage e ines
Zervixpessars d ie Frühgeburtenrate vor 34+0 SSW signif ikant (RR 0.48; 95% CI, 0.24-
0.95) 2 5 9 . Al lerd ings bedürfen diese Daten noch der Bestät igung durch wei tere
Studien.
Vor kurzem wurde e ine prospekt iv randomisierte Studie bei Frauen mit e iner
vaginalsonographisch gemessenen Zervix länge im zwei ten Tr imenon von 25 mm oder
weniger publ izier t . Das Zervixpessar war dabei e iner vaginalen Progesteron -
Appl ikat ion von 200mg tg l. bei der Redukt ion der Frühgeburtenrate unterhalb von 34
SSW nicht unter legen 2 6 0 .
Das Zervixpessar is t e ine Intervent ion mit extrem niedr iger Komplikat ionsrate . Häuf ig
wird e in vermehr ter Ausf luss beobachtet, der jedoch keiner lei pathologischen
Ste l lenwer t hat . Vor diesem Hintergrund kann bei Frauen mit
Ein l ingsschwangerschaf t , deren Zervix länge vor 24+0 SSW < 25 mm beträgt , im
Einzelfa l l d iese Intervent ion erwogen werden. Das Zervixpessar sol l te bei 37+0 SSW
oder vorher igem Geburtsbeginn entfernt werden.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Sekundäre Prävent ion
105
5.4 Arbeitsbelastung und körperliche Schonung
Konsensbasier tes Statement 5.S19
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Lange Arbeitszei ten, Schichtarbeit , tägl iches Stehen für mehr a ls 6 Stunden,
schweres Heben und schwere körper l iche Arbeit bei berufstät igen
schwangeren Frauen sind mit ger ingen, te i lweise n icht s ignif ikanten Ris iken
für Frühgebur t verbunden. Der Arbeitgeber hat im Rahmen einer aktuel len
indiv iduel len Gefährdungsbeurte i lung für jede Schwangere zu prüfen, ob d ie
von ihr ausgeübten beruf l ichen Tät igkei ten zu e iner unverantwor tbaren
Gefährdung führen. Eine zusätzl iche indiv iduel le ärzt l iche Beratung unter
Berücksicht igung von wei teren Ris ikofaktoren oder geburtshi l f l ichen
Kompl ikat ionen scheint s innvol l .
In e iner kurzen und präzisen Lei t l in ie (Conc ise Guidel ine) zur Beratung gesunder
Frauen mit unkomplizier ter Ein l ingsschwangerschaf t , wurden fünf häuf ige
Arbei tss ituat ionen ( lange Arbei tszei ten, Schichtarbei t , tägl iches Stehen für mehr a ls 6
Stunden, schweres Heben (100 kg/Tag) und schwere körper l iche Arbei t) h ins icht l ich
ihrer Ris iken, unter anderem für Frühgebur t analys iert 2 6 1 . Die Autoren fanden, dass
e in Arbeitspensum von über 40 Stunden/Woche möglicherweise mit e iner ger ingen
Ris iko-Erhöhung für e ine Frühgebur t verbunden ist (1 .2 zusätzl iche Fäl le je 100
Gebur ten bei Frauen mit > 40 W ochenstunden, 95% CI 0.3 b is 2.2). In e iner
systemat ischen Übers ichtsarbei t ze igten van Mel ick et a l. e in ger ingfügig erhöhtes
Ris iko für Frühgeburt bei langen Arbei tszei ten (OR 1 .25; 95% CI 1 .01 b is 1 .54) 2 6 2 .
Styl ianou-Riga et al . fanden in einer Fal l -Kontro l l -Studie in Zypern mit 348
Tei lnehmerinnen ebenfa l ls e ine erhöhte Odds-Rat io für Frühgeburt bei langen
Arbei tszei ten (OR 3 .77; 95% CI 2.08 b is 6 .84) 2 6 3 . Eine Studie mit 939 schwangeren
japanische Ärzt innen zeigte e ine 2.5-fach erhöhte Odds-Rat io (95% CI 1.2 b is 5 .2) für
Frühgeburt bei 51-70 wöchent l ichen Arbei tsstunden und e ine 4.2- fach erhöhte Odds-
Rat io (95% C I 1 ,9 bis 9,2) bei ≥ 71 wöchent l ichen Arbeitss tunden 2 6 4 .
Schichtarbeit - ink lus ive Nachtschichten – is t mit einem sehr k le inen Ris iko für
Frühgeburt verbunden, geschätzt 0 .3 zusätz l iche Fäl le je 100 Geburten bei Frauen in
Schichtarbeit (95% CI –0.4 b is 1.0) . Van Mel ick et a l. h ingegen fanden in e iner
systemat ischen Übersichtsarbei t mit Metaanalyse keinen stat ist isch s ignif ikanten
Zusammenhang zwischen Schichta rbei t und Frühgebur t (OR 1.04; 95% CI 0.90 b is
1.20) 2 6 2 .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Sekundäre Prävent ion
106
Langes tägl iches Stehen (6 Stunden/Tag) in der Arbeit is t mögl icherweise mit e iner
ger ingen Ris iko-Erhöhung für Frühgebur t assozi ier t (0 .9 zusätzl iche Fäl le (95% CI –
0.1 b is 1.9) je 100 Gebur ten, bei Frauen, d ie tägl ich lange stehen ) 2 6 1 .
Palmer et a l . fanden zudem, dass schwere körper l iche Arbeit und schweres Heben in
der Arbeit (100 kg/Tag) mögl icherweise mit e inem ger ing erhöhten Ris iko für
Frühgeburt verbunden sind, geschätzt 0 .7 zusätzl iche Fäl le ( IQR 0 .3 b is 1 .1) von 100
Gebur ten bei Frauen mit schwerer körper l icher Arbei t und 0.1 zusätzl iche Fäl le ( IQR -
0.7 bis 2.0) in 100 Gebur ten bei Frauen, d ie in der Arbei t schwer heben 2 6 1 . Auch e ine
neuere f innische Studie, d ie 74.286 Frauen mit und 13.873 Frauen ohne beruf l iches
Lastenheben vergl ichen, fand eine erhöh te Odds-Rat io für Frühgebur t bei Heben von
schweren Lasten (OR 1.16; 95% CI 1.06 b is 1.27) 2 6 5 . Eine dänische Studie mit 68.086
beruf l ich akt iven Frauen fand e inen expos i t ionsabhängigen Zusammenhang für
Ers tgebärende für das Heben von Gewichten von > 200 kg pro Tag (HR 1.43; 95% CI
1.13 b is 1.80) 2 6 6 . Eine weitere Studie aus den USA, d ie 5.926 Kinder e inschloss, fand
ebenfa l ls e inen Trend zu erhöhter Frühgebur t bei beruf l ich schwerer körper l icher
Arbei t (aOR 1.24; 95% CI 0.93 b is1.64, p für den Trend 0.01) 2 6 7 .
In der Beratung Schwangerer sol l ten tät igkeitsbezogene Ris ikohinweise das
Hintergrund-Ris iko berücksicht igen, Schätzungen einer mögl ichen Ris ikoerhöhung und
daraus abzule i tende Empfehlungen beinhalten 2 6 8 . Letztere müssen individuel l an das
Hintergrund-Ris iko, sowie d ie Ängste der Betrof fenen bezügl ich auch k le iner Ris iko -
Erhöhungen, angepasst werden. Dies g i l t insbesondere für Frauen mit
problembehaf teter geburtshi l f l icher Anamnese. Schwangere nach 28 SSW könnten es
zunehmend schwer haben, besondere Arbeitsanforderungen zu bewält igen.
Konsensbasier tes Statement 5.S20
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Die Datenlage zu häus l icher körper l icher Schonung ist bei schwangeren
Frauen mit und ohne Ris ikofaktoren für Frühgebur t n icht ausreichend, um
ver läßl iche Aussagen zu tref fen .
Eine Sekundäranalyse des I ta l ian Pessar Tr ia ls mit 300 Frauen mit verkürzter
Zervix länge (≤ 25 mm mit 18+0 – 23+6 SSW) und ohne vorangegangene Frühgeburt
zeigte, dass körper l iche Schonung (< 2 Tage pro Woche mit ≥ 20 Min. Bewegung pro
Tag, entweder durch Redukt ion in der Schwanger schaf t oder bereits zuvor ger ingen
körper l ichen Tät igkei ten) n icht mit e inem s ignif ikant reduzier ten Ris iko von Frühgeburt
assozi ier t war (Ante i l Frühgeburten 22 .2% in akt iver Gruppe vs 32 .8% in n icht ak t iver
Gruppe; aOR 0.65; 95% CI 0.33 b is 1.03) 2 6 9 . Eine israel ische Pi lots tudie mit 49
schwangeren Frauen zeigte zudem, dass d ie mediane tägl iche Anzahl Schr i t te
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Sekundäre Prävent ion
107
ger inger war bei Frauen mit Frühgeburt a ls bei so lchen ohne (3576, IQR: 2 478-4775
vs. 4554, IQR: 3632-6337, p = 0.02) 2 7 0 . Eine amerikanische Sekundäranalyse mit
1426 Hochr is ikoschwangeren fand, dass Kinder von Frauen mit f rühen vorzei t igen
Blasensprung (PPROM), die s ich e iner körper l ichen Schonung unterzogen hat ten, ein
niedr igeres Gebur tsgewicht (b = -202.85, p = ≤.001) und e ine kürzere
Schwangerschaf tsdauer (b = - .91, p = ≤.001) hatten, a ls solche ohne Schonung 2 7 1 .
Grobman et al . untersuchte in e iner Sekundäranalyse 646 Frauen mit verkürzter
Zervix länge < 30 mm in zwei ten Tr imester der Schwangerschaf t und fand e ine erhöhte
Odds-Rat io für Frühgebur t bei Frauen mit Akt iv i tä tseinschränkungen (aOR 2 .37; 95%
CI 1.60 b is 3.53) 2 7 2 . Weiter fand e ine Sekundäranalyse der Maternal -Feta l Medic ine
Uni ts MFMU’s Preterm Predic t ion Study, die 1.086 schwangere Frauen mit mindestens
einem Ris ikofaktor für Frühgebur t (se lbst ber ichtete Kontrakt ionen, Schmierblutung,
starke Rückenschmerzen, Zervix länge < 15mm, pro labierende Fruchtb lase oder
pos i t ives feta les F ibronekt in) mit zwei Interv iews zu den Zei tpunkten 23/24 SSW und
27/28 SSW auswertete, ebenfal ls einen erhöhten Ante i l an spontanen Frühgeburten
bei Frauen mit körper l icher Schonung im Vergle ich zu solchen ohne (25 .7% vs 11.5%;
aOR 1.8; 95% CI 1.2 b is 2.7) 2 7 3 . Frauen mit körper l icher Schonung hat ten zuvo r
bereits s ignif ikant häuf iger vorzei t ige Kontrakt ionen (65 .7% vs 42.0%, p<0.01) und
e ine pro labierende Fruchtblase (22 .1 vs 14.0%, p=0.03), jedoch weniger häuf ig starke
Rückenschmerzen (37 .1% vs 48.1%, p=0.01) und Schmierblutungen (5 .7% vs 14.0%,
p=0.03) . Es is t wahrschein l ich, dass s ich Frauen mit höheren Ris iken für Frühgeburt
stärker schonten.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
108
6 Tertiäre Prävention
6.1 Bettruhe
Konsensbasier tes Statement 6.S21
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Es gibt b isher keine ges icher te Datenlage, daß Bet truhe d ie
Frühgeburtenrate senkt. Hingegen erhöht Bet truhe das maternale
Thromboser is iko und begünst igt d ie Entwick lung e iner Muskelatrophie und
Osteoporose.
Bisher l iegen nur wenige prospekt iv randomisier te Studien vor , d ie den Einf l uß von
Bet truhe auf d ie Frühgeburtenrate untersucht haben. In einem Cochrane Review aus
dem Jahre 2015 wurden 2 Studien zu d iesem Thema ident i f izier t 2 7 4 . Hobel et al .
verordneten im Rahmen eines Edukat ionsprogrammes 432 Frauen Bet truhe bei
drohender Frühgeburt . Die Frühgebur tenrate vor 37 SSW war im Vergle ich zur
Kontrol lgruppe (N = 832) n icht s ignif ikant unterschiedl ich (7.9 vs. 8.5 %; RR 0.92,
95% CI 0.62 – 1 .37) 2 7 5 . El l iot t e t a l . untersuchten d ie Frühgeburtenrate bei Frauen
mit vorzei t iger W ehentät igkei t und negat ivem Fibronekt intest , denen körper l iche
Schonung angeraten wurde. Im Vergle ich zur Kontro l lgruppe waren keine s ignif ikanten
Veränderungen zu beobachten (44.4 vs . 35.1 %, P = 0.478) 2 7 6 . In e iner k le inen
prospekt iv randomis ierten Studie konnte bei Pat ient innen mit vorzei t igem
Blasensprung vor 34 SSW durch Bettruhe e ine Ver längerung der
Schwangerschaf tsdauer erreicht werden (8.5 vs . 6.0 Tag e). Dieser Unterschied war
jedoch n icht s ignif ikant . Die Autoren empfehlen deshalb dr ingend e ine prospekt iv
randomisier te Studie zu d iesem Thema 2 7 7 .
Ein im Jahre 2017 publ izier ter Cochrane Review untersuchte den Einf luß von Bettruhe
auf die Frühgeburtenrate, d ie per inatale Morbid ität und Morta l i tä t bei Frauen mit
Mehr l ingsschwangerschaf t . Auch h ier konnte kein s ignif ikanter Einf luß detekt ier t
werden 2 7 8 .
Es sei h ier expl izi t darauf h ingewiesen, daß die Datenlage zu d ieser Intervent ion sehr
spär l ich is t . Al lerd ings sol l te anges ichts der potent ie l len Ris iken das Für und W ider
e iner solchen Maßnahme mit den betrof fenen Pat ient innen sehr sorg fäl t ig abgewogen
werden 2 7 9 , 2 8 0 . Natür l ich kann im Einzelfa l l (Fruchtb lasenprolaps, b lutende Plazenta
praevia) d ie Verordnung von Bettruhe durchaus s innvol l sein.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
109
6.2 Tokolyse
Konsensbasier te Empfehlung 6.E18
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Eine Tokolyse sol l m i t dem Zie l durchgeführt werden, d ie Schwangerschaf t
um mindestens 48 Std. zu ver längern. Dies ermögl icht
• d ie Appl ikat ion antenata ler Stero ide
• den in-utero-Transfer in ein Per inata lzentrum mit neonatologischer
Intens ivstat ion
Diese Maßnahmen s ind evidenzbasier te Verfahren zur Senkung der schweren
neonatalen Morbid ität und Mor ta l i tä t .
Es besteht nur begrenzte Evidenz aus Plazebo-kontro l l ier ten Studien, dass d ie Gabe
von Tokolyt ika mit e iner s ignif ikanten Verminderung der per ina ta len und neonatalen
Morta l i tät und der schweren neonatalen Morbid i tät assozi ier t is t . Gründe h ierfür s ind
vor a l lem die erhebl iche Heterogeni tät in Studien bezügl ich der Indikat ionen zur
Tokolyse, der Einbeziehung von Schwangeren mit for tgeschr it tenem Ges tat ionsalter ,
fehlender Appl ikat ion antenataler Stero ide und keinem in-utero-Transfer in ein
Per inata lzentrum sowie d ie inadäquate s tat is t ische Power in Studien bei se l tenen
Kompl ikat ionen (z.B. neonataler Tod) 2 8 1 .
Unabhängig davon dürf ten aufgrund der o.g. Maßnahmen insbesondere Schwangere
mit f rühem Gestat ionsalter (< 28 SSW) von e iner Tokolyse - induzierten Prolongat ion
der Schwangerschaf t prof i t ieren.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
110
6.2.1 Indikationen
Konsensbasier te Empfehlung 6.E19
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Eine medikamentöse Wehenhemmung sol l te erfo lgen bei
• spontanen, regelmäßigen vorzei t igen Wehen ≥ 4/20 Min. in
Verbindung mit
• einer Verkürzung der funkt ionel len Zervix länge ( transvaginale
Messung) und/oder Eröf fnung der Zervix
Absolute und re lat ive Kontraindikat ionen zur Tokolyse s ind:
• intrauter iner Fruchttod
• leta le feta le Fehlb i ldung
• schwere Präek lampsie/Ek lampsie mit Notwendigkeit zur Entb indung
• Blutungen der Mutter mit hämodynamischer Ins tabi l i tät
• In trauter ine Infekt ion/Chor ioamnionit is
• Gestat ionsal ter < 22+0 und > 34+0 SSW
• Hinweise für feta le Hypox ie (CTG)
• vorzei t ige Plazentalösung mit Notwendigkei t zur Schwangerschaf tsbeendigung
• Zervixdi latat ion > 4 cm
• Substanz-spezif ische Kontraindikat ionen der Tokolyt ika
Vorzei t ige W ehen al le in weisen e inen < 50%igen Vorhersagewer t für e ine drohen de
Frühgeburt auf ; z.B. Sist ieren in 30% der Fäl le d ie vorzei t igen Wehen spontan, 50 -
70% der Schwangeren, d ie mit Plazebo behandel t werden, entb inden in Terminnähe
2 8 2 , nur 12-17% innerhalb e iner W oche 2 8 3 .
Bei Schwangeren mit regelmäßigen vorzei t igen Wehen sol l te in die Indikat ionsste l lung
zur Tokolyse die sonographisch gemessene Zervix länge, ggf . auch d ie Untersuchung
des Zervikovaginalsekrets auf b iochemische Marker ( fetales F ibronekt in, Insul in - l ike
growth fac tor-b inding-prote in-1 oder p lacental -microglobul in -1) mite inbezogen
werden. Diese Vorgehensweise ermögl icht e ine Dif ferenzierung in Schwangere mit
n iedr igem (< 2-5%) und erhöhtem Frühgeburtsr is iko innerhalb von 7 Tagen.
Schwangere mit vorze it igen W ehen, e iner sonographischen Zervix länge > 30 mm und
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
111
negat ivem Fibronekt intest weisen e in Ris iko für Frühgebur t innerhalb von 7 Tagen <
2% auf , s ie haben eine Chance von mehr a ls 95% ohne Behandlung jenseits von 35
SSW zu entb inden 2 8 4 . Richtungsweisend für d ie Indikat ion zur Tokolyse waren e ine
Metaanalyse von DeFranco 2 8 5 sowie d ie Ergebnisse einer prospekt iven
Kohor tenstudie aus den Nieder landen 2 8 6 :
• n iedr iges Ris iko (< 5%): Zervix länge > 30 mm oder 15-30 mm in Verbindung mit
negat ivem Fibronekt intest: keine Behandlung
• erhöhtes Ris iko: Zervix länge < 15 mm oder Zervix länge 15-30 mm und pos it iver
Fibronekt intest: stat ionäre Aufnahme, Tokolyse
Nach einer Metaanalyse 1 3 6 weist der PAMG-1-Test (placental -microglobul in-1) bei
e iner sonographisch gemesenene Zervix länge von 15 - 30mm den höchsten
prädik t iven Wert (69 .4%) im Vergle ich zu feta lem Fibronekt in (28.8%) und Insul in - l ike
growth fac tor -b inding-protein-1 (25.4%) hinsicht l ich der Vorhersage e iner Frühgeburt
innerhalb von 7 Tagen auf .
In Subanalysen der APOSTEL-Studien hat s ich d ie Kombinat ion aus sonographisch
gemessener Zervix länge und Best immung des feta len Fibronekt ins im
Zervikovaginalsekret bei Schwangeren mit vorzei t igen W ehen als kostenef fek t iv
erwiesen 2 8 7 und war mit einer Verkürzung der s tat ionären Verweildauer < 32 SSW
assozi ier t 2 8 8 . Zu konträren Ergebnissen bezügl ich der a l le in igen
Fibronekt inbest immung kam die Metaanalyse von Berghella und Saccone 2016 1 3 5 .
Konsensbasier tes Statement 6.S22
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei gegebener Indikat ion und nach Ausschluss von Kontra indikat ionen ist im
Zeitraum zwischen 22+0 und 33+6 SSW eine Tokolyse angezeigt .
Is t bei drohender Frühgebur t < 24+0 SSW eine neonatal - in tens ivmedizin ische
Maximaltherapie geplant („provis ional care“ ab 22+0 SSW) sol l te zur Appl ikat ion
antenata ler Stero ide e ine Tokolyse durchgeführ t werden.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
112
Konsensbasier tes Statement 6.S23
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Eine medikamentöse Wehenhemmung (Betasympathomimetika, Atos iban,
Nifedip in, Indometacin, NO-Donoren) is t in der Lage, bei vorzei t igen
muttermundwirksamen W ehen die Gebur t in 75 -93% der Fäl le um 48 Std. und
in 62-78% um 7 Tage hinauszuschieben.
Grundlage d ieses Statements is t eine Metaanalyse von Haas et a l. 2009 2 8 9 unter
Einschluss von 58 randomis ierten, kontro l l ier ten Studien (28 -33 SSW) zum Vergleich
gegenüber Plazebo und der Tokolyt ika untere inander .
Eine wei tere Netzwerkmetaanalyse 2012 2 9 0 kam unter Einschluss von 95
randomisier ten, kontro l l ier ten Studien zu folgenden Ergebnissen: Im Vergle ich zu
Plazebo sind Indometac in und Nifedip in h ins icht l ich der
Schwangerschaf tsver längerung um 48 Std. d ie wirksamsten Tokolyt ik a mit den
ger ingsten Nebenwirkungen bei der Mutter und gutem neonatal outcome (RDS und
neonatale Mor ta l i tä t ) (Tabel le 14).
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
113
Tabel le 14 Netzwerkmetaanalyse aus 95 randomisier ten, kontro l l ier ten Studien zu
Schwangerschaf tsver längerung, neonatalen Morta l i tät , RDS und maternalen
Nebenwirkungen unterschiedl icher Tokolyt ika
Tokolytika SS
Verlängerung
48 Std.+
probability
of being
best
Neonatale
Mortalität*
probability
of being
best
RDS* probability
of being
best
Maternale
NW#
probability
of being
best
Betamimetika 2,41
(1,27-4,55)
0,01 0,62
(0,14-2,48)
0,12 0,85
(0,5-1,45)
0,14 22,68
(7,5-73,7)
< 0,01
PG-
Inhibitoren
5,39
(2,14-12,34)
0,83 0,62
(0,04-4,63)
0,28 0,87
(0,4-1,75)
0,20 1,63
(0,4-6,85)
0,21
Kalzium-
antagonisten
2,71
(1,17-5,9)
0,06 0,39
(0,09-1,5)
0,41 0,71
(0,37-1,43)
0,47 3,50
(1,0-16,9)
0,01
Magnesium-
sulfat
2,76
(1,58-4,94)
0,02 0,97
(0,3-3,3)
0,03 0,99
(0,55-1,7)
0,03 8,15
(2,47-27,7)
< 0,01
Atosiban 2,02
(1,1-3,8)
0,01 0,62
(0,16-2,35)
0,13 0,89
(0,55-1,37)
0,10 1,99
(0,61-6,94)
0,08
NO-Donoren 1,91
(0,64-5,33)
0,04 kA - kA - 3,2
(0,4-20,84)
0,10
Mediane OR (95%CI) , + OR > 1 favor is ier t W irkstof fgruppe, * OR < 1 favor is ier t
W irkstof fgruppe, # OR > 1 favor is ier t Plazebo 2 8 9
6.2.2 Medikamente
Konsensbasier te Empfehlung 6.E20
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Aufgrund der im Vergleich zu anderen Tokolyt ika s ignif ikant höheren Rate
maternaler Nebenwirkungen (Betasympathomimetika) und der n icht
evidenzbas iert nachgewiesenen tokolyt ischen Ef f izienz (Magnes iumsulfat)
so l l ten Betasympathomimetika und Magnesiumsulfat n icht mehr zur Tokolyse
e ingesetzt werden.
In Deutschland s ind nur Fenoterol und Atos iban zur Tokolyse zugelassen (of f - label
use der anderen Tokolyt ika beachten! ) .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
114
• Betasympathomimetika weisen unter a l len Tokolyt ika neben dem größten
Überwachungsaufwand auch die höchste Rate maternaler (b is zu 80%
kardiovaskulärer) und feta ler Nebenwirkungen auf 2 9 0 . Hinzukommt das Problem
des Lungenödems bei ca. 1/350 Anwendungen 2 9 1 . Sie sol l ten daher n icht mehr
zur Tokolyse e ingesetzt we rden 2 9 2 . Die mit ger ingeren maternalen
Nebenwirkungen belastete Bolustokolyse ist in Deutschland nach wie vor
gebräuchl ich, in ternat ional a l lerd ings weitgehend unbekannt.
• Zu Magnesiumsulfat a ls Tokolyt ikum is t d ie Datenlage kontrovers. In
Metaanalysen 2 8 9 , 2 9 0 war Magnesiumsulfat h ins icht l ich der Ver längerung der
Schwangerschaf t um 48 Std. tokolyt isch ef fek t iv im Vergle ich zu Plazebo (OR
2.46; 95% CI 1.58-4.94), demgegenüber stehen die Ergebnisse und Aussagen
des Cochrane Review 2014 2 9 3 , gener ier t aus 37 Studien mit 3571
Schwangeren. Danach is t Magnes iumsulfat zur Schwangerschaf tsver längerung
über 48 Std. n icht wi rksamer als Plazebo oder keine Therapie und senkt d ie
Frühgeburtenrate n icht . Al lerd ings is t d ie tokolyt ische Ef f izienz von
Magnes iumsulfat dos isabhängig und dementsprechend auch die Häuf igkeit
maternaler Nebenwirkungen. In internat ionalen Leit l in ien wird Magnes iumsulfat
n icht mehr zur Tokolyse empfohlen 2 8 2 , 2 9 4 , 2 9 5 .
Hinweise:
• Bei Durchführung der feta len Neuroprotekt ion mit Magnes iumsulfat so l l te e in
anderes Tokolyt ikum (z.B. Indometacin) verwendet werden 2 9 6 .
• Bei der Kombinat ion aus Magnes iumsulfat und Nifedip in ist äußerste
Vors icht geboten, da es potent ie l l zu schwerer Hypotension und
Atemdepress ion kommen kann. Al lerd ings ist d ie Datenlage unzureichend.
Konsensbasier te Empfehlung 6.E21
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Unter Berücksicht igung der Ef f izienz und des Nebenwirkungsprof i ls sol l ten
Kalziumantagonis ten (Nifedip in) , Oxytoc inrezeptorantagonisten (Atos iban)
und COX-Inhib i toren ( Indometacin) trotz tei lweise fehlender Zulassung
vorzugsweise a ls Tokolyt ika verwendet werden.
• Bei Anwendung von Kalziumantagonisten (Nifedipin) is t an d ie Entwick lung
e iner schweren Hypotonie (0,9%) zu denken. Vors icht is t daher bei
Schwangeren mit bekannter Hypotonie oder präex istenten kardiovaskulären
Erkrankungen geboten. Nach e iner Metaanalyse 2010 2 9 7 muss bei
Überschrei ten e iner Tagesgesamtdos is von Nifedip in > 60 mg mit e iner 3 -
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
115
fachen Erhöhung der Rate an Tachykardien und einer 8 - b is 9- fachen Erhöhung
der Häuf igkei t an Hypotonien gerechnet werden.
Vors icht is t auch geboten bei s low-re lease Präparaten von Nifedip in, d ie zu
e iner über Stunden anhaltenden Hypotension führen können 2 9 8 , und bei
subl ingualer Gabe von Nifedip in aufgrund abrupter Blutdruckabfäl le mit
konsekut iver feta ler Hypox ie 2 9 9 .
Empfehlung: Sorgfä l t ige Anamnese, Kontrol le von Herzf requenz und Blutdruck
a l le 30 min. während der ers ten Stunde nach Medikamenteneinnahme, dann
intermit t ierend über 24 Std. (modif izier t nach Di Renzo et a l . , 2017 2 9 5) .
Auch unter Nifedip in besteht d ie Gefahr des Lunge nödems, insbesondere bei
e iner Tagesgesamtdosis > 150 mg in Verbindung mit hoher Volumenzufuhr,
Mehr l ingen und g le ichzei t iger Kort ikostero id -Gabe zur Lungenreifung 3 0 0 .
Es ex is t ieren unterschiedl iche Appl ikat ionsschemata in verschiedenen Studien.
Zusammenfassend kann folgende Empfehlung gegeben werden: ini t ia l 20 mg
Nifedip in oral , dann 10-20 mg 3-4 mal tägl ich abhängig von der uter ine n
Akt iv i tä t 2 9 6 .
• Der Oxytocinrezeptorantagonist Atosiban is t bei verg leichbarer Ef f izienz zu
den Betasympathomimetika 3 0 1 und zu Nifedip in 3 0 2 das Tokolyt ikum mit den
ger ingsten Nebenwirkungen bei Mutter und Kind. Die Therapieabbruchrate
beträgt nur ca. 1% 3 0 3 . Als Nachte i l gelten d ie im Vergle ich zu anderen
Tokolyt ika s ignif ikant höheren Arzneimit te lkosten.
Atos iban wurde a ls f irs t - l ine Tokolyt ikum empfohlen 2 9 5 ansonsten bei
Kontraindikat ionen gegen Nifedip in oder Indometac in 2 9 6 . Atos iban is t zudem
bei präex is tenten metabol ischen oder kard iovaskulären Erkrankungen der
Mutter a ls Tokolyt ikum der W ahl in Erwägung zu ziehen.
• Der unspezif ische Hemmer der Cyklooxygenase Indometacin weist bei hoher
tokolyt ischer Ef f izienz 2 8 9 , 2 9 0 eine vergle ichsweise ger inge Rate maternaler
Nebenwirkungen auf 2 9 1 .
Al lerd ings wies e ine Metaanalyse 2015 unter Berücksicht igung von 27
Beobachtungsstudien (n=1731) auf eine erhöhte neonatale Morbid ität nach
Anwendung von Indometacin h in 3 0 4 . Insbesondere ergab s ich e in erhöhtes
Ris iko für
o intraventr ikuläre Blutungen (Grad I I I / IV) RR 1 .29; 95% CI 1.06-1.50
o nekrot is ierende Enterokol i t is RR 1 .36; 95% CI 1.08-1.71 und
o per iventr iku läre Leukomalazie RR 1 .59; 95% CI 1.17-2.17
In d ieser Metaanalyse wurden a l lerd ings keine Angaben zur Dos ierung und zur
Dauer der Indometacin-Anwendung gemacht , ebenso keine deta i l l ier ten
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
116
Angaben zum Antei l der Schwangeren, die Appl ikat ion antenataler Stero ide mit
Kort ikostero iden erhal ten hat ten.
Im Hinbl ick auf das potent ie l le Ris iko e ines vorzei t igen Verschlusses des
Ductus ar ter iosus bota l l i is t Indometacin nur b is 32 SSW (über 48 Std.)
anzuwenden 3 0 5 . Eine Kontro l le der Fruchtwassermenge (Verminderung der
feta len Ur inprodukt ion, Ol igohydramnion) is t vor Therapiebeginn mit Kontro l le
nach 48-72 Std. zu empfehlen 2 9 5 . Indometac in wird entweder ora l (z.B. 50 mg
loading dose, gefo lgt von 25-50 mg al le 6 Stunden) 3 0 6 oder rec ta l verabreicht.
• NO-Donoren
Eine Meta-Analyse von 13 Studien mit 1302 analys ierten Pat ient innen wies für
d ie transdermale Nitroglycer inappl ikat ion e in s ignif ikant günst igeres neonatales
Outcome (Ver legung auf NICU, Beatmungsnotwendigkei t) und e ine ger ingere
Frühgeburtenrate < 34 und < 37 SSW im Vergle ich zu Betasympatomimetika auf
3 0 7 . Eine k le inere p lazebokontro l l ier te Studie konnte e ine s ignif ikante, auf
Ris ikofaktoren adjust ier te Redukt ion für e in schwere neonatale Morbid ität und
Morta l i tät auf RR 0.173 (95% Konf idenzinterval l 0 .034 – 0.774) s ichern 3 0 8 . In
zwei Studien zeigte s ich der NO-Donor gle ich ef fek t iv oder über legen in der
Schwangerschaf tsver längerung über 48 Stunden im Vergle ich zu Nif idepin,
a l lerd ings mit deut l ich mehr maternalen Nebenwirk ungen 3 0 9 , 3 1 0 . Hauptproblem
ist der sogenannte Ni t ratkopfschmerz, der bei ca. zwei Dr i t te ln der behandelten
Schwangeren auf tr i t t , aber meist gut auf Paracetamol anspr icht 3 1 1 .
6.2.3 Kombination mehrerer Tokolytika
Konsensbasier te Empfehlung 6.E22
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Die Kombinat ion von Tokolyt ika sol l te nach derzei t iger Datenlage im Hinbl ick
auf d ie im Vergle ich zur Anwendung eines Tokolyt ikum signif ikant erhöhten
Rate an maternalen Nebenwirkungen bei n icht nachgewiesener Ste igerung
der Ef f izienz unterb le iben.
Aus einem Cochrane-Review 2014 3 1 2 aus 7 Studien geht hervor , dass d ie
Kombinat ion von Tokolyt ika (h ier mehrheit l ich Betasympathomimetika) zu keiner
höheren Ef f izienz h ins icht l ich der Prolongation der Schwangerschaf t führ t im
Vergle ich zur Anwendung eines Tokolyt ikums, d ie Rate maternaler N ebenwirkungen
ist s ignif ikant höher . Dies s teht in Übereinst immung mit e iner prospekt iven
Kohor tenstudie von de Heus et a l. 2 9 1 , nach der d ie Rate schwerer Nebenwirkungen
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
117
bei kombinier ter Anwendung von Tokolyt ika ( insbesondere Betasympathomimetika) mit
1,6% am höchsten war .
Al lerd ings wurden b isher andere Kombinat ionen von Tokolyt ika (z.B. Nifedip in mit
Indometac in) n icht oder nur unzureichend in randomisier ten, kontro l l ier ten Studien
untersucht .
Konsensbasier te Empfehlung 6.E23
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Eine Kombinat ion von Tokolyt ika mit ora lem/vaginalem Progesteron
( „adjunkt ive Tokolyse“) sol l te derzei t aufgrund der unzureichenden
Studienlage n icht er folgen.
Es l iegen 4 Plazebo-kontrol l ier te Studien mit 589 symptomat ischen Schwangeren vor,
3 davon mit Nifedip in a ls Toko lyt ikum.
In der randomis ierten, Plazebo-kontro l l ier ten Doppelb l indstudie von Mart inez de
Tejada et a l . (n=385, 24+0 – 33+6 SSW, Zervix länge < 30 mm bis 31 SSW oder
pos i t iver F ibronekt intest) konnte durch d ie Kombinat ion der Tokolyt ika mit 200 mg
vaginalem Progesteron/Tag keine s ignif ikante Senkung der Frühgeburtenrate < 37
SSW (RR 1.2; 95% CI 0.93-1.5) , der Frühgebur tenrate < 32 SSW (12 .9 versus 9 .7%)
sowie der neonatalen Morbid ität (22 .8 versus 18.8%) nachgewiesen werden 3 1 3 .
6.2.4 Tokolyse bei extremer Frühgeburt, Mehrlingen
und intrauteriner Wachstumsrestriktion
Konsensbasier tes Statement 6.S24
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Für den Einsatz von Tokolyt ika bei extremer Frühgebur t, Mehrl ingen und
intrauter iner W achstumsrestr ik t ion fehl t d ie Evidenz aus randomisierten,
kontrol l ier ten Studien. Ihr Einsatz is t e ine Einzelfa l lentscheidung.
Nach einer Metaanalyse 2016 3 1 4 l iegen 3 randomis ierte, kontrol l ier te Studien
(n=1249) zum Einsatz von Tokolyt ika (Atos iban, Ri todr in) bei drohender Frühgeburt <
28 SSW vor. Eine s ignif ikante Ver längerung der Schwangerschaf t > 48 Std. konnte
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
118
nicht erre icht werden (RR 1,04; 95% CI 0,83-1,38) Evidenz sehr niedr ig,
unzureichende Datenlage .
Bei Mehrl ingen und intrauter iner W achstumsrestr ik t ion l iegen keine randomisierten,
kontrol l ier ten Studien vor.
6.2.5 Dauertokolyse
Konsensbasier te Empfehlung 6.E24
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Die Dauer- oder Erhal tungstokolyse (mehrheit l ich def in ier t a ls Tokolyse > 48
Std.) so l l te nach derzei t igem Kenntnisstand zur Senkung der
Frühgeburtenrate sowie der neonatalen Morbid ität und Mor ta l i tä t n icht
e ingesetzt werden.
Nach in it ia ler Tokolyse über 48 Std. pers is t ieren vorzei t ige W ehen in ca. 20% der
Fäl le , bei b is zu 60% der Schwangeren kommt es zum W iederauf treten von W ehen.
Die Erhal tungstokolyse verhinder t n icht das erneute Auf treten von W ehen, vermindert
n icht d ie Frühgeburtenrate und führt n icht zu e iner Verbesserung der
per inata len/neonatalen Ergebnisse. Die For tsetzung der Tokolyse über 48 Std. h inaus
ist unter sorgfäl t iger Ris iko -Nutzenabwägung (u.a. Gestat ionsal ter berücksicht igen)
e ine Einzelfa l lentscheidung, d ie im Konsens mit der Schwangeren getrof fen werden
sol l te. Sie kann z.B. bei symptomatischer Placenta praevia, Fruchblasenprolaps oder
f rühem Gestat ionsal ter von Nutzen sein (Expertenmeinung). Bisher g ibt es kein
Tokolyt ikum, das in der Langzei tanwendung im Verg le ich zu Plazebo die Rate an
Frühgeburten und d ie neonatale Morbid i tät/Morta l i tät s ignif ikant senkt.
• Betasympathomimetika: W irk ver lus t durch Tachyphylaxie bei Anwendung > 48
Std., hohes Nebenwirkungsspektrum, keine Empfehlung (Rote Hand Br ief
2013), ora le Betasympathomimetika s ind zur Vermeidung der Frühgeburt
unwirksam 3 1 5
• Kalziumantagonis ten (Nifedip in) :
o Cochrane Review 2013 3 1 6 : im Vergle ich zu Plazebo s ignif ikante
Ver längerung der Schwangerschaf t um im Median 5 .4 Tage, aber keine
s ignif ikante Verminderung der Frühgebur tenrate < 37 SSW (RR 0 .97; 95% CI
0.87-1.09)
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
119
o Metaanalyse 2016 3 1 7 : 6 randomisier te, kontro l l ier te Studien, n=787: im
Vergle ich zu Plazebo keine s ignif ikante Ver längerung der
Schwangerschaf tsdauer (HR 0 .74; 95% CI 0.55-1.01) , keine s ignif ikante
Senkung der per inatalen Mor tal i tä t und neonatalen Morbid i tät.
• Oxytoc in-Rezeptor-Antagonisten (Atos iban) : zur Tokolyse > 48 Std. n icht
zugelassen, unzureichende Datenlage, nur e ine randomisier te, kontro l l ier te
Studie.
• COX-Inhib itoren ( Indometacin) : keine randomisierten, kontro l l ier ten Studi en,
nur Kurzzei t -Tokolyse < 32 SSW
• Magnes iumsulfat: Cochrane Review 2013 3 1 8 : 4 Studien, n=432 (n iedr ige
Evidenz), keine s ignif ikante Verminderung der Frühgebur tenrate < 37 SSW,
ora les Magnes ium unwirksam
• NO-Donoren: keine randomis ier ten Studien
6.3 Progesteron als Erhaltungstokolyse
Konsensbasier te Empfehlung 6.E25
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Schwangere mit Ein l ingsschwangerschaf t so l l ten nach erfo lgter Tokolyse zur
Erhal tungsbehandlung kein Progesteron zur Prävent ion e iner Frühgeburt
erhalten.
Eine ausgeprägte Heterogeni tät h ins icht l ich der Einschlusskr i ter ien , aber auch der
Qual i tä t der verschiedenen Studien erschwert den Vergle ich erhebl ich. Eine
Metaanalyse aus dem Jahr 2017 weis t dara uf h in, dass der Einsatz von Progesteron
zur Erhaltungstokolyse d ie Rate e iner Frühgeburt < 37 SSW signif ikant reduziert
(orales/vaginales Progesteron und 17-OHPC: OR 0.77, 95% CI 0.62-0.96) , dass aber
d ieser Ef fek t bei se lekt ivem Einschluss der hochqual i t a t iven Studien 3 1 3 , 3 1 9 – 3 2 2 n icht
Bestand hat (OR 1.23, 95% CI 0.91-1.67) 3 2 2 . Eine wei tere Metaanalyse aus dem Jahr
2016 (Einschluss von 16 RCT mit insgesamt n=1917 Probanden) weist ebenso auf
e ine s ignif ikante Redukt ion e iner Frühgebur t vor 37 SSW bei Anwendung von
Progestogenen zur Erhal tungstokolyse im Vergle ich zu Plazebo oder keiner Therapie
h in (38.2% vs 44.3%; RR 0.79, 95% CI 0 .65-0.97) 3 2 3 . Zudem war d ie
Schwangerschaf tsdauer bei Progestogengabe s ignif ikant ver länger t (mit t lerer
Unterschied: 8.1 Tage; 95% CI 3.8-12.4) 3 2 3 . Erneut unter Berücksicht igung ledig l ich
der hochqual i ta t iven Studien 3 1 3 , 3 2 0 , 3 2 1 , 3 2 4 , 3 2 5 ze igen sich keine s ignif ikanten Vor te i le
e iner Gabe von Progestogenen (Frühgeburt vor 37 SSW : 37.2% vs 36.9%; RR 0.91,
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
120
95% CI 0.67-1.25) im Hinbl ick auf die Ver längerung der Schwangerschaf tsdauer
(mit t lerer Unterschied 0.6 Tage; 95% CI -3.7 - 4.9) 3 2 3
Eine im Jahr 2017 veröf fent l ichte randomisierte kontro l l ier te Studie von Facchinett i e t
a l. , d ie den Ef fek t der Gabe von Progesteron (vaginal, 200 mg/Tag, N=86), 17 -OHPC
(341 mg i .m./Woche, n=87) oder keiner Therapie (n=81) zur Erhaltungstokolyse bei
Ein l ingsschwangerschaf ten mit e iner Z ervix länge 25 mm zwischen SSW 22-32
untersuchte, wurde aufgrund der Ergebnisse der geplanten Zwischenanalyse nach
Einschluss von 50% der Probandinnen, welche keinen s ignif ikante Unterschiede
zwischen den Gruppen nachweisen konnte, vorzei t ig abgebrochen ( Rate e iner
Frühgeburt: Progesteron 39%, 17-OHPC 23%, Kontro l le 22%) 3 2 6 .
Ebenso konnte eine Metaanalyse aus dem Jahr 2016, welche den Einsatz von
vaginalem Progesteron oder 17-OHPC zur Erhal tungstokolyse bei
Ein l ingschwangerschaf ten unter Selekt ion der Pat ient innen ohne Blasensprung
untersuchte, keine s ignif ikanten Unterschiede h ins icht l ich e iner Frühgebur t vor 34 und
37 SSW zeigen 3 2 7 . Die Anwendung von Progestogenen waren jedoch in d ieser
Untersuchung mit e iner Zunahme des neonatalen Geburtsgewichts assozi ier t (mit t lere
Unterschied 203,3 g, 95% CI 110.85-295.80; P=0.032) 3 2 7 .
Es lässt s ich fests te l len , dass durch d ie Ergebnisse der aktuel len, hochqual i ta t iven
Studien d ie vorher igen v ielversprechenden Ergebnisse von k le ineren Studien zum
Einsatz von Progesteron als Erhal tungstherapie nach in i t ia ler Tokolyse mit Sis t ieren
der W ehen nicht bestät ig t werden konnten. Es s ind wei tere Plazebo -kontro l l ier te
Studien mit adäquater Fal lzahl notwendig, um eindeutige Ef fek te dieses Vorgehens
auf e ine Senkung der Rate an Frühgeburten sowie der neonatalen Morbid ität
herauszuarbei ten, bevor Progestogene für d iese Indika t ion empfohlen werden können.
6.4 Zervixpessar nach vorzeitiger Wehentätigkeit und verkürzter Zervixlänge
Konsensbasier tes Statement 6.S25
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Es gibt Hinweise aus e iner prospekt iv randomisierten Studie, daß bei
Schwangeren nach behandelter vorzei t iger W ehentät igkeit und
vaginalsonographisch verkürzter Zervix länge (< 25 mm zwischen 24+0 und
29+6 SSW; < 15 mm zwischen 30+0 und 33+6 SSW) die Anlage e ines Zervix -
Pessars die Frühgebur tenrate senken kann.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
121
Kürzl ich publ izier ten Pratcorona et a l. e ine prospekt iv randomis ier te Studie, in die 357
Pat ient innen zwischen 24+0 und 33+6 SSW eingeschlossen wurden 3 2 8 . Hatten d ie
Pat ient innen 48 Std. nach therapierter vorzei t iger W ehentät igkeit eine verkürzte
Zervix länge (< 25 mm zwischen 24+0 und 29+6 SSW; < 15 mm zwischen 30+0 und
33+6 SSW) erh ie lten s ie entweder e in Zervix -Pessar oder das übl iche Standard -
Management. Das pr imäre Studienzie l , d ie Frühgebu r tenrate < 34 SSW , war n icht
s ignif ikant unterschiedl ich zwischen den Gruppen (10.7 vs. 13.7 %; RR 0.78 (95% CI
0.45 – 1.38)) , ebenso zeigte s ich kein Unterschied in der per inata len Morbidi tät (4.4
vs. 6.7%; RR 0.66 (95% CI 0.28 – 1.58)) . Al lerd ings war d ie Frühgeburtenrate vor 37
SSW signif ikant ger inger nach Zervix -Pessar (14.7 vs . 25.1 %; RR 0.58 (95% CI 0.38
– 0.90)) , ebenso d ie Prävalenz des PPROM (2.3 vs. 8.0 %; RR 0.28 (95% CI 0.09 –
0.81)) und d ie Anzahl an wieder aufgenommenen Pat ient innen nach beh andelter
vorzei t iger Wehentät igkeit (4.5 vs. 20.0 %; RR 0.23 (95% CI 0.11 – 0 .47) .
Diese Ergebnisse konnten im APOSTEL VI Tr ia l a l lerd ings n icht bestät igt werden 3 2 9 .
Die Studie wurde vorzei t ig abgebrochen, da s i ch kaum Unterschiede zwischen den
Gruppen zeigten und zudem eine Pat ient in e ine Zervixver letzung er l i t t bei dem
Versuch das Zervix -Pessar zu entfernen. Mögl icherweise lag h ierbei nicht
ausreichende k l in ische Erfahrung im Umgang mit d ieser Situat ion vor.
6.5 Antibiotikagabe bei vorzeitiger Wehentätigkeit
Konsensbasier te Empfehlung 6.E26
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Schwangere mit vorzeit iger W ehentät igkeit ohne Blasensprung sol len nicht
ant ib iot isch therapiert werden mit dem Zie l , d ie Schwangerschaf tsdauer zu
ver längern oder d ie neonatale Morbid ität zu senken.
Die aufsteigende intrauter ine Infekt ion ist e ine der wesent l ichen Ursachen für d ie
Genese der Frühgeburt (s iehe Kapite l bakter ie l l induzier te Inf lammation). Bas ierend
auf d iesem pathophysio logischen Konzept wurden zahlreiche prospekt iv randomis ier te
Studien in it ier t , d ie den Ef fek t e iner ant ibiot ischen Therapie auf d ie
Schwangerschaf tsdauer und neonatale Morbid i tät untersucht haben. Fast a l le Studien
konnten keinen Benef i t in der Intervent ionsgruppe beobachten. Entsprechende Meta -
Analysen konnten keinen Ef fek t e iner Ant ib iot ikagabe auf d ie Schwangerschaf tsdauer,
d ie Frühgebutenrate, das Atemnotsyndrom oder d ie neonatale Seps is zeigen 3 3 0 , 3 3 1 .
Mögl icherweise wird aber in der Subgruppe der Frauen mit bakter ie l ler Vaginose und
Z.n. Frühgeburt durch e ine Ant ib iot ikatherapie d ie Frühgeburtenrate gesenkt (RR
0.64; 95% CI 0.47 - 0.88) 2 0 6 . Diese Daten s tammen aus e iner e inzigen Studie 1 9 5 und
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
122
sind im Moment n icht ausreichend, um hieraus e ine generel le Empfehlung zu
formulieren. Vor d iesem Hintergrund müssen auch potent ie l le Gefahren e iner n icht
indizier ten Ant ib iot ikagabe ins Auge gefasst werden. Deshalb sol len b is zum Vor l iegen
wei terer Daten derzei t Frauen mit vorzei t iger W ehentät igkei t ohne Blasensprung n icht
ant ib iot isch therapiert werden mit dem Ziel , d ie Sch wangerschaf tsdauer zu ver längern
oder d ie neonatale Morbid i tät zu senken .
6.6 Applikation antenataler Steroide
6.6.1 Applikation und Dosierung
Konsensbasier te Empfehlung 6.E27
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit unmit te lbar drohender Frühgeburt vor 34+0 SSW soll d ie
Appl ikat ion antenata ler Stero ide mit 2 x 12 mg Betamethason i .m. im
Abstand von 24 Std. er fo lgen (a lternat iv Dexamethason, 4 x 6 mg al le 12
Std.) .
In e ine kürzl ich publ izier te Cochrane Meta -Analyse zur e inmal igen Gabe von
Kort ikostero iden bei drohender Frühgeburt f lossen 30 Studien mit fast 8000
ink ludier ten Frauen e in 3 3 2 . Dabei reduzierten Kor t ikostero ide die Prävalenz fo lgender
Parameter :
Tabel le 15 W irkung von antenata len Stero ide auf d ie neonatale Morbid ität und
Morta l i tät 3 3 2
RR 95% CI
Per inata le Morta l i tät 0.72 0.58 – 0.89
Neonatale Morta l i tä t 0.69 0.59 – 0.81
RDS 0.66 0.56 – 0.77
Intraventr iku läre Hirnblutung 0.55 0.40 – 0.76
Nekrot is ierende Enterokol i t is 0.50 0.32 – 0.78
Mechanische Beatmung 0.68 0.56 – 0.84
Systemische Infekt ion in den ers ten 48
Lebensstunden
0.60 0.41 – 0.88
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
123
Keine Unterschiede konnten bei d iesen Parametern detekt ier t werden:
Tabel le 16 Ef fek te antenata ler Stero ide 3 3 2
RR 95% CI
Chronische Lungenerkrankung 0.86 0.42 – 1.79
Mit t leres Geburtsgewicht MD -18.47 -40.83 – 3.90
Tod in der Kindhei t 0.68 0.36 – 1.27
Neurologische Entwick lungsverzögerung 0.64 0.14 – 2.98
Die Appl ikat ion von Kort ikostero iden führ te n icht zu einer geste iger ten Prävalenz
e iner Chor ioamnionit is (RR 0.83; 95% CI 0.66 – 1 .06) oder Endometr i t is (RR 1.20; 95
% CI 0.87 – 1.63) . Es g ibt derzei t ke ine Evidenz, daß Kort ikostero ide in
verschiedenen Pat ientenpopulat ionen (Mehr l inge, vorzei t iger Blasensprung, maternale
Hypertonie) unterschiedl ich wirken. Auch scheint die Art des Kort ikostero ids keinen
Einf luß auf d ie W irksamkeit zu haben 3 3 2 .
6.6.2 Ab welcher Schwangerschaftswoche?
Konsensbasier te Empfehlung 6.E28
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Auch bei drohender Frühgebur t < 24+0 SSW soll te die Appl ikat ion
antenata ler Stero ide erfo lgen, fa l ls e ine neonatal - intens ivmedizin ische
Maximaltherapie geplant is t .
Leider l iegen h ierzu keine prospekt iv-randomis ier ten Studien vor . Eine kürzl ich
publ izier te Meta-Analyse konnte 8 n icht randomisierte Studien zu d iesem Thema
detekt ieren 3 3 3 . Der Einf luss e iner e inmal igen Gabe von Kor t ikostero iden in 22+0 bis
23+6 SSW auf d ie neonatale Mor ta l i tä t und Morbid i tät is t in Tab. 17 und Tab. 18
dargeste l l t .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
124
Tabel le 17 Ef fek te antenata ler Stero ide auf das Outcome von Kinder z wischen 22+0
und 22+6 SSW 3 3 3
22+0 – 22+6 SSW OR 95% CI
Neonatale Morta l i tä t 0.58 0.38 – 0.89
Intraventr iku läre Hirnblutung (Grad I I I – IV) oder
per iventr iku läre Leukomalazie
1.03 0.55 – 1.93
Chronische Lungenerkrankung 1.19 0.52 – 2.73
Nekrot is ierende Enterokol i t is (> Stadium II) 0.59 0.03 – 12.03
Tabel le 18 Ef fek te antenata ler Stero ide auf das Outcome von Kinder zwischen 23+0
und 23+6 SSW 3 3 3
23+0 – 23+6 SSW OR 95% CI
Neonatale Morta l i tä t 0.50 0.42 – 0.58
Intraventr iku läre Hirnblutung (Grad I I I – IV) oder
per iventr iku läre Leukomalazie
0.75 0.55 – 1.03
Chronische Lungenerkrankung 0.94 0.59 – 1.51
Nekrot is ierende Enterokol i t is (> Stadium II) 0.93 0.66 – 1.32
Während d ie neonatale Morta l i tät durch d ie e inmal ige Gabe von Kor t ikostero iden
signif ikant gesenkt wird, l iegt of fenbar kein Einf luß auf d ie Morbid ität vor . Anges ichts
der rasanten Fortschr i t te, d ie derzei t in der neonatologischen Intens ivmedizin erzie l t
werden, s ind deshalb zu diesem Thema dr ingend prospekt iv randomis ier te Studien
erforder l ich.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
125
6.6.3 Wiederholte Gabe antenataler Steroide
Konsensbasier te Empfehlung 6.E29
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Frauen, bei denen vor 29+0 SSW wegen drohender Frühgeburt vor mehr a ls
7 Tagen Stero ide appl izier t wurden, können nach Reevaluat ion bei
zunehmendem Ris iko für e ine unmit telbar e intretende Frühgebur t e ine
wei tere Stero idgabe erhal ten.
Wie eine aktuel le Meta-Analyse zeigt , senkt d ie wiederhol te Appl ikat ion antenata ler
Stero ide d ie Prävalenz des RDS im Vergle ich zu e iner e inmal igen Indukt ion s ignif ikant
(RR 0.83; 95% CI 0.75 – 0.91). Das g le iche gi l t für „ser ious infant outcome“, e in
Konglomerat aus schwerem RDS, intraventr ikulärer Hirnblutung Grad 3 – 4 ,
per iventr iku lärer Leukomalazie, chronischer Lungenerkrankung, Totgeb ur t oder
neonatalem Tod (RR 0.84, 95% CI 0.75 - 0.95) . Die wiederholte Appl ikat ion
antenata ler Stero ide reduziert aber auch das mit t lere Geburtsgewicht (MD -75.79 g;
95% CI -117.63 – 33.96 g). Al lerd ings is t das für das Schwangerschaf tsalter
adjust ier te Gebur tsgewicht im Vergle ich zu e iner einmal igen Indukt ion n icht
unterschiedl ich 3 3 4 . Dagegen zeigt e ine sehr große retrospekt ive Kohor tenanalyse aus
Deutschland an fast 1800 Frühgeborenen eine dos isabhängige Wachstumsabnahme
des gestat ionsal ter -adjust ier ten Gebur tsgewichtes und insbesondere des
Kopfumfanges, ohne das neonatale Outcome zu verbessern 3 3 5 . G le iches fand s ich bei
Zwil l ingen, wobei of fens icht l ich weib l iche Feten davon stärker betrof fen s ind 3 3 6 .
Die Balance zwischen den Vor - und Nachte i len einer wiederhol ten Appl ikat ion
antenata ler Steroide haben Zephyr in und Mitarbei ter in e iner sehr in teressanten
Analyse untersucht 3 3 7 . Mi t te ls e ines Markov Model ls haben s ie das verbesserte
neonatale Outcome nach mehrfacher Glukokort ikoid-Appl ikat ion dem Risiko e iner
feta len W achstumsrestr ik t ion gegenübergeste l l t . Die Kalkulat ion beruhte auf den
Ergebnissen der Studie des Eunice Kennedy Shr iver Nat ional Ins t i tu te of Chi ld Health
and Human Development Maternal -Feta l-Medic ine-Units Network 3 3 8 . Nach 29+0 SSW
war d ie erneute Appl ikat ion antenata ler Stero ide mit zunehmenden Nachte i le n für d ie
Kinder verbunden (Abbildung 11). Eine erneute Appl ikat ion antenata ler Stero ide sol l te
damit auf Pat ient innen mit sehr n iedr igem Schwangerschaf tsalter ( < 29+0 SSW)
beschränkt werden.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
126
Abbi ldung 11 Nutzen e iner Appl ikat ion antenata ler Stero ide in Abhängigkei t vom
Gestat ionsal ter 3 3 7
Da im ACTORDS Tr ia l zur wiederhol ten Applikat ion antenata ler Stero ide p ro Zyk lus
ledig l ich 12 mg Betamethason appl izier t wurde und e ine ähnl ich gute Redukt ion des
RDS nachweisen konnten wie bei 2 x 12 mg, is t s icher l ich auch e ine Rescue -Gabe von
nur 12 mg Betamethason zu d iskut ieren 3 3 9 .
W ie die Nachuntersuchungen aus dem MACS-Tr ia l ze igen, war das kombinierte
Outcome, Tod oder neurologische Entwick lungsstörung, bei den Kindern, d ie nach
wiederholter Applikat ion antenata ler Stero ide , vor 37 SSW geboren wurden, n icht
s ignif ikant unterschiedl ich im Vergle ich zu e iner e inmal igen Applikat ion antenata ler
Stero ide. Wurden die Kinder nach wiederho l ter Applikat ion antenata ler Stero ide nach
37+0 SSW geboren, hatten s ie e ine s ignif ikant höhere Rate an neurosensor ischen
Entwick lungsstörungen. Diese Beeinträcht igung war unabhängig von der Anzahl der
W iederholungen 3 4 0 . Dieser Befund zeigt bereits , wie wicht ig das opt imale T iming
e iner Appl ikat ion antenataler Stero ide is t . Leider wurde das outcome der Kinder im
Schula lter , die im Rahmen des ACTORDS-Tria ls e ine wiederholte Appl ikat ion
antenata ler Stero ide erhalten hat ten, n icht nach dem Reifestatus bei Geburt
strat i f izier t 3 4 1 .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
127
6.6.4 Timing der Applikation antenataler Steroide
Konsensbasier tes Statement 6.S26
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Der Zei tpunkt und d ie Indikat ion zur antenata len Stero idgabe sol l wohl
über legt sein, da d ie neonatale Morbid ität und Mor ta l i tä t nur in e inem
Interval l zwischen 24 Std. und 7 Tagen nach der ers ten Appl ikat ion gesenkt
werden kann. Es g ibt Hinweise, daß die Gabe von antenata len Stero iden
bereits vor 24 Std. wirk t.
Der Ef fek t e iner Kort ikosteroid -Appl ikat ion auf d ie Lungenreife is t ers t 24 Stunden
nach Gabe der ersten Dos is nachweisbar . Auf d ieses Interval l zwischen Appl ikat ion
und W irkungseintr i t t wiesen bereits L iggins und Howie 1972 in ihrer Erstbeschreibung
h in 3 4 2 . Eine Cochrane Analyse von 2006 bestät ig te diese Aussage. W ährend < 24 St d.
nach der ers ten Appl ikat ion keine W irkung auf das RDS zu beobachten war, trat
d ieser Ef fek t bei < 48 Stunden zu Tage. Es l iegen a l lerd ings jüngste Analysen aus der
EPICE-Kohorte vor , d ie darauf h inweisen, daß bereits 3 Std. nach Appl ikat ion der
Kort ikostero ide mit e iner Redukt ion der neonatalen Morbid i tät und Morta l i tät zu
rechnen ist 3 4 3 . Sieben Tage nach Kort ikostero id -Appl ikat ion kann keine Redukt ion
des RDS mehr nachgewiesen werden 3 4 4 .
Ganz im Gegentei l fanden Liebowitz und Clyman in e iner retrospekt iven Analyse, dass
extrem f rühgeborene Kinder < 28 SSW, die > 10 Tage nach der ersten
Kort ikostero idgabe zur W elt kamen, e ine um mehr a ls das Zweifache höhere
Hirnblutungsrate aufwiesen (17 % vs. 7 %; aOR 4.16, 95% CI 1.59 – 10.87, P =
0.004) . Ein ähnl icher Ef fek t konnte auch in der EPICE -Kohor te beobachtet werden 3 4 3 .
Hatten d ie Mütter a l lerd ings e inen zwei ten Zyk lus antenata ler Stero ide erhalten, lag
d ie Hirnblutungsrate nur bei 8 % und unterschied s ich damit n icht von der bei Kindern,
d ie < 10 Tage nach der ers ten Appl ikat ion geboren wurden 3 4 5 . In e iner weiteren
Kohor tenstudie konnte gezeigt werden, daß das neonatale Über leben bei
f rühgeborenen Kindern < 26 SSW signif ikant vom Timing der Applikat ion antenata ler
Stero ide abhängt (Abbi ldung 12) 3 4 6 .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
128
Abbi ldung 12 Über leben sehr unreifer Kinder (< 26 SSW ) in Abhängigkei t vom Timing
der Appl ikat ion antenata ler Stero ide 3 4 6
Am besten schnit ten in d ieser Untersuchung die Kinder ab, d ie 24 – 47 Std. nach der
ersten Betamethason-Appl ikat ion geboren wurden.
Das opt imale T iming der Appl ikat ion antenata ler Stero ide wurde sehr gut in e iner
Kohor tenstudie von Levin et al . analys ier t . In d iese Untersuchung f lossen d ie Daten
von 630 Pat ient innen e in. 589 der Frauen (93 %) hat ten vor der Entb indung eine
Appl ikat ion antenata ler Stero ide erhalten. Dies entspr icht auch etwa unseren Zahlen
aus der Per inata lerhebung 5 . Jedoch lag das Zeit fenster ledigl ich in 40 % der Fäl le im
opt imalen Bereich (24 Std. - 7 Tage). Am besten gelang das T iming erwar tungsgemäß
bei Frauen mit Bluthochdruck (62.1 %), am schlechtesten schni t ten die Patient innen
ohne W ehentät igkeit mit verkürzter Zervix länge, Mut termundseröf fnung oder pos i t ivem
Fibronekt intest ab (11.8 %) 3 4 7 . Diese Beobachtung wurde durch e ine ers te
Auswertung der SQmed-Daten des Jahrgangs 2016 aus Rhein land -Pfalz bestät ig t
(Berger et al . , 2018, nicht publ izier t) . Auch e ine monozentr ische Studie der
Univers ität Lübeck weist in d iese Richtung 3 4 8 .
Das ist gerade vor dem Hintergrund der Bemühungen, d ie Prädik t ion der Frühgeburt
zu verbessern, e ine sehr ernüchternde Erkenntnis . Verwunder l ich ist d iese
Beobachtung jedoch n icht , da in der n ieder ländischen Kohortenstudie, d ie den
prädik t iven Wert der Zervix längenmessung und des qual i tat iven F ibronekt intestes zur
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
129
Vorhersage e iner Frühgebur t untersuchte, selbst bei den Hochr is ikopat ient innen
(Zervix länge < 15 mm und pos it iver F ibronekt intest) nur ein pos i t iver Vorhersagewer t
von 50 % erzie l t werden konnte. Dieser sank bei e iner Zervix länge von 25 mm und
pos i t ivem Fibronekt intest auf gerade e inmal 4 % ab 2 8 6 . Auch der quant i ta t ive
Fibronekt intest is t in seiner pos i t iven Vorhersagekraf t l im it ier t 1 3 8 . Das Gle iche g i l t für
IGFBP-1 3 4 9 . Ob s ich d ie zum Tei l sehr hohen pos it iven prädik t iven Werte des PAMG -1
Testes, die derzei t in der L iteratur beschr ieben werden, auch im k l in ischen All tag
bewähren, b le ibt abzuwarten 1 3 6 , 3 5 0 . Ein exaktes T iming der Applikat ion antenata ler
Stero ide is t derzei t mi t d ieser Strategie a lso schl ichtweg nicht mögl ich.
Vie lmehr sol l ten wir uns d ie hohen negat iven Vorhersagewerte d ieser b iochemischen
Verfahren für d ie fo lgenden 7 Tage zunutze machen und bei Pat ient innen, mit e iner
Zervix länge > 25 mm und negat ivem Testergebnis auf eine Applikat ion antenata ler
Stero ide a l lein aufgrund einer vorzei t igen Wehentät igkei t verzichten 1 3 8 , 2 8 6 , 3 4 9 – 3 5 2 .
Konsensbasier te Empfehlung 6.E30
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Pat ient innen mit vorzeit iger W ehentät igkei t , d ie e ine vaginalsonographisch
gemessene Zervix länge > 30 mm oder von 15 – 30 mm aufweisen und
zusätzl ich negativ für Fibronekt in, phIGFBP-1 oder PAMG-1 getestet s ind,
sol l ten keine Appl ikat ion antenata ler Stero ide al le ine aufgrund der
Wehentät igkei t erhal ten, da e in ger inges Ris iko (< 5%) für ei ne Frühgeburt in
den nächsten 7 Tagen besteht .
Konsensbasier te Empfehlung 6.E31
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Auf eine sogenannte Schnel lre ifung, Appl ikat ion der zwei ten Dos is
Betamethason nach berei ts 12 anstatt 24 Std., so l l verzichtet werden, da
h ierdurch das Ris iko für e ine nekrot is ierende Enterokol i t is s ignif ikant erhöht
wird.
Khandelwal und Mitarbei ter publ izier ten 2012 e ine prospekt ive, randomisierte Studie,
bei der d ie zweimal ige Gabe von Betamethason im Abstand von 24 Std. mit einem 12
Std. Interval l verg l ichen wurde. Insgesamt wurden 228 Pat ient innen rekrut ier t . Es
erfo lgte eine 2:1 Randomis ierung. Das kürzere Applikat ions -Interval l hatte keinen
Einf luß auf d ie Rate an RDS oder d ie per inatale Morta l i tät der behandelten Kinder .
Ganz im Gegentei l war nach Verkürzung des Appl ikat ions - Interval ls d ie Prävalenz der
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
130
nekrot is ierenden Enterokol i t is s ignif ikant erhöht 3 5 3 . W ie schon in der Meta-Analyse
von Crowley beschr ieben, scheint der verabreichten Dos is sowie der Einwirkungszei t
und nicht dem Appl ikat ions interval l d ie entscheidende Rol le bei der feta len
Lungenreifung durch Glukokort iko ide zu zukommen 3 5 4 .
6.6.5 Applikation antenataler Steroide bei später Frühgeburt
Konsensbasier te Empfehlung 6.E32
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Auf e ine Appl ikat ion antenata ler Stero ide bei Pat ient innen mit drohender
Frühgeburt zwischen 34+0 und 36+5 SSW soll te derzei t verzichtet werden,
da bisher keine Untersuchungen zur psycho -motor ischen Entwick lung im
späteren Lebensal ter vor l iegen .
2016 wurde der ALPS-Tr ia l publ izier t 3 5 5 . In d iese prospekt iv randomisier te Studie
wurden 2827 Frauen zwischen 34+0 und 36+5 SSW eingeschlossen, bei denen d ie
Gebur t unmitte lbar bevors tand. Einschlusskr i ter ien waren e in mindestens 3 cm
geöf fneter Muttermund bei vorzei t iger Wehentät igkeit , e in vorzeit iger Blasensprung
oder e ine medizin ische Indikat ion zur zeitnahen Entb indung (Präek lampsie,
Plazenta insuf f ienz etc.) . Die Frauen der Studiengruppe erh ie lten 2 x 12 mg
Betamethason i .m. im Abstand von 24 Stunden, d ie der Kontrol lgruppe Plazebo. Das
pr imäre Studienzie l war die Notwendigkei t e iner respirator ischen Therapie (CPAP
(cont inuous pos it ive a irway pressure) oder nasale h igh-f low Kanüle für mindestens 2
Stunden, erhöhte inspirator ische Sauerstof f f rak t ion von mind estens 0.3 für wenigstens
4 Stunden, extrakorporale Membranoxygenierung oder mechanische Beatmung) oder
Totgebur t oder neonataler Tod. Ledig l ich ca. 60 % der Frauen erh ie lten zwei
Betamethason-Injek t ionen, ca. 85 % wurden vor 37+0 SSW entbunden. Dies
unterstre icht d ie s trenge Indikat ionste l lung zur Appl ikat ion antenata ler Stero ide.
Das pr imäre Studienzie l war in der Betamethasongruppe s ignif ikant vermindert ,
ebenso der Surfactant -Bedarf und die bronchopulmonale Dysplasie. Die „number
needed to treat“ lag für "CPAP oder nasale h igh-f low Kanüle für mindestens 2
Stunden" bei 35, für "CPAP oder nasale h igh -f low Kanüle für mindestens 12 Stunden"
bei 25 und für d ie bronchopulmonale Dysplas ie bei 200. Es konnten keine
Unterschiede bei den Prävalenzen an Chor ioamnionit is (h isto logisch ges icher t) oder
an neonataler Seps is zwischen den Gruppen nachgewiesen werden. Aufgrund der
Betamethasongabe war die Rate der neonatalen Hypoglykämien in der Studiengruppe
a l lerd ings erwartungsgemäß s ignif ikant erhöht. Die Autoren schl ussfo lgerten aus
d iesen Ergebnissen, dass zumindest d ie respirator ische Morbid ität bei der späten
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
131
Frühgeburt durch d ie Gabe von Betamethason gesenkt werden kann 3 5 5 . W eitere
Nachuntersuchungen zum Entwick lungsver lauf der Kinder s ind geplant.
Auch im ASTECS-Tria l , in dem Mütter mit e lek t iver Sect io am Termin antenata l 2 x 12
mg Betamethason applizier t wurde, konnte e ine s ignif ikante Redukt ion des RDS bei
den geborenen Kindern beobachtet werden 3 5 6 . Ca. 50 % der Müt ter wurden über 10
Jahre später zur weiteren psychosozia len Entwick lung und Gesundhei t ihrer Kinder
befragt. Dabei waren keine s ignif ikanten Unterschiede zwischen den Gruppen zu
beobachten. Al lerd ings wurden beim "school as sessment" s ignif ikant mehr Kinder aus
der Behandlungs-Gruppe im unteren Leistungsquar t i l und weniger Kinder im oberen
Leis tungsquart i l e ingeordnet 3 5 7 . Die mit Kor t ikostero iden behandelten Kinder
h inter l ießen somit e inen deut l ich schlechteren Gesamteindruck, der ihnen im Leben
erhebl iche Nachtei le br ingen kann. Aus d iesem Grunde al le ine sol l te e ine Appl ikat ion
antenata ler Stero ide in Terminnähe unter a l len Umständen unterb le iben.
Das g le iche g i l t zunächst auch für die Applikat ion von Kor t ikostero iden bei der späten
Frühgeburt. Die Daten des ALPS-Tr ia ls s ind zwar durchaus überzeugend und auch im
MACS-Tria l konnte gezeigt werden, dass Kinder , d ie vor 34+0 SSW eine e inmal ige
Appl ikat ion antenata ler Stero ide erhalten hat ten und ers t nach 37+0 SSW zur W elt
kamen, keine Beeint rächt igung der weiteren psycho -motor ischen Entwick lung im
Lebensalter von 5 Jahren zeigen 3 4 0 . Trotzdem müssen wir aber zunächst d ie wei teren
Nachuntersuchungen aus d iesen Studien abwar ten, da Beeinträcht igungen der
inte l lek tuel len Leis tungsfähigkei t , wie auch der ASTECS Tr ia l gezeigt hat ,
er fahrungsgemäß ers t in e inem sehr v ie l höheren Lebensalter beur tei l t werden
können. Hierzu werden noch 5-10 Jahre im Fal le des MACS-Trials und 10-15 Jahre im
Fal le des ALPS-Tr ia ls vergehen.
6.7 Notfallzerklage
Konsensbasier te Empfehlung 6.E33
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei mehr a ls 1 cm eröf fnetem Muttermund vor 24+0 SSW in
Ein l ingsschwangerschaf ten kann e ine Notfa l l -Zerk lage angelegt werden mit
dem Zie l , e ine s ignif ikante Prolongat ion der Schwangerschaf t zu er re ichen .
In e iner bereits 2007 publ izier ten Beobachtungsstudie wurde d ie W irksamkeit e iner
Notfa l l -Zerk lage auf d ie Ver längerung der Schwangerschaf tsdauer bei Pat ient innen
mit Muttermunderöf fnung zwischen 14 und 25 SSW nachgewiesen (33.0 vs. 25.9 SSW ;
OR 1.80, 95%CI: 1.14 - 2.45) 3 5 8 . Von besonderem k l inischen Interesse war a uch der
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
132
günst ige Einf luß auf d ie neonatale Morbid ität der betrof fenen Kinder (OR 10.5, 95%CI:
3.4 - 33) .
Auch eine 2015 publ izier te Metaanalyse (n=772 Frauen aus 11 Studien , n=496
erh ie lten e ine Notfa l l -Zerk lage, n=276 exspektat ives Vorgehen) bestät igte d ie
günst ige W irksamkeit e iner Notfa l l -Zerk lage auf d ie Ver längerung der
Schwangerschaf tsdauer und d ie Senkung de r per inatalen Morta l i tät
(Schwangerschaf tsdauer p lus 5.4 W ochen, Senkung der per inata len Mor tal i tä t von
58.5 auf 29.1 %) 3 5 9 . Ähnl iche Ergebnisse fanden s ich in e inem Literatur-Review 3 6 0 .
Folgende Aspekte s ind von k l in ischer Relevanz:
• bei e iner Notfal l -Zerk lage bereits vor 20 SSW sind d ie Ergebnisse
schlechter a ls bei e iner späteren Intervent ion 3 6 1 , 3 6 2
• bei Fruchtblasenprolaps oder e iner Mut termundsweite von über 3 cm, ist der
Nutzen e iner Zerk lage reduzier t 3 6 3 – 3 6 6 .
• bei Frauen, d ie von der Intervent ion prof i t ieren, l iegt in der Regel ledigl ich
e ine Zervix insuf f izienz vor , während in der anderen Gruppe häuf ig eine
fortgeschr it tene aszendierende Infekt ion nachweisbar is t 3 6 3 , 3 6 4 , 3 6 7 – 3 7 0 .
Bei k l in isch oder laborchemisch bestehendem Verdacht auf e in
Amnioninfekt ionssyndrom (z.B. maternales F ieber, unhemmbare W ehen, uter iner
Druckschmerz) sol l te keine Notfa l l zerk lage mehr durchgeführ t werden.
Konsensbasier te Empfehlung 6.E34
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Frauen mit Notfal l -Zerk lage sol l ten per ioperat iv Indometac in und Ant ibiot ika
erhalten.
Eine 2014 publizier te prospekt iv randomisierte Studie untersuchte den Einf luss von
per ioperat iv appl izier tem Indometac in und e iner per ioperat iven Antib iot ikatherapie bei
Pat ient innen, d ie zwischen 16+0 und 23+6 SSW eine Notfa l l -Zerk lage erhalten hatten.
Indometac in (50 mg) wurde unmitte lbar postoperat iv per os verabreicht , gefo lgt von
zwei wei teren Gaben im Abstand von 8 Stunden. Cefazol in (1 –2 mg/kg Körpergewicht
i .v .) wurde per ioperat iv gegeben, ebenso gefolgt von zwei wei teren Gaben im Abstand
von 8 Stunden. Al ternat iv erh ie l ten die Pat ienten 600 mg Cl indamycin i .v. In der
Intervent ionsgruppe waren 92 .3 % der Frauen nach 28 Tagen noch n icht entbunden, in
der Kontro l lgruppe (kein Indometac in, kein Ant ib iot ikum) ledig l ich 62.5 % (P=0.01) 3 7 1 .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
133
6.8 Neuroprotektion
Konsensbasier tes Statement 6.S27
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Die typische Hirnschädigung des unreifen Neugeborenen ist d ie per i-
/ in traventr iku läre Hirnblutung (PIVH) und d ie per iventr iku läre Leukomalazie
(PVL)/ d if fuse Schädigung der weißen Hirnsubstanz.
Im Jahr 2014 waren in Deutschland 4.25 % der Kinder < 32 SSW von e iner PIVH
betrof fen und 1.6 % von e iner PVL (Aqua, 2014) . PIVH treten in e iner Hirnregion auf ,
d ie s ich mit zunehmender Reife des Feten fast vol ls tändig zurückbi ldet : der
germinalen Matr ix. Das Gefäßbett d ieser Hirnregion ist sehr vulnerabel , sodass
besonders sub- und postpar ta le Schwankungen des zerebralen Blutf lusses zu e iner
Ruptur der hier ansässigen Gefäße führen können. Das Resul tat is t e ine Zerstörung
der germinalen Matr ix und e ine per iventr ikuläre hämorrhagische Infarzierung der
weißen Hirnsubstanz mit nachfo lgendem Hydrozephalus 3 7 2 .
Als besonders betrof fene Areale der PVL wurden d ie Radiat io occ ip ita l is am Tr igonum
der Seitenventr ike l und d ie weiße Substanz um das Foramen Monroi beschr ieben. Im
Rahmen der PVL werden Axone und Oligodendrozyten zerstör t , d ie im Anschluss
durch akt iv ier te Mikrogl ia a ls nekrot isches Gewebe abgeräumt werden. Hierbei s ind
vor a l lem Axone und Ol igodendrozyten in den f rühen Entwick lungsstufen betrof fen.
Aufgrund der zerstörten Ol igodendrozyten kommt es zu e iner mangelhaf ten
Myel in is ierung und zu e iner Erweiterung der Seitenventr ike l. Im wei teren Ver lauf
entstehen k le inlumige Zysten, d ie sonographisch dars te l lbar s ind 3 7 3 .
Als Ris ikofaktoren der PVL wurden zum einen die zerebrale Ischämie und zum
anderen d ie Chor ioamnionit is beschr ieben 3 7 4 . Die Bedeutung der Chor ioamnionit is für
d ie Entwick lung der k indl ichen Zerebralparese wurde von W u und Colford 2000 in
e iner großen Metaanalyse untersucht. Hierbei ze igte s ich e ine s igni f ikante Korre lat ion
mit e inem re lat iven Ris iko von 1.9 (95 % CI 1.4 - 2.5) 3 7 5 . Auch Shatrov et a l.
bestät igten den Einf luss der Chor ioamnionit is auf d ie Ents tehung einer k indl ichen
Zerebralparese 3 7 6 . Weder der rasche Beginn e iner ant ib iot ischen Therapie noch d ie
unmit telbare Entbindung des Kindes nach Diagnose der Chor ioamnionit is führten zu
e iner Senkung der Prävalenz der Zerebralparese führten. Es wird vermutet, dass die
pathophysio logischen Vorgänge, d ie e ine Schädigung des feta len Hirns hervorrufen,
zu d iesem Zeitpunkt für e ine erfo lgre iche therapeut ische Intervent ion schon zu wei t
for tgeschr it ten s ind.
Neben diesen schweren Formen der Hirnschädigungen (höhergradige PIVH und PVL) ,
d ie im Ultraschal l s ichtbar s ind, zeigen neuere MRI Studien zum errechneten Termin
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
134
auch d if fuse Schädigungen der weißen und grauen Substanz, besonders auch der
Basalgangl ien und des Zerebel lums, a ls Zeichen von gestörter Hirnentwick lung und -
funkt ion. Die Prävalenz der Zerebralparese a ls Spätfo lge
der schweren Schädigungen ist durch For tschr i t te in der k l in ischen Versorgung in
letzten Jahren rück läuf ig mit e iner Prävalenz von 6.5 - 12%. Die Rate wei terer
neurologischer Auf fä l l igkei ten wie kogni t ive Beeinträcht igungen, Seh - und
Hörs törungen, Verhal tensauf fä l l igkeiten und psychiatr ischen Erkrankungen wird
jedoch auf 25 - 50% in der sehr unreifen Populat ion geschätzt 3 7 7 – 3 8 1
6.8.1 Magnesium
Konsensbasier te Empfehlung 6.E35
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Steht bei Pat ient innen e ine Frühgebur t < 32 SSW unmitte lbar bevor , kann
Magnes ium intravenös zur feta len Neuroprotekt ion appl izier t werden.
Steht d ie Frühgebur t unmit telbar bevor , kann das k indl iche Gehirn mit intravenöser
Magnes iumgabe geschützt werden 3 8 2 – 3 8 5 . Magnes ium is t ein Wirkstof f , der in der
Gebur tshi l fe seit Jahrzehnten zur Prophylaxe von ek lamptischen Anfä l len und zur
Tokolyse e ingesetzt wi rd.
Nelson und Grether veröf fent l ichten 1995 e ine Fal l -Kontrol l -Studie mit f rühgeborenen
Kindern unter 1500 Gramm, deren Mütter mit Magnesium behandelt worden waren. Die
Autoren erkannten, dass an infant i ler Zerebralparese erkrankte Kinder weniger häuf ig
e ine Expos i t ion mit Magnes iumsulfat er fahren hat ten a ls ihre gesunden matched pairs
und le i teten daraus e inen protekt iven Ef fek t von Magnesiumsulfat bei very low -
bir thweight Kindern ab. Ein ige Beobachtungsstudien fo lgten, d ie ähnl iche Ergebnisse
zeigten, andere fanden keine entsprechende Assoziat ion 3 8 6 . Zur Klärung d ieser
Fragestel lung, wurde e ine Reihe kontro l l ier t randomisier ter Studien mit müt ter l icher
Appl ikat ion von MgSO 4 zur fetalen Neuropro tekt ion in it i ier t .
Rouse und Mitarbei ter veröf fent l ichten im August 2008 d ie Ergebnisse der BEAM -
Studie (Benef ic ia l Ef fects of Antenata l Magnes ium Sulfate) des Maternal -Feta l
Medic ine Uni ts Network 3 8 7 . In d ieser Studie wurde das kombinierte Auf treten von
infant i ler Zerebralparese (schwere oder mit t lere Form ) oder Tod a ls pr imäres Outcome
gewähl t . Dabei fand s ich kein s ignif ikanter Unterschied zwischen Therapie - und
Plazebogruppe. Nach Aufspal tung des kombinierten Ergebnisses sah man dann bei
g le ichen Morta l i tätsraten e ine s ignif ikant ger ingere Rate der infant i len Zerebralparese
bei Kindern, deren Mütter Magnes iumsulfat erhalten hat ten (1.9 vs. 3. 5%). Rouse und
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
135
Mitarbei ter schlussfo lger ten aus ihren Ergebnissen, dass d ie Applikat ion von MgSO 4
e ine Redukt ion der infant i len Zerebralparese bei ex trem f rühgeborenen Kindern
bewirk t 3 8 7 .
Im Jahre 2009 wurde e in Cochrane Review zum Thema veröf fent l icht 3 8 2 . In den
enthal tenen 5 prospekt iv -randomisier ten Studien, d ie zwischen 200 2 und 2008
publ izier t worden waren 3 8 2 , wurden 6145 Kinder untersucht . Man fand e ine
s ignif ikante Redukt ion des Auf tretens der in fant i len Zerebralparese (Relat ives Ris iko
0.68; 95% Conf idence interval 0.54 to 0.87) sowie schwerwiegender grobmotor ischer
Beeinträcht igungen (gross motor dysfunct ion; Relat ives Ris iko 0.6 1; 95% Conf idence
interval 0.44 to 0.85) bei den untersuchten Kindern nach mütter l icher Magnesiumgab e.
Al lerd ings ist zu bedenken, daß das pr imäre Outcome dieser fünf prospekt iv -
randomisier ten Studien negat iv war und bei der erwähnten Meta -Analyse Rouse, der
pr inc ipal invest igator des BEAM Tria ls, mitwirk te.
In zwei d ieser fünf Studien wurden d ie Kinder im Schula lter nachuntersucht . Dabei
konnten keine Vorte i le für d ie Therapiegruppe beobachtet werden 3 8 8 , 3 8 9 . Da für d ie
anderen dre i Studien keine Ergebnisse vor l iegen, b le ibt d ie Datenlage für d iesen
Entwick lungszei tpunkt unk lar .
Die Anzahl von Frauen, d ie bei drohender Frühgeburt mi t MgSO 4 behandelt werden
müssen, um einen Fal l von infant i ler Zerebralparese zu vermeiden (number needed to
treat (NNT)) is t abhängig von der Schwangerschaf tswoche, in der d ie Geburt er f o lgt,
und beträgt unterhalb von 34 SSW 52 3 9 0 und unterhalb von 28 SSW 29 Fäl le 3 9 1 . In
den USA l iegt d ie jähr l iche Prävalenz der infant i len Zerebralparese bei ca. 2000
Fäl len. W enn al le Frauen, die e in Kind unterhalb von 34 SSW gebären, mit
Magnes iumsulfat therapiert würden, könnten damit pro Jahr ca. 660 Kinder vor e iner
infant i len Zerebralparese bewahr t werden. Die Kosten für d ie Vermeidung e ines
Erkrankungsfa l les lägen bei 10.291 US-Dollar 3 9 0 .
Zu den am häuf igsten ber ichteten maternalen Nebenwirkungen der syst emischen
Magnes iumtherapie zählen Flush, Schwitzen, Übelkei t , Erbrechen oder Probleme an
der Injek t ionsste l le . Darüber h inaus wurde über ein 50% höheres Ris iko für das
Auf treten von Hypotension und Tachykardie ber ichtet (number needed to harm (NNH):
28 – 30) . Ein häuf igeres Auf treten von schwerwiegenden Kompl ikat ionen wie
mütter l iche Sterbl ichkei t , Herz- oder Atemsti l ls tand, pulmonales Ödem,
respirator ische Depress ion, schwere postparta le Hämorr hagie oder erhöhte
Kaiserschni t t rate fand s ich n icht.
In den verschiedenen Studien wurden sehr unterschiedl iche Mengen an Magnes ium
verabreicht. Sie lagen zwischen 4 g und knapp 50 g MgSO 4 . Ein stat ist ischer Ef fek t
trat erst ab e iner mit t leren Dos is von 4 g Magnes iumsulfat auf . Bei darunter l iegenden
Dosen fand s ich in der W irkung kein Unterschied zu Plazebo 3 9 0 . Die appl izier te
Gesamtdos is von Magnes ium sol l te Berücksicht igung f inden, da die kontroversen
Ergebnisse aus der Mit tendorf -Studie s icher l ich zu e inem großen Tei l durch d ie hohe
Magnes iumdosis (b is 100 g) zu erk lären s ind 3 8 2 .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
136
Die Therapie sol l te mit e inem Bolus von 4 - 6 Gramm innerhalb von 30 Min gestar tet
werden, dem eine Erhaltungsdos is von 1 - 2 Gramm für 12 Std. fo lgt . Z ie l is t es , den
Magnes iumspiegel im maternalen Serum zu verdoppeln. Sol l te d ie Geburt n icht
innerhalb von 12 Std. e intreten, kann d ie Magnes ium -Appl ikat ion auch zu e inem
späteren Zeitpunkt bei erneut drohender Frühgebur t wieder begonnen werden. Eine
sekundäre Analyse des BEAM-Trial ze igte, daß Kinder, die innerhalb eines 12 -
stündigen Interval ls nach der letzten Magnes ium-Appl ikat ion geboren werden, e ine
s ignif ikant ger inge Rate an Zerebralparese haben als jene, d ie ers t nach 12 Std.
geboren werden 3 9 2 .
Bei wie vie len Frauen unter k l in ischen Bedingungen Mag nes ium zur Neuroprotekt ion
bei e iner Frühgeburt vor 32 SSW int ravenös appl izier t werden kann, haben Ow und
Mitarbei ter an einem austra l ischen Per inata lzentrum der Maximalversorgung
untersucht 3 9 3 . Von 330 Frauen, d ie mit drohender Frühgeburt vors tel l ig wurden,
erh ie lten 132 Magnesium (132/330, 40%). Insgesamt wurden 74 % al ler Frauen
(142/191) vor e iner Frühgebur t < 32 SSW Magnesium verabreicht .
6.8.2 Spätes Abnabeln
Konsensbasier te Empfehlung 6.E36
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei f rühgeborenen Kindern sol l te spät abgenabelt oder d ie Nabelschnur
mehrfach ausgestr ichen werden.
Das Blutvolumen eines Kindes bei Geburt kann durch den Zeitpunkt der Abnabelung
signif ikant beeinf lusst werden. Hofmeyr und Mitarbei ter publ izier ten 1988 e ine
randomisier te Studie, in der s ie das Outcome bei f rühgeborenen Kinder in
Abhängigkei t vom Zei tpunkt des Abnabelns untersucht hatten 3 9 4 . Wurde ers t nach 1
Minute abgenabel t , lag d ie Hirnblutungsrate bei 35 %, wurde sofort abgenabelt betrug
s ie h ingegen 77 %. Die Ursache für d iesen Ef fek t wird in e inem höheren Blutvolumen
vermutet, das hi l f t , e ine arter iel le Hypotens ion und damit reduzier te Durchblutung des
Gehirns zu vermeiden. Auch könnte durch das späte Abnabeln d ie Konzentrat ion an
Ger innungsfaktoren erhöht werden wie auch d ie Zahl an Stammzel len, d ie zumindest
im T iermodell k lare neuroprotekt ive Eigenschaf ten zeigen 3 9 5 .
Sei t 1980 wiesen mehrere Studien nach, daß durch spätes Abnabeln bei
f rühgeborenen Kindern d ie Prävalenz an Blut transfus ionen, die Rate an Hirnblutungen
und sogar d ie Morta l i tä t reduzier t werden konnten 3 9 6 . Mögl icherweise können mit
e inem 4-mal igen Ausstre ichen der Nabelschnur ähnl iche Resul tate erzie l t werden 3 9 7 .
Aufgrund d ieser Daten empfahl die ACOG eine verzögerte Abnabelung (> 30
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
137
Sekunden) bei a l len Frühgeburten vor 32 SSW 3 9 8 . Al lerdings wurden nach spätem
Abnabeln auch Polyzythämie, Hyperbi l i rubinämie und e in erhöhter Bedarf an
Phototherapie beobachtet 3 9 5 . Um hier nun mehr Klarheit zu schaf fen, wurde d ie
Austra l ian Placenta l T ransfusion Study (APTS) ini t i ier t 3 9 9 . Für d iese Studie wurden
1634 Feten < 30 SSW rekrut ier t . Überraschenderweise war das pr imäre Outcome „Tod
oder schwere Morbidi tät“ nach spätem Abnabeln gegenüber der Kontrol lgruppe n icht
signif ikant unterschiedl ich. Auch bei den sekundären Outcome -Parametern wie
beispie lsweise der intraventr iku lären Hirnblutung wurden keine Unterschiede zwischen
den Gruppen beobachtet . Al lerd ings waren in der Intervent ionsgruppe 27 % der Kinder
doch vorzei t ig abgenabelt worden, da der versorgende Neonatologe unmitte lbare
Gefahr für das Kind sah. Unter diesen f rühzei t ig abgenabelten Kindern waren
überpropor t ional mehr k le inere Kinder und Kinder mit reduziertem Apgar -Score.
Mögl icherweise wurde h ierdurch e in s ignif ikanter Benef i t des späten Abnabelns auf
d ie Morbid i tät mask ier t .
Ein neues systemat isches Review zu d iesem Thema weis t unter Einschluß von 18
randomisier ten Studien e ine Senkung der Morta l i tät vor Ent lassung aus der Kl in ik
nach (RR 0.68; 95 % CI 0.52 – 0 .90) 4 0 0 . Auch d ie Rate an intraventr iku lären
Hirnblutungen wird gesenkt, a l lerdings knapp nicht s ignif ikant (RR 0.87; 0.75 – 1.0) .
Darüber h inaus g ibt es Hinweise, daß ein spätes Abnabeln d ie Motor ik von
f rühgeborenen Kindern < 32 SSW im Al ter von 18 – 22 Monaten s ignif ikant verbesser t
4 0 1 .
6.9 Entbindung
6.9.1 Entbindungsmodus in Abhängigkeit von der Kindslage
Konsensbasier te Empfehlung 6.E37
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Schwangeren < 30+0 SSW kann im Falle e iner Schädel lage bei
indiv iduel ler Ris iko-/Nutzenabwägung eine Sect io caesarea erwogen werden.
.
Konsensbasier te Empfehlung 6.E38
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Schwangeren < 36+0 SSW sol l te im Fal le e iner Beckenendlage in
Abhängigkei t vom sonographischen Schätzgewicht und anderen
Einf lußfaktoren e ine Sect io caesarea zur Redukt ion der neonatalen
Morbid ität und Morta l i tät erwogen werden.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
138
Bis heute wird der Entb indungsmodus bei e iner drohenden Frühgebur t kontrovers
d iskut ier t . Leider s ind a l le prospekt iv randomis ier ten Studien zu diesem Thema
aufgrund e iner zu ger ingen Rekrut ierungsrate vorzei t ig beendet worden. Alf irevic
fasste d ie b isher igen Ergebnisse in e iner Metaanalyse 2013 zusammen 4 0 2 . Die
ger inge Anzahl von ledig l ich 122 e ingeschleusten Pat ient innen lässt keine Aussagen
zu, ob Müt ter mit drohender F rühgebur t grundsätzl ich per Sect io caesarea oder
vaginal entbunden werden sol l ten.
Da auch in Zukunf t keine größeren randomis ierten Studien zu d ieser Thematik
publ izier t werden dürf ten, können wir nur Erkenntn isse aus Kohor tenstudien
zusammentragen. In e inem kürzl ich publ izier ten Review wurden b isher veröf fent l ichte
Arbei ten zu d iesem Thema aufgel is tet . Bef indet s ich das Frühgeborene in
Beckenendlage, beschreiben vie le dieser Studien bei einer vaginalen Entb indung eine
erhöhte Mor ta l i tä t 4 0 3 . Bei Schädel lage s ind d ie Ergebnisse aus Kohortenstudien
deutl ich heterogener . Es g ibt Untersuchungen, d ie im Fal le e iner Sect io bei Frauen
mit extremer Frühgeburt, e ine Redukt ion der neonatalen Mor tal i tä t beschreiben 4 0 4 – 4 0 7 .
Andere Studien sehen hier keinen Unterschied 4 0 8 – 4 1 3 .
Barzi lay und Mitarbeiter haben in e iner unlängst publ izier ten Meta -Analyse über den
Gebur tsmodus bei Kindern mit e inem Geburtsgewicht von unter 1500 g, d ie s ich in
Schädellage befanden, d ie b isher publ izier ten Studien zusammengefasst und geprüf t ,
ob d iese für Einf lussfaktoren adjust ier t wurden. Weder für d ie adjust ier ten (OR 0.87,
95% CI 0.72 - 1.04) noch für d ie n icht -adjust ier ten Analysen (OR 1.33, 95% CI 0.93 -
1.90) konnte eine s ignif ikante Redukt ion der neonatalen Morta l i tät zugunsten der
Sect io caesarea beobachtet werden 4 1 4 .
Die Autoren untersuchten auch den Einf luß e iner Sect io auf d ie Hirnblutungsrate bei
den Kindern. Bei den adjust ier ten Studien konnte kein Unterschied bei den schweren
Blutungen nachgewiesen werden (OR 1.05, 95% CI 0.85 - 1.30). W urden a l lerd ings
a l le Schweregrade an Hirnblutungen zusammengefasst , ergab s ich e ine s ignif ikante
Redukt ion im Fal le e iner Sect io caesarea (OR 1.33, 95% CI 1.16 - 1.51). Diese
Befunde werden durch Daten des Deutschen Frühgeborenen -Netzwerkes unters tützt
4 1 5 . Darüber h inaus wurde in e iner österre ichischen Kohorte bei Kindern < 28 SSW ein
Vorte i l der Sect io caesarea im Vergle ich zur vaginalen Geburt beim 5 -Minuten Apgar
beschr ieben 4 1 6 . Unterschiede bei RDS, Seps is oder nekrot is ierender Enterok ol i t is
konnten in der Analyse von Barzi lay n icht beobachtet werden 4 1 4 . Eine jüngst
publ izier te retrospekt ive Studie konnte d ie Daten vor Barzi lay n icht bestät igen.
Al lerd ings wurden in d ieser Untersuchung ledig l ich 72 Kinder mit e inem
Gebur tsgewicht von k le iner 1500 g berücksicht igt 4 1 7 .
Bei Kohor tenstudien is t zu bedenken, daß of t n icht der in i t ia l festgelegte
Gebur tsmodus Berücksicht igung f indet. Das Outcome der Kinder wird ledig l ich nach
dem tatsächl ichen Entb indungsmodus s trat i f izier t . Es is t aber e in großer Unterschied,
ob e ine Gebur t, bei der ursprüngl ich der vaginale Entb indungsweg angestrebt wurde,
mit sekundärer Sect io beendet wird oder ob e ine Gebur t vaginal er folgt , bei der pr imär
eine Sect io indizier t war. Dieses könnte nur durch prospekt ive Studien („ intent ion - to-
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
139
t reat“) herausgefunden werden. In retrospekt iven Analysen kann d iese Problematik
aber auch zumindest in Ansätzen reduziert werden.
Dies wurde in e iner von Reddy und Mitarbeitern publ izier ten Kohortenstudie versucht
4 1 3 . Diese Studie war in der Meta-Analyse von Barzi lay et a l . n icht berücksicht igt
worden, da d ie Kinder n icht nach Geburtsgewicht , sondern nach
Schwangerschaf tsalter k lass if izier t worden waren 4 1 4 . In ihrer ret rospekt iven Analyse
untersuchten d ie Autoren den Einf luß des Gebur tsmodus auf d ie neonatale Morbidi tät
und Mor ta l i tä t bei 2906 Pat ient innen.
Bei Schädel lage war e in vaginaler Entb indungsversuch zwischen 24+0 und 27+6 SSW
in 84.8 % und zwischen 28+0 und 31+6 SSW in 84.3 % erfo lgre ich. Bei Beckenlage
wurden bei intendier t vaginalem Vorgehen ledig l ich 27.6 bzw. 17.2 % der Frauen
tatsächl ich auch vaginal entbunden. Bei geplanter Sect io caesarea wurden a l le Kinder
auch per Sect io geboren. Bei Schädel lage war in keiner der beiden
Gestat ionsal tersgruppen ein Unterschied in der neonatalen Morta l i tät oder Morbid itat
zwischen vaginalem Entbindungsversuch oder in tendierter Sect io caesarea zu
erkennen. Im Gegensatz dazu schnit ten d ie Kinder in Beckenendlage beim Versuch
e ines vaginalen Vorgehens s ignif ikant schlechter ab.
Diese Beobachtung wi rd durch e ine große nieder ländische Kohortenstudie unterstützt
4 1 8 . Bergenhenegouwen et a l. ident i f izier ten im entsprechenden Per inata lregister 8356
Frauen mit Beckenendlage zwischen 26+0 und 36+6 SSW in den Jahren 2000 – 2011.
Bei 1935 Frauen war eine pr imäre Sect io geplant, wohingegen 6421 Frauen e inem
vaginalen Entb indungsversuch zust immten. D abei wurden 3426 Kinder auch vaginal
geboren, während 2995 per sekundärer Sect io entwickelt wurden. Über das ganze
Schwangerschaf tsalter betrachtet konnte kein Unterschied in der per inata len
Morta l i tät zwischen geplanter Sect io und geplanter vaginaler Entb indung beobachtet
werden, a l lerd ings schni t t d ie Gruppe der Kinder zwischen 28+0 und 31+6 SSW im
Fal le e iner Sect io besser ab. Ebenso fand s ich in der Gesamtgruppe wie auch bei den
Frauen zwischen 26+0 und 27+6 sowie 28+0 und 31+6 SSW eine s ignif ikante
Redukt ion für die Kombinat ion aus Morta l i tät und Morbid i tät. Bei den Frauen jenseits
von 32+0 SSW war d ie Morta l i tät und Morbid ität im Fal le e iner Sect io im Vergle ich zu
e iner in tendierten vaginalen Geburt n icht vermindert . Wurde a l lerdings der tatsächl ich
stattgehabte Geburtsmodus analys iert , war d ie Kombinat ion aus Morta l i tät und
Morbid ität bei den Kindern zwischen 32+0 und 36+6 SSW nach einer vaginalen Gebur t
s ignif ikant erhöht .
Zum Vorgehen bei Schwangeren mit drohender Frühgeburt an der Grenze zur
Lebensfähigkei t verweisen wir auf d ie entsprechende Leit l in ie „Frühgeborene an der
Grenze der Lebensfähigkei t 024-019“ .
An d ieser Ste l le sei auch bemerkt , dass bei Schädel lage im Fal le eines
Gebur tsst i l ls tands auf Beckenboden ausreichende Kenntnisse im Umgang mit der
Forcepsentb indung notwendig s ind.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
140
Es gibt Hinweise, dass d ie Sect io caesarea mit kurz - und langfr is t igen Folgen für d ie
Mütter und Folgeschwangerschaf ten assozi ie r t is t , was im Rahmen einer Lancet -Ser ie
untersucht wurde 4 1 9 . Eine in 2017 überarbei tete Übersichtsarbei t des br i t ischen
Nat ional Ins t i tute for Health and Care Excel lence (NICE) mit neun Studien zeigte,
dass d ie Sect io caesarea mit e inem längeren Klin ikaufentha lt , einem erhöhtem Ris iko
für postparta le Hysterektomie bei postparta ler Hämorrhagie und Herzst i l ls tand , aber
auch mit e inem reduzier ten Ris iko für vaginale Ver letzungen, abdominale und
per ineale Schmerzen dre i Tage nach Gebur t, f rühen postpar ta len Hämorrh agien,
geburtshi l f l ichem Schock und e inem reduziertem Ris iko für Harninkontinenz
verbunden is t 4 2 0 , 4 2 1 . Folgeschwangerschaf ten nach Sect io caesarea s ind mit e inem
erhöhten Ris iko für Hysterektomie, Plazentarstörungen, Uterusruptur, Totgeburt und
Frühgeburt assozi ier t 4 2 1 , 4 2 2 . Diese Ris iken ste igen mit zunehmender Anzahl der
Sect iones 4 2 3 . Frauen mit Zustand nach Sect io zeigen zudem eine reduzierte Fert i l i tät
und haben weniger nachfo lgende Kinder a ls Frauen nach Vaginalgebur t 4 2 4 – 4 2 6 .
6.9.2 Sectio caesarea per Uteruslängsschnitt
Konsensbasier te Empfehlung 6.E39
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Insbesondere im Fal le e iner extremen Frühgeburt kann e in
Uterus längsschnit t im Einzelfa l l vor te i lhaf t se in, um das Kind mögl ichst
schonend zu entwickeln.
Bei e iner extremen Frühgebur t oder im Fal le e iner feta len W achstumsrestr ik t ion auch
noch in höheren SSW, ist das untere Uter insegment o f t nur ger ing d i la t ier t . Eine quere
Uterotomie macht h ier nur wenig Sinn, da d ie Länge der Inzis ion n icht ausreicht, um
das Kind schonend zu entwickeln. Das g i l t vor a l lem für Kinder in BEL, da der Kopf im
Vergle ich zum rest l ichen Körper überpropor t ional g roß is t und durch das s ich
kontrahierende untere Uter insegment e ingeschnür t werden kann. Schwere Traumata
und Ver letzungen des Kindes können bei unsachgemäßen Vorgehen die Folge sein.
Wesentl ich schonender lässt s ich e in solches Kind mit e inem Uterus längss chnit t
entwickeln, opt imalerweise mit in tak ter Fruchtb lase. Der Längsschni t t so l l te dabei bis
zum Fundus uter i er folgen.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
141
Konsensbasier te Empfehlung 6.E40
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Aufgrund des erhöhten Ris ikos für e ine Uterusruptur sol l bei Z.n. Sect io mit
Uterus längsschnit t bei a l len fo lgenden Gebur ten e ine pr imäre Re -Sect io
durchgeführ t werden.
Bei vorausgegangener Sect io mit Uterus längsschnit t besteht e ine hohe Rupturgefahr
(1 – 12 %) bei e inem vaginalen Entb indungsversuch. Deshalb sol l in d iesen Fäl len den
betrof fenen Frauen d ie pr imäre Re-Sect io empfohlen werden 4 2 7 , 4 2 8 .
6.9.3 Vaginal operative Entbindung
Konsensbasier te Empfehlung 6.E41
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Aufgrund des erhöhten Ris ikos für e ine int raventr ikuläre Hirnblutung sol l te
unterhalb von 34+0 SSW eine Kindsentwick lung per Vakuumextrakt ion
unter lassen werden.
In e iner schwedischen Kohor tenstudie konnte anhand von über 40000 Geburten
gezeigt werden, daß bei e iner Frühgebur t d ie Vakuumextrakt ion im Vergle ich zu e iner
Sect io caesarea oder Spontangebur t mit e iner höheren Hirnblutungsrate und auch
häuf igeren Ver letzungen des Plexus brachia l is e inhergeht 4 2 9 . Leider l iegt für e ine
Entb indung per Forceps zu d ieser Frageste l lung keine Li teratur vor .
6.9.4 Fetalblutanalyse
Konsensbasier te Empfehlung 6.E42
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Unterhalb von 34+0 SSW soll te aufgrund pot ient ie l ler Ver letzungsr isken
keine Feta lb lut -Analyse erfo lgen.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
142
Es l iegen zur Sicherhei t der Feta lb lut -Entnahme unterhalb von 34+0 SSW keine
prospekt iv randomis ierten Studien vor. Anges ichts der n icht kalkul ierbaren
potent ie l len Ris iken, d ie aus vers tärk ten Blutun gen, Entzündungen oder gar
Ver letzungen der Dura mit L iquoraustr i t t resul t ieren können, sol l te auf d iese
Intervent ion bei Schwangeren vor 34+0 SSW verzichtet werden.
6.9.5 Antibiotikaprophylaxe bei B-Streptokokken
Konsensbasier te Empfehlung 6.E43
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Is t bei e iner Frühgeburt der GBS-Status pos it iv oder unbekannt , so l l e ine
subparta le Ant ibiot ikaprophylaxe durchgeführt werden.
Die Streptokokken der sero logischen Gruppe B (GBS) nach Lancef ie ld (synonym:
Streptococcus agalact iae) s ind nach wie vor e ine der häuf igs ten Ursachen für schwere
Infekt ionen des Neugeborenen. Die Letal i tä t is t in den letzten Jahrzehnten gesunken,
l iegt jedoch wei terh in um 4% für re ife Neugeborene und ist bei unreifen
Frühgeborenen deut l ich höher . Is t bei e iner Frühgebur t der GBS-Status posi t iv oder
unbekannt , so l l te e ine subpar ta le Ant ib iot ikaprophylaxe durchgeführt werden. Mit te l
der W ahl is t Penic i l l in G (zu Beginn 5 Mio. iE. i .v. (ke ine orale Behandlung! ) und
anschl ießend 2 .5 Mio. iE. i .v . a l le v ier Stunden bis zur Gebur t) . Ampici l l in (zu Beginn
2 g i .v. und anschl ießend 1 g i .v. a l le v ier Stunden bis zur Geburt) is t e ine wirksame
Alternat ive, d ie aber wegen des bre i teren W irkungsspektrums insbesondere aus
neonatologischer Sicht Nachte i le gegenüber Penic i l l in durch Förderung von
Res is tenzentwick lungen bei Gram -negat iven Erregern haben könnte. Um einen
mögl ichst s icheren Ef fek t der ant ib iot ischen Prophylaxe auch für das Neugeborene zu
erreichen, sol l te d ie erste Gabe des Ant ib iot ikums an d ie Schwangere > 4 Stunden vor
der Gebur t er fo lgen. Bei Penic i l l ina l lerg ie sol l te zunächst Cefazol in (zu Beginn 2 g i .v.
und anschl ießend 1 g al le acht Stunden bis zur Gebur t) oder e in anderes
Cephalospor in der zweiten Generat ion in entsprechender Dos ierung zur Anwendung
kommen. Für Cephalospor ine s ind bisher ebenfal ls fas t keine Res istenzen gegenüber
GBS beschr ieben worden.
Bei pr imärer Schnit tentb indung (ohne Blasensprung u nd ohne Wehentät igkei t) wird auf
e ine ant ib iot ische GBS-Prophylaxe verzichtet , da das Ris iko für e ine k indl iche GBS -
Infekt ion ger ing ist . Die anderwei t igen Empfehlungen bezügl ich der Antib iot ikagabe
bei e iner Kaiserschnit tentbindung bleiben davon unberühr t .
Die rasche Ermitt lung des GBS-Kolonis ierungsstatus durch eine bakter io logische
Kul tur wird empfohlen. Bei negat ivem Ergebnis der Kultur nach 48 Stunden ist e ine
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
143
weitere ant ib iot ische Abschirmung nicht notwendig. Das Kulturergebnis hat e ine
prädik t ive Gül t igkei t von 5 W ochen, bei andauernden Symptomen einer Frühgebur t
so l l te d ie Kul tur danach wiederholt werden 4 3 0 .
6.9.6 Zusammenarbeit mit Neonatologie
Konsensbasier te Empfehlung 6.E44
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Ein Pädiater/Neonatologe sol l f rühzei t ig in d ie Behandlung und Beratung bei
drohender Frühgeburt e inbezogen werden.
Dabei sol len dem Pädiater a l le Informationen zu der Schwangeren, d ie wicht ig s ind für
d ie Ers tversorgung und Behandlung des Frühgeborenen, übermitte lt werden. Dies s ind
u.a. Medikamente, der HBs-Ag-Status, d ie Blutgruppe, der CMV-Ant ikörpers tatus (b is
32 SSW), Befunde der Pränata ld iagnost ik sowie d ie Ergebn isse des mikrobiologischen
Screenings Schwangerer mit drohender Frühgeburt auf GBS, MRSA, MRGN und von
der W iederholung des Screenings bei Prolongat ion der Schwangerschaf t . Siehe
KRINKO-Empfehlung des RKI zur Prävention nosokomialer Infekt ionen bei
neonatologischen Intens ivpf legepat ienten mit e inem Gebur tsgewicht < 1500g:
Empfehlung zur Prävention nosokomialer Infekt ionen bei neonatologischen
Intens ivpf legepat ienten mit e inem Gebur tsgewicht unter 1500 g 4 3 1
Ergänzende Empfehlung (2011) zur „Prävention nosokomialer Infekt ionen bei
neonatologischen Intens ivpf legepat ienten mit e inem Gebu r tsgewicht unter 1.500 g“ 4 3 2
Prakt ische Umsetzung sowie krankenhaushygienische und infekt ionspräve nt ive
Konsequenzen des mikrobiel len Kolonisat ionsscreenings bei intens ivmedizin isch
behandelten Früh- und Neugeborenen 4 3 3
Für d ie El ternberatung durch Ärzte, Pf lege und psychosozia len Dienst bei drohender
Frühgeburt an der Grenze der Lebensfähigkeit des Kindes wird auf die Empfehlungen
aus der Lei t l in ie „Frühgebo rene an der Grenze der Lebensfähigkeit 024 -019“
verwiesen.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
144
Konsensbasier te Empfehlung 6.E45
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Im Fal le e iner Frühgebur t (< 35+0 SSW) sol l e in neonatologisch erfahrener
Arzt anwesend sein und das Neugeborene unmit te lbar versorgen. Bei
drohenden Frühgeburten < 32+0 SSW und/oder e inem Schätz -
/Geburtsgewicht < 1500g sol l e in Facharzt mit der Schwerpunktbezeichnung
“Neonatologie“ in Rufberei tschaf t verfügbar sein.
Siehe auch Qual i tä tss icherungs-Richt l in ie Früh- und Reifgeborene des Gemeinsamen
Bundesausschusses über Maßnahmen zur Qual i tä tss icherung der Versorgung von
Früh- und Reifgeborenen, QFR-RL 4 3 4
6.9.7 Sterbebegleitung
Konsensbasier te Empfehlung 6.E46
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Für Pal l iat ivversorgung und Sterbebeglei tung in der Per inata lphase is t für
verstorbene bzw. im Sterbeprozess bef indl iche Neugeborene und ihre
Famil ie spezie l l geschultes Personal h inzu zu ziehen. Die Sterbebeglei tung
gehört zu den Ausbi ldungsinhal ten in der Per inatologie. Die würdevol le
Sterbebegle itung is t nach den Grundsätzen der Bundesärztekammer e ine
zentrale, n icht zu delegierende ärzt l iche Aufgabe.
Neugeborene b i lden in Deutschland mit e inem Antei l von ca. 40 % die größte Gruppe
unter a l len Todesfäl len im Kindes - und Jugendalter 4 3 5 . Schwerstkranke und
sterbende Neugeborene sowie deren El tern und nahestehende Angehör ige haben das
Recht auf e ine umfassende medizin ische, pf leger ische, psychosozia le u nd spir i tuel le
Betreuung, die ihrer indiv iduel len Lebenss i tuat ion Rechnung tr ägt ( in Anlehnung an
d ie Charta zur Betreuung schwerstkranker und sterbender Menschen in Deutschland;
Bundesärztekammer,2011) 4 3 6 .
Bei vorgeburt l ichem Versterben e ines Kindes bzw. im Rahmen einer nachgebur t l ichen
pal l iat ivmedizin ischen Betreuung sowie der Trauerbegle itung der Fami l ie trägt
insbesondere eine respektvol le Hal tung des interd iszip l inären Teams zu e inem
einfühlsamen, kompetenten Umgang mit dem Kind und seiner Famil ie bei. Gle ichzei t ig
is t es Aufgabe des behandelnden Teams, das Ausmaß der phys ischen, psychischen
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tert iäre Prävent ion
145
wie sozia len Belastung des Kindes bzw. seiner Famil ie e inzuschätzen und zu
minimieren. Bei Fest legen des indiv iduel len Therapiezie les und daraus fo lgender
Therapiemaßnahmen steht n icht d ie Lebensver längerung um jeden Preis , sondern d ie
bestmögl iche Lebensqual i tät des Kindes sowie d i e Begle itung seiner Famil ie im
Vordergrund 4 3 7 (Leit l in ie „Frühgeborene an der Grenze der Lebensfähigkeit 024 -
019“ ) .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Besonderheiten bei Gem ini und höhergradigen Mehr l ingen
146
7 Besonderheiten bei Gemini und höhergradigen
Mehrlingen
7.1 Epidemiologie und Ätiologie
Konsensbasier tes Statement 7.S28
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Mehr l ingsschwangere haben ein s ignif ikant erhöhtes Frühgebur tsr is iko.
Frauen mit Zwi l l ingsschwangerschaf t haben im Vergle ich zu Frauen mit
Ein l ingsschwangerschaf t e in s ignif ikant höheres Ris iko, e ine Frühgeburt zu er le iden.
Obwohl der Ante i l der Zwil l ingsschwangerschaf t en am Gesamtkol lek t iv in Deutschland
nur ca. 2 % beträgt , s ind über 10 % al ler f rühgeborenen Kinder Zwi l l inge 5 , 4 3 8 . Die
Frühgeburtenrate bei Zwi l l ingen beträgt ca. 60 %. Berücksich t igt man die
Chor ionizi tät, so haben monochor ia le Gemini ein s ignif ikant höher es Ris iko für eine
Frühgeburt a ls d ichor ia le (66.9 vs. 57.6 %, P< 0.0001) 4 3 9 . Dies g i l t für den gesamten
Schwangerschaf tsver lauf (< 34 SSW : 24 vs . 16 %; < 32 SSW: 26 vs. 18 %; < 28 SSW:
11 vs. 7 %). Die Rate an Frauen mit Dr i l l ingsschwangerschaf t l iegt in Deutschland bei
0.03 % 5 . Daß eine Dr i l l ingschwangere 37+0 SSW erre icht , is t e ine Rar ität . Ursächl ich
spie l t bei Mehr l ingen d ie Überdehnung des Myometr iums eine besondere Rolle. Hinzu
kommt bei monochor ia len Gemini d ie Gefahr des feto -feta len Transfusionssyndroms.
Ansonsten können al le berei ts für Ein l inge beschr iebenen pathophys io logischen
Mechanismen auch bei Mehr l ingen e ine Frühgeburt induzieren. W eiterhin haben
Zwil l inge im Vergleich zu Ein l ingen e in 5 - fach höheres Ris iko in der Kindhei t zu
versterben, Dr i l l inge ein 10 -fach höheres 4 4 0 . Vor d iesem Hintergrund ist d ie
Prävention der Frühgebur t bei Frauen mit Mehr l ingsschwangerschaf t e ine besondere
Herausforderung.
7.2 Prävention
Für Schwangere mit höhergradigen Mehr l ingen l iegt kaum belastbares Datenmater ial
zur Prävent ion der Frühgebur t vor 4 4 1 . Bei Dr i l l ingsschwangeren hat ten weder e ine
Zerk lage 4 4 2 , noch d ie Appl ikat ion von Progeste ron e inen Einf luß auf d ie
Schwangerschaf tsdauer 4 4 3 . Im Rahmen des hol ländischen ProTwin Tr ia ls wurden 18
Frauen mit Dr i l l ingsschwangerschaf t randomis ier t 4 4 4 . In der Kontro l lgruppe wurde bei
2 von 9 Frauen e in ungünst iges per inata les Outcome beobachtet , in der
Intervent ionsgruppe be i 4 von 9. Dieser Unterschied war aufgrund der k leinen
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Besonderheiten bei Gemini und höhergradigen Mehr l ingen
147
Fal lgruppen nicht s ignif ikant (OR 2.8; 95% CI 0.4 – 21.7) 4 4 5 . Eine deut l ich bessere
Datenlage l iegt für Zwi l l ingsschwangere vor, d ie nachfo lgend dargeste l l t werden sol l .
7.2.1 Progesteron
Konsensbasier te Empfehlung 7.E47
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Nur aufgrund des Vor l iegens einer Zwi l l ingsschwangerschaf t sol len Frauen
kein Progesteron zur Prävention e iner Frühgeburt erhalten.
Eine aktuel le Cochrane-Analyse aus dem Jahr 2017, welche d ie Gabe von
Progestogenen (vaginales Progesteron, 17 -OHPC) gegenüber Plazebo oder keiner
Behandlung bei n=4773 unselekt ier ten Mehr l ingsschwangerschaf ten untersuchte,
konnte für die Verumgabe keine Assoziat ion zu e iner Redukt ion der Frühgeburt und
e ines verbesser ten neonatalen Outcomes festste l len 4 4 6 .
Auch e ine Erhöhung der Dosis des vaginalen Progesterons auf 400 mg tägl ich
erbrachte gegenüber der Gabe von 200 mg tägl ichen vaginalen Progesterons bei
unselekt ier ten d ichor ia len-diamnioten Geminischwangerschaf ten keine Vor te i le 4 4 7 .
Konsensbasier te Empfehlu ng 7.E48
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Frauen mit Zwi l l ingsschwangerschaf t , deren vaginalsonographisch
gemessene Zervix länge vor 24+0 SSW ≤ 25 mm beträgt, sol l ten tägl ich 200-
400 mg Progesteron intravaginal b is 36+6 SSW erhal ten.
Eine Meta-Analyse indiv iduel ler Pat ientendaten ( indiv idual pat ient data meta -analys is,
IPDMA) von Romero et a l. aus dem Jahr 2017 mit sechs Studien 8 3 , 2 4 0 , 4 4 7 – 4 5 0 , d ie d ie
Gabe von vaginalen Progesteron gegen Plazebo oder keine Behandlung bei n=303
asymptomat ischen Zwi l l ingsschwangerschaf ten mit e iner Cervix länge 25 mm im
zwei ten Tr imester untersuchte, konnte e ine s ignif ikante Redukt ion e iner Frühgeburt
vor 33 SSW (31.4% vs 43.1%; RR, 0.69 (95% CI, 0.51-0.93), pr imäres Outcome) sowie
zudem ein verbessertes neonatales Outcome aufzeigen (z.B. Redukt ion eines
neonatalen Todes (RR, 0.53 (95% CI, 0.35 -0.81)) , e ines Atemnotsyndroms (RR, 0.70
(95% CI, 0.56-0.89)) , Gebur tsgewicht < 1500 g (RR, 0.53 (95% CI, 0.35-0.80)) 1 2 1 . In
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Besonderheiten bei Gemini und höhergradigen Mehr l ingen
148
dieser Meta-Analyse ist d ie Studie von El -Refa ie, d ie Progesteron in einer tägl ichen
Dos is von 400 mg einsetzte, mit 70,4 % gewichtet. Es rekrut ieren derzei t drei
k l in ische Studien Pat ient innen für d iese Indikat ion.
7.2.2 Zerklage
Konsensbasier te Empfehlung 7.E49
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Zwi l l ingsschwangeren sol l te keine pr imäre oder sekundäre Zerk lage
angelegt werden.
Eine ers te Metaanalyse von dre i prospekt iv randomisier ten Studien wies bei
Zwil l ingsschwangerschaf ten e ine s ignif ikant höhere Frühgeburtenrate vor 35 SSW bei
Anlage e iner pr imären oder sekundären Zerk lage nach (76% vs. 36%; RR 2.15, 95 %
CI 1.15 –4.01) 1 1 7 , 4 5 1 – 4 5 3 . Mi t t lerwei le l iegt nun e ine wei tere Metaanalyse vor, d ie
zusätzl ich indiv iduel le Pat ientendaten berücksicht igte 4 5 4 . Diese Untersuchung konnte
zumindest für Pat ient innen mit kurzer Zervix vor 24 SSW keinen negat iven Ef fek t
e iner Zerk lage auf d ie Frühgeburtenrate oder per inata le Morbid ität aufzeigen.
Eine unlängst publ iz ier te größere ret rospekt ive Studie gelangte sogar zu dem
Schluss, dass bei Pat ient innen mit e iner Zervix länge ≤ 15 mm die
Schwangerschaf tsdauer um 4 Wochen ver länger t wird, d ie Prävalenz der Frühgebur t <
34 SSW signif ikant s ink t (RR 0 .51; 95 % CI 0 .31–0.83) und ebenso d ie Ver legung der
Kinder auf d ie neonatale Intens ivstat ion (RR 0 .41;95 % CI 0.24–0.81) 4 5 5 . Vor d iesem
Hintergrund s ind s icher l ich wei tere prospekt iv randomisier te Studien notwendig, um
den Ef fek t einer Zerk lage bei F rauen mit Zwi l l ingsschwangerschaf t und kurzer Zervix
bewerten zu können.
7.2.3 Zervixpessar bei verkürzter Zervixlänge
Konsensbasier te Empfehlung 7.E50
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit Zwi l l ingsschwangerschaf t , deren vaginalsonographisch
gemessene Zervix länge vor 24+0 SSW ≤ 25 mm beträgt , kann d ie Anlage
e ines Zervixpessars im Einzelfa l l er folgen.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Besonderheiten bei Gemini und höhergradigen Mehr l ingen
149
In 2013 wurde d ie ers te Studie zum Einsatz e ines Zervixpessars bei Frauen aus e inem
unselekt ionierten Kol lek t iv mit Geminischwangerschaf t vorgeste l l t . Für diese Studie
wurden über 800 Pat ient innen in Hol land rekrut ier t . Im Gesamtkol lek t iv konnte kein
Einf luss des Zervixpessars auf d ie per inata le Morbid ität nachgewiesen werden,
a l lerd ings war s ie bei den Frauen, d ie vor 20 SSW eine Zervix länge von < 38 mm
hatten (unterstes Quart i l ) , s ignif ikant reduziert (RR 0 .40; 95 % CI 0.19–0.83). Auch
d ie Frühgebur tenrate vor 28 bzw. 32 SSW war s ignif ikant ger inger 4 4 4 . Eine
Nachuntersuchung der Kinder im Alter von 3 Jahren zeigte, daß in d ieser Gruppe die
Anzahl verstorbener Kindern oder Kinder mit schwerer Entwick lungsverzögerung
(Bayley- I I I Score < 85) s ignif ikant ger inger war a ls im Kontrol lko l lek t iv (10 vs . 29 %;
OR 0.26; 95% CI 0.09 – 0.73)) 1 2 2 . Zu ähnl ichen Ergebnissen gelangten Goya et a l .
Lag d ie Zervix länge bei Frauen mit Zwi l l ingssc hwangerschaf t vor 22 SSW bei ≤ 25mm,
wurde den Pat ient innen e in Zervixpessar e ingesetzt . Damit konnte d ie
Frühgeburtenrate vor 34 SSW signif ikant gesenkt werden, ebenso zeigte s ich e ine
tendenzie l le Redukt ion in der neonatalen Morbid ität , jedoch n icht auf
Signif ikanzniveau 4 5 6 .
Dieser Ef fek t wurde von Nicola ides et a l . 2016 – a l lerd ings bei erheblichen
Schwächen der Studie – n icht bestät igt 4 5 7 . Auch e ine k le ine prospekt iv randomis ier te
Studie aus der Arbeitsgruppe um Berghel la konnte für das Zervixpessar keinen
prävent iven Ef fek t beobachten 1 2 3 . Jedoch wurde d iese Untersuchung vor
Rekrut ierungsende abgebrochen, da zei tg le ich e ine größere Studie des Eunice
Kennedy Shr iver Nat ional Ins t i tute of Chi ld Heal th and Human Development anl ief . Auf
der Basis d ieser Ergebnisse publ izier ten Saccone et a l. vor kurzem eine Metaanalyse
4 5 8 . In d ie Untersuchung f lossen d ie Daten vor 481 Frauen mit Geminigravid ität und
kurzer Zervix e in. Erneut konnte dabei keine Redukt ion der Frühgebu r tenrate oder
Senkung der per inata len Morbid ität durch den Einsatz e ines Zervixpessars
nachgewiesen werden.
Somit ble ibt d iese Intervent ion vor dem Hintergrund sowohl posi t iver a ls auch
negat iver Daten aus prospekt iv randomisierten Studien e ine Einzelfa l l entscheidung.
Daran änder t auch d ie unlängst vorgeste l l te Studie von Dang et a l . n ichts 4 5 9 . Bei
d ieser prospekt iv randomisierten Studie wurde der Ef fek t e ines Zervixpessars auf die
Frühgeburtenrate < 34 SSW bei Frauen mit e iner Zwi l l ingsgravidi tät untersucht, deren
Zervix länge vor 22 SSW weniger a ls 38 mm betrug. In beiden Studienarmen wurde
den Frauen 400 mg Progesteron vaginal appl izier t . Obwohl das pr imäre Studienzie l
verfehl t wurde, zeigte s ich in der Subgruppe der Frauen mit e iner Zervix länge von
weniger a ls 28 mm (unters tes Quart i l ) e in s ignif ikanter Ef fek t auf d ie Frühgebur tenrate
< 34 SSW und die per inata le Morbid ität . Einschränkend sol l te jedoch erwähnt werden,
daß über 90 % der rekrut ier ten Frauen s ich einer künst l ichen Reprodukt ion
unterzogen hatten.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Besonderheiten bei Gemini und höhergradigen Mehr l ingen
150
7.2.4 Zervixpessar nach vorzeitiger Wehentätigkeit
und verkürzter Zervixlänge
Konsensbasier tes Statement 7.S29
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Es gibt Hinweise aus e iner prospekt iv randomisierten Studie, daß bei
Zwil l ingsschwangeren nach behandel ter vorzei t iger W ehentät igkei t und
vaginalsonographisch verkürzter Zervix länge (< 20 mm zwischen 24+0 und
29+6 SSW; < 10 mm zwischen 30+0 und 33+6 SSW) die Anlag e e ines Zervix -
Pessars die Frühgebur tenrate senken kann.
Kürzl ich publ izier ten Carreras et a l. e ine prospekt iv randomis ierte Studie, in d ie 132
Pat ient innen zwischen 24+0 und 33+6 SSW eingeschlossen wurden 4 6 0 . Hatten d ie
Pat ient innen 48 Std. nach therapierter vorzei t iger W ehentät igkeit eine verkürzte
Zervix länge (< 20 mm zwischen 24+0 und 29+6 SSW; < 10 mm zwischen 30+0 und
33+6 SSW) erh ie lten s ie entweder e in Zervix -Pessar oder das übl iche Standard -
Management. Das pr imäre Studienzie l , d ie Frühgeburtenrate < 34 SSW , war in der
Intervent ionsgruppe signif ikant reduzie rt (16.4 vs. 32.3 %; RR 0.51 (95% CI 0.27 –
0.97)) , ebenso war d ie Anzahl an wieder aufgenommenen Pat ient innen nach
behandelter vorzei t iger W ehentät igkeit vermindert (5.6 vs . 21.5 %; RR 0.28 (95% CI
0.10 – 0 .80)) . Darüber h inaus wurde durch d ie Ein lage e in es Zervixpessars d ie Rate
an Kindern mit e inem Gebur tsgewicht von unter 2500 g (17.9 vs. 70.8 %; RR 0.25
(95% CI 0.17 - 0.37)) sowie d ie Prävalenz der nekrot is ierenden Enterokol i t is (0 vs . 4.6
%) und der neonatalen Seps is (0 vs . 6.2 %) s ignif ikant gesenkt.
Diese Beobachtung wird durch ret rospekt ive Kohortenuntersuchungen gestützt , in
denen gezeigt werden konnte, daß bei Zwi l l ingschwangeren mit verkürzter Zervix länge
durch d ie Ein lage e ines Zervix -Pessars auch nach 24+0 SSW die Frühgebur tenrate
gesenkt werden kann 4 6 1 , 4 6 2 .
7.2.5 Notfallzerklage
Konsensbasier te Empfehlung 7.E51
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei mehr a ls 1 cm eröf fnetem Muttermund vor 24+0 SSW kann auch bei e iner
Zwil l ingsschwangeren e ine Notfa l l -Zerk lage angelegt werden mit dem Zie l ,
e ine s ignif ikante Prolongation der Schwangerschaf t zu erreichen.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Besonderheiten bei Gemini und höhergradigen Mehr l ingen
151
In retrospekt iven Kohortenstudien wurde d ie W irksamkeit e iner Notfa l l -Zerk lage auf
das Schwangerschaf tsal ter bei Entb indung von Frauen mit Ein l ings- und
Zwil l ingsschwangerschaf t untersucht . In e iner 2013 publ izier ten Arbeit konnte kein
s ignif ikanter Unterschied zwischen den Gruppen (Einl i ngsschwangerschaf ten, n=31
vs. Zwi l l ingsschwangerschaf t en, n=12) beobachtet werden (33.5 vs . 35. 0 SSW ,
p=0.33) 4 6 3 . In e iner wei teren Studie wurden 338 Frauen mit Ein l ingsschwangerschaf t
104 Pat ient innen mit Zwil l ingsschwangerschaf t gegenübergeste l l t . In beiden Gruppen
erfo lgte bei entsprechender Indikat ion e ine Notfa l l -Zerk lage. Das
Schwangerschaf tsalter bei Entb indung war bei Zwi l l ingsschwangeren ger ingfügig
n iedr iger (31.9 vs . 32.7 W ochen, p=0.015) 4 6 4 Dieser Unterschied dürf te jedoch nur
von marginaler k l in ischer Bedeutung sein. In 2015 wurde e ine weitere retrospekt ive
Studie zur Notfa l lzerk lage bei Geminischwangerschaf t veröf fent l icht . Die Intervent ion
zeigte im Gegensatz zum exspektat iven Vorgehen einen Zugewinn in der
Schwangerschaf tsdauer von 6 .76 Wochen (95 % CI 4 .71–8.81). Auch d ie neonatale
Morbid ität (RR 0.05; 95 % CI 0 .01–0.21) und d ie per inatale Mor ta l i tät (RR 0 .24 (95 %
CI 0.11–0.50) waren s ignif ikant reduzier t 4 6 5 . Eine wei tere jüngst publ izier te
retrospekt ive Untersuchung fand ebenso keinen Unterschied in der Frühgeburtenrate
< 34 SSW zwischen Zwi l l ings - und Ein l ingsschwangerschaf ten bei Anlage einer
Notfa l l -Zerk lage 4 6 6 . Frauen mit Zwi l l ingsschwangerschaf t prof i t ieren somit ebenfa l ls
wie Frauen mit Ein l ingsschwangerschaf ten von d ieser Intervent ion , fa l ls der
Muttermund vor 24 SSW um mehr a ls 1 cm geöf fnet is t . Dies s teht im Gegensatz zu
den Empfehlungen zur pr imären oder sekundären Zerk lage, Maßnahmen, die bei
Zwil l ingen nach heut igem Kenntnisstand vermieden werden sol l ten.
Bei k l in isch oder laborchemisch bestehendem Verdacht auf e in
Amnioninfekt ionssyndrom (z.B. maternales F ieber, unhemmbare W ehen, uter iner
Druckschmerz oder Blutung) sol l te jedoch keine Notfa l l zerk lage mehr durchgeführt
werden.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Früher vorzei t iger Blasensprung (PPROM)
152
8 Früher vorzeitiger Blasensprung (PPROM)
8.1 Prävalenz und Ätiologie
Konsensbasier tes Statement 8.S30
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Ein f rüher vorzei t iger Blasensprung (Blasensprung vor 37+0 SSW) betr i f f t ca.
3 % al ler Schwangeren: 0.5 % vor 27 SSW, 1 % zwischen 27 und 34 SSW
sowie 1 % zwischen 34 und 37 SSW .
Ein f rüher vorzei t iger Blasensprung (Blasensprung vor 37+0 SSW) betr i f f t ca. 3 %
al ler Schwangeren 4 6 7 : 0 .5 % vor 27 SSW , 1 % zwischen 27 und 34 SSW sowie 1 %
zwischen 34 und 37 SSW 4 6 8 . Die pathophys io logischen Mechanismen, d ie e inem
PPROM zugrunde l iegen, s ind b is lang nur sehr unvol ls tänd ig gek lärt . Die Fest igkeit
der Eihäute wird durch extrazel lu läre Membranprote ine wie Kol lagen, F ibronekt in und
Laminin gewähr le istet 4 6 9 . Matr ix -Metal loprotesasen können diese Membranproteine
abbauen. Sie werden aber in der Regel durch entsprechende Inhib itoren geblockt
4 6 9 , 4 7 0 . Das h ieraus result ierende homöostat ische Gleichgewicht kann durch
verschiedene Stressoren wie e ine aszendierende Infekt ion, e ine Inf lammation oder
auch rezid iv ierende Blutungen gestört werden und pathophys io logische Kaskaden
anstoßen, d ie schl ießl ich zum PPROM führen 4 7 1 . Auch wenn die In i t ia toren d ieser
Kaskaden sehr verschieden sein können, enden s ie doch vermut l ich in e inem common
pathway, der bereits im Abschni t t zur Ät io logie der Fr ühgebur t beschr ieben wurde.
8.2 Riskofaktoren
Konsensbasier tes Statement 8.S31
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Ein s ignif ikanter Ris ikofaktor für e inen f rühen vorzei t igen Blasensprung
(PPROM) ist der Zustand nach PPROM in der Eigenanamnese. Zusätzl iche
Ris ikofaktoren g le ichen denen der spontanen Frühgeburt .
In der Preterm Pred ict ion Study hatten Frauen mit Z.n. PPROM eine Rate von 13.5 %
für e inen erneuten PPROM in der nachfo lgenden Schwangerschaf t im Vergle ich zu 4.1
% ohne PPROM (RR 3.3, 95 % CI 2.1 - 5.2) 4 7 2 . W eiterh in waren Frauen mit Z.n.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Früher vorzei t iger Blasensprung (PPROM)
153
PPROM und Frühgeburt durch ein sehr hohes Ris iko für e inen erneuten PP ROM und
eine Geburt vor 28 SSW gekennzeichnet (1.8 vs . 0.13 %; RR 13.5, 95% CI 23.0 –
80.3). Von anderen Arbei tsgruppen wurden sogar W iederholungsraten für PPROM von
b is zu 32 % beschr ieben 4 7 3 . Zusätzl iche Ris ikofaktoren s ind weitgehend mit denen,
d ie bereits für d ie Frühgeburt beschr ieben wu rden, ident isch.
8.3 Diagnostik
Konsensbasier te Empfehlung 8.E52
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Die Diagnose eines PPROM läßt s ich in den meis ten Fäl len durch e ine
Speculumuntersuchung ste l len. Bei Uns icherheiten sol len biochemische
Testverfahren e ingesetzt werden.
Die Diagnose e ines PPROM kann in v ie len Fäl len berei ts aufgrund der Kl in ik gestel l t
werden. Die Pat ient in ber ichtet über F lüssigkei tsabgang aus der Vagina. Bei der
Spekulumeinste l lung ist in der Regel eine Ansammlung von k larer Flüss igkei t im
h interen Sche idengewölbe zu erkennen und im Ul traschal l ze igt s ich in v ie len Fäl len
e ine Redukt ion der Fruchtwassermenge.
Kann mit k l in ischen Methoden keine eindeut ige Diagnose geste l l t werden, sol l te e in
b iochemischer Test auf PPROM eingesetzt werden. Die gängigen de rzei t ig
e ingesetzten Verfahren bas ieren auf dem Nachweis von PAMG -1, IGFBP-1 oder e iner
Kombinat ion aus AFP und IGFBP-1. Ihre Sens it iv i tät und Spezi f i tä t l iegt bei wei t über
90 % 4 7 4 , 4 7 5 . Is t d ie b iochemische Diagnos ik negat iv, so l l te auch an e in e
Harninkont inenz oder e inen vermehrten vaginalen F luor a ls Ursache für d ie k l in ische
Symptomatik gedacht werden.
Konsensbasier te Empfehlung 8.E53
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Pat ient innen mit PPROM sol l auf e ine d ig i ta le Untersuchung verzichtet
werden.
Pat ient innen mit PPROM soll ten nur mit e inem ster i len Speculum untersucht wurden.
Auf e ine d ig ita le Befundung sol l möglichst verzichtet werden, da h ierdurch d ie Gefahr
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Früher vorzei t iger Blasensprung (PPROM)
154
der aufste igenden Infekt ion ste igt und d ie Latenzzei t b is zur Gebur t s ignif ikant
verkürzt wird 4 7 6 , 4 7 7 .
8.4 Latenzzeit
Konsensbasier tes Statement 8.S32
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Über 50 % al ler Pat ient innen mit PPROM werden nach e iner W oche
entbunden.
Über d ie Hälf te a l ler Pat ient innen mit PPROM werden innerhalb e iner W oche
entbunden. Die mediane Schwangerschaf tsdauer in e iner Kohor te von 239
Pat ient innen, die negat iv für B-Streptokokken waren, lag bei 6.1 Tagen. Dabei betrug
d ie kumulat ive Entb indungsrate nach 48 Std. 27 %, nach 7 Tagen 56 %, nach 14
Tagen 76 % und nach 21 Tagen 86 % 4 7 8 . Die Latenzzei t b is zur Geburt is t invers iv
zum Schwangerschaf tsalter bei PPROM korre l ier t 4 7 9 . Ein spontaner Verschluß des
Blasensprungs ist sehr selten, es sei denn, er is t info lge e iner Amniozentese
entstanden 4 8 0 .
8.5 Maternale und fetale Risiken bei PPROM
Konsensbasier tes Statement 8.S33
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Patient innen mit PPROM besteht die Gefahr der k l inischen Infekt ion.
Weitere Ris iken s ind d ie Plazenta lösung und der Nabelschnurvorfa l l .
Etwa 15 – 20 % al ler Frauen mit PPROM entwickeln im weiteren
Schwangerschaf tsver lauf e ine Chor ioamnionit is 4 8 1 , 4 8 2 , von postpar talen Infekt ionen
sind 15 – 20 % der Patient innen betrof fen. Die Infekt ionsrate is t dabei ebenfal ls invers
zum Schwangerschaf tsalter korre l ier t 4 8 3 , 4 8 4 . In ca. 2 - 5 % al ler Fäl le von PPROM tr i t t
e ine Plazenta lösung auf 4 8 5 , 4 8 6 . Das Ris iko is t bei PPROM um das 7 - b is 9- fache
erhöht , wenn gleichzei t ig e ine Infekt ion oder e in Ol igohydramnion vor l iegt 4 8 6 , 4 8 7 .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Früher vorzei t iger Blasensprung (PPROM)
155
Die ohnehin schon hohe neonatale Morbid ität be i Frühgeburt erhöht s ich im Falle
e iner Chor ioamnionit is nochmals 4 8 8 . Die Feten l iegen in d iesem f rühen
Schwangerschaf tsalter häuf iger in Beckenend - oder Quer lage. Hierdurch ste igt das
Ris iko für e inen Nabelschnurvorfa l l 4 8 9 .
8.6 Triple I
Konsensbasier tes Statement 8.S34
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
In ternat ional hat der Terminus Tr iple I den Begr if f Chor ioamnionit is abgelöst,
um maternales F ieber von Infekt ion oder Inf lammation oder beidem zu
d if ferenzieren.
Ein internat ionaler Workshop hat gegenüber dem f rüheren Begr if f „Chor ioamnioni t is“
eine neue Terminologie e ingeführt , um maternales F ieber von Infekt ion oder
Inf lammation oder beidem zu d if ferenzieren 4 9 0 . Dabei wurde auch k largeste l l t , daß
eine Inf lammation unabhängig von e iner Infekt ion auf treten kann. Der Begr if f
Chor ioamnionit is wird ersetzt durch „ intrauter in e Inf lammation oder Infekt ion oder
beidem“ (Tr ip le I) . Die entsprechende Kass if ikat ion ist in Tabel le 19 dargeste l l t .
Tabel le 19 Klass if ikat ion für maternales F ieber und Tr ip le I
Klassif ikation für maternales Fieber und Triple I*
Def in i t ion
Maternales F ieber L iegt d ie ora l gemessene Temperatur
über 39.0 oC, besteht maternales
Fieber .
L iegt d ie ora l gemessene Temperatur
zwischen 38.0 und 38.9 oC, erfo lgt e ine
W iederholung nach 30 Min. L iegt d ie
Temperatur erneut über 38.0 oC, besteht
maternales F ieber
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Früher vorzei t iger Blasensprung (PPROM)
156
V.a. Tr ip le I Maternales F ieber unk larer Herkunf t und
e ines der folgenden Merkmale:
1. Feta le Tachykardie über 160
Schläge/Min. für > 10 Min.
2. Maternale Leukozyten > 15.000 l
ohne Gabe von Kor t ikosteroiden
3. Purulenter F luor aus dem
Muttermund
Bestät igtes Tr ip le I V.a. Tr ip le I und objekt ive Befunde e iner
Infekt ion, wie beispie lsweise:
1. Amnionf lüssigkeit ** mit pos it iver
Gramfärbung, n iedr ige Glukose-
konzentrat ion (< 14 mg/dL) , er -
höhte Leukozytenzahl (> 30
Zel len/mm 3) , pos it ive Bakter ien-
kultur
oder
2. His topathologischer Befund***
e iner Inf lammation oder Infekt ion
oder beidem der Plazenta, der
Eihäute oder der Nabelschnur
(Funis i t is)
* Tr ip le I : Inf lammation oder Infekt ion oder beides ; **Amnionf lüss igkeit gewonnen
mitte ls Amniozentese; ***Histopathologie postparta l an der Plazenta 4 9 0 .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Früher vorzei t iger Blasensprung (PPROM)
157
8.7 Maternale und fetale Risiken bei Triple I
Konsensbasier tes Statement 8.S35
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Die maternalen Ris iken bei e inem Tr ip le I umfassen neben einer Seps is
uter ine Dysfunkt ion mit der Gefahr des Geburtss t i l ls tandes und der
postpar ta len Atonie. Im Falle e iner Sect io caesarea drohen W undinfekt ionen,
Endomyometr i t is , Thrombophlebit is und pelv ine Abszeßbi ldung.
Ein Tr ip le I is t häuf ig mit e iner W ehendysfunkt ion assozi ier t , d ie das Ris iko für e ine
Sect io caesarea, e ine uter ine Atonie, postpar tale Blutungen und d ie Notwendigkeit
von Blut transfus ionen erhöht . Of fenbar s ind Pat ient innen mit hochviru lenten Keimen
wie Enterobakter ien, Streptokokken der Gruppe A und B sowie Mycoplasma hominis
häuf iger betrof fen als solche mit e iner Infekt ion info lge von Ureaplasma urealyt icum,
Laktobazi l len oder Staphylokokkus epidermidis 4 9 1 – 4 9 5 . Die pathophys io logischen
Mechanismen, d ie e ine W ehendysfunkt ion aufgrund e ines Tr ip le I verursachen, s ind
nur unzureichend untersucht und zudem durch weitere Fakoren wie beispie lsweise
e ine Epidural-Anästhesie beeinf lusst 4 9 6 – 4 9 9 .
Pat ient innen, d ie info lge eines Tr ip le I e ine Sect io caesarea benöt igen, haben ein
erhöhtes Ris iko für Wundinfekt ionen, Endomyometr i t is , sept ische Thrombophlebit is
und pelv ine Abszeßbildung 5 0 0 .
In e iner 2015 publ iz ier ten Studie entwickelten von 364 Pat ient innen mit e iner
k l in ischen Chor ioamnioni t is 5 e ine Seps is . Trotz e ines etabl ier ten Frühwarnsystems
waren d iese Frauen in der In it ialphase ihrer Erkrankung nur schwer zu ident i f izieren
5 0 1 .
Konsensbasier tes Statement 8.S36
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Der Fetus kann im Rahmen eines Tr ip le I e in Inf lammatory Response
Syndrom entwickeln. Postpar tal s ind d ie betrof fenen Kinder dem hohen
Ris iko e iner Seps is ausgesetzt .
Ein feta les inf lammatory response syndrom (FIRS) is t die feta le Immunantwor t auf
e ine intrauter ine Infekt ion 5 0 2 . Ein FIRS ist ein weitaus besserer Prädik tor für d ie
neurologische Entwick lung als e ine iso l ier te In fekt ion des Fruchtwassers oder der
Eihäute 5 0 3 . Kinder mit einem FIRS sind in e inem besonderen Maße von einer Seps is,
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Früher vorzei t iger Blasensprung (PPROM)
158
aber auch von Hirnschäden, e iner bronchopulmonalen Dysplas ie oder e iner
nekrot is ierenden Enterokol i t is bedroht 5 0 2 , 5 0 4 .
8.8 Klinisches Management bei PPROM < 22 SSW
Konsensbasier te Empfehlung 8.E14
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei e inem PPROM vor Erre ichen der Lebensfähigkeit so l len d ie Gefahren der
maternalen Sepsis , der feta len pulmonalen Hypoplas ie und feta ler
Skelettdeformitäten mit den werdenden El tern erörtert werden.
Die Komplikat ionen sind ähnl ich wie bei e inem späteren PPROM: Tr ip le I ,
Endomyometr i t is , vorzeit ige Plazenta lösung etc . Bei 1 % der Pat ient innen kan n e ine
Seps is e ingetreten, in deren Ver lauf auch Todesfäl le beschr ieben wurden 5 0 5 . Die
Rate e iner pulmonalen Hypoplasie wird mit 10 – 20 % bezif fer t . Sie korre l ier t im
Wesentl ichen invers zum Schwangerschaf tsalter und zur Menge des r esidualen
Fruchtwassers 5 0 6 . Die Odds rat io für e ine pulmonale Hypoplas ie bei PPROM s inkt um
46 % mit jeder W oche vor Erre ichen der Lebensfähigkeit 5 0 7 . Diagnost ische Methoden
zur Prädik t ion e iner Lungenhypoplasie, wie das Verhältn is aus Thorax - und
Abdomenumfang oder andere, s ind k l in isch von sehr begrenzter Relevanz 5 0 8 . Ein
pro longiertes Ol igohydramnion kann e ine Pot terfazies und Skelet tdeformitäten
induzieren. Letztere b i lden s ich aber mit zunehmendem postnata len W achstum und
Physiotherapie meist zurück 5 0 5 , 5 0 9 .
Konsensbasier te Empfehlung 8.E55
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Eine ant ib iot ische Therapie bei Pat ient innen mit PPROM vor Erre ichen der
Lebensfähigkei t kann erwogen werden.
Da nahezu a l le Studien zur ant ib iot ischen Therapie bei Blasensprung nur Patient innen
nach 24+0 SSW rekrut ier t haben, l iegen keine belastbaren Daten zur Appl ikat ion vor
Erre ichen der Lebensfähigkeit vor. Aber a l le ine schon d ie Gefahr für die Pat ient in,
info lge e iner aszendierenden Infekt ion in e ine Seps is zu geraten, läßt e ine Ant ib iose
ratsam erscheinen 5 1 0 . Eingesetzt werden kann das g leiche Regime, das zum
Vorgehen bei PPROM zwischen (22+0)24+0 – 33+6 SSW beschr ieben wird.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Früher vorzei t iger Blasensprung (PPROM)
159
Konsensbasier te Empfehlung 8.E56
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Auf d ie Appl ikat ion antenata ler Steroide, eine Tokolyse oder e ine
Neuroprotekt ion mit Magnes ium sol l bei PPROM vor Erre ichen der
Lebensfähigkei t verzichtet werden.
Vor Erre ichen der Lebensfähigkei t machen diese Intervent ionen k l in isch keinen Sinn.
Verschiedene Methoden, das Eihaut leck zu verschl ießen, wurden b isher mit
unterschiedl ichem Erfo lg getestet , z.B. F ibr ink leber, Gelat ine -Schwam, Amniopatch
5 1 1 . Eine Cochrane-Analyse aus dem Jahr 2016 kam zu dem Schluß, daß weder d ie
Sicherhei t noch d ie Ef fek t ivi tät dieser Verfahren bisher ausreichend geprüf t wurde und
aus diesem Grunde derzeit keine Empfehlung ausgesprochen werden kann 5 1 2 .
8.9 Klinisches Management bei PPROM zwischen (22+0) 24+0 – 33+6 SSW
Konsensbasier te Empfehlung 8.E57
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Empfehlung: Zwischen 22+0 und 23+6 SSW soll entsprechend der Lei t l in ie
„Frühgeborene an der Grenze der Lebensfähigkeit 024 -019“ das wei tere
Vorgehen mit den El tern abgest immt werden.
8.9.1 Exspektatives Vorgehen
Konsensbasier te Empfehlung 8.E58
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei e inem PPROM zwischen 24+0 und 33+6 SSW oder zwischen 22+0 und
23+6 SSW , fal ls e ine Maximaltherapie gewünscht wird, so l l zunächst e in
exspektat ives Vorgehen erwogen werden, fa l ls keine unmitte lbare Gefahr für
Mutter und Kind besteht .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Früher vorzei t iger Blasensprung (PPROM)
160
Bei e inem PPROM zwischen 24+0 und 33+6 SSW oder zwischen 22+0 und 23+6 SSW,
fal ls eine Maximal therapie gewünscht wird, s ind d ie Gefahren der aufste igenden
Infekt ion, der vorzei t igen Plazenta lösung oder des drohenden Nabelschnurvorfa l les
gegen die neonatalen Ris iken, die aus der Frühgebur t result ieren können, abzuwägen.
Eine aszendierende Infekt ion mit Chor ioamnionit is , vorzei t ige Plazenta lösung,
pathologisches CTG oder e in hohes Ris iko oder das Vorhandensein e ines
Nabelschnurvorfal ls s ind Indikat ionen für e ine sofor t ige Entb indung.
Das Für und W ider e ines exspektat iven Vorgehens wurde in e iner kürzl ich publ izier ten
Meta-Analyse ausführ l ich erörtert . In 12 ink ludierten Studien wurde das outcome für
3617 Patient innen mi t PPROM bei geplanter f rüher Entb indung vs. exspektat ivem
Vorgehen zwischen 24 und 37 SSW vergl ichen. Die Schwangerschaf tsdauer war bei
geplanter f rüher Entb indung ca. e ine halbe Woche (MD -0.48 W ochen, 95% CI -0.57 -
-0.39) und der stat ionäre Aufenthalt der Mutter knapp 2 Tage kürzer (MD -1.75 Tage,
95% CI -2.45 - -1.05) . Die wei teren Ergebnisse s ind in Tabel le 20 zusammengefasst
5 1 3 .
Tabel le 20 Geplante Entb indung vs. exspektat ives Vorgehen bei PPROM zwischen 24
und 37 SSW
Geplante Entbindung vs. exspektat ives Vorgehen RR 95% CI
Neonatale Seps is 0.93 0.66 – 1.30
Neonatale Infekt ion (pos it ive Blutkultur) 1.24 0.70 – 2.21
RDS 1.26 1.05 – 1.53
Sect io caesarea 1.26 1.11 – 1.44
Per inata le Morta l i tät 1.76 0.89 – 3.50
Intrauter iner Frucht tod 0.45 0.13 – 1.57
Neonatale Morta l i tä t 2.55 1.17 – 5.56
Notwendigkei t zur Beatmung 1.27 1.02 – 1.58
Ver legung auf neonatale Intens ivstat ion 1.16 1.08 – 1.24
Chor ioamnionit is 0.50 0.26 – 0.95
Endomyometr i ts 1.61 1.00 – 2.59
Wehenindukt ion 2.18 2.01 – 2.36
5 1 3
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Früher vorzei t iger Blasensprung (PPROM)
161
Die Autoren schlußfo lgern, daß im Fal le e ines PPROM vor 37 SSW ein exspektat ives
Vorgehen nach Ausschluß entsprechender Kontraindikat ionen das outcome bei Mutter
und Kind verbesser t. Auch e ine Meta-Analyse aus dem Jahr 2013 kommt für
Pat ient inen zwischen 28 und 34 SSW zu ähnlichen Ergebnissen 5 1 4 .
Für Pat ient innen vor 34 SSW ist e in exspektat ives Vorgehen derzei t internat ional
Standard 5 1 5 . Das Vorgehen zu Pat ient innen mit PPROM zwischen 34 und 37 SSW
wird separat erörter t .
8.9.2 Applikation antenataler Steroide
Konsensbasier te Empfehlung 8.E59
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Pat ient innen mit PPROM zwischen 24+0 und 33+6 SSW oder zwischen
22 und 23+6 SSW, fal ls e ine Maximaltherapie gewünscht wird, so l l d ie
Appl ikat ion antenata ler Stero ide mit 2 x 12 mg Betamethason i .m. im
Abstand von 24 Std. er fo lgen (a lternat iv Dexamethason, 4 x 6 mg al le 12
Std.) .
Da über d ie Hälf te a l ler Pat ient innen mit PPROM innerhalb von e iner W oche
entbunden werden, is t d ie Appl ikat ion antenata ler Stero ide indizier t . Weitere Detai ls
s iehe Kapite l Appl ikat ion antenata ler Stero ide.
8.9.3 Antibiotikagabe
Konsensbasier te Empfehlung 8.E60
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Pat ient innen mit PPROM zwischen 24+0 und 33+6 SSW oder zwischen
22 und 23+6 SSW , fa l ls e ine Maximal therapie gewünscht wird, so l l e ine
Ant ibiot ikatherapie erfo lgen.
Wie eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2013, d ie 22 p lazebo-kontro l l ier te randomisierte
Studien mit 6872 Patient innen e inschloss, zeigte, wird durch e ine Therapie mit
Ant ibiot ika d ie maternale und neonatale Morbid i tät bei PPROM s ignif ikant gesenkt 4 8 2 .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Früher vorzei t iger Blasensprung (PPROM)
162
Tabel le 21 Ef fek t e iner Therapie mit Ant ib iot ika auf die matern ale und neonatale
Morbid ität bei PPROM zwischen 24 und 37 SSW
RR 95% CI
Chor ioamnionit is 0.66 0.46 – 0.96
Gebur t innerhalb von 48 Std. 0.71 0.58 – 0.87
Gebur t innerhalb von 7 Tagen 0.79 0.71 – 0.89
Neonatale Infekt ion 0.67 0.52 – 0.85
Surfactant Appl ikat ion 0.83 0.72 – 0.96
Neonatale Sauerstof f therapie 0.88 0.81 – 0.96
Auf fäl l iger zerebraler Ul traschal l bei Ent lassung 0.81 0.68 – 0.98
4 8 2
Konsensbasier te Empfehlung 8.E61
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Die Datenlage er laubt keine Empfehlung e ines best immten Therapieregimes.
Eine Mögl ichkeit is t d ie i .v. Appl ikat ion von Ampic i l l in für 2 Tage gefolgt von
5 Tagen Amoxic i l l in ora l sowie e ine e inmal ige ora le Gabe von Azithromyzin
zu Beginn. Die Kombinat ion aus Amoxic i l l in und Clavulansäure sol l
vermieden werden.
Die Datenlage er laubt keine Empfehlung e ines best immten Therapieregimes.
Al lerd ings sol l te d ie Kombinat ion aus Amoxic i l l in und Clavulansäure vermieden
werden, da h ierunter e ine erhöhte Rate an nekrot is ierender Enterokol i t is beschr ieben
wurde (RR 4.72, 95% CI 1.57 – 14.23) 4 8 2 .
Das opt imale Ant ib iot ikaregime is t b isher n icht bekannt 5 1 5 . Ein bevorzugtes Regime
für Schwangere, bei denen d ie Schwangerschaf t für mind. 7 Tage pro longiert werden
sol l , besteht aus e inem Penic i l l in , z.B. Ampici l l in (2 g i .v . a l le 6 -8 h über 48
h), gefolgt von Amoxic i l l in (3 x 500 mg oder 2 x 875 mg p.o. über 5 Tage). Zusätzl ich
sol l te zu Beginn der Therapie auch e in Makrol id , z.B. Azi thromycin (e inmal ig 1 g p.o.) ,
verabreicht werden. Ampic i l l in is t besonders zur Behandlung von B -Streptokokken
geeignet , es deckt aber auch zahlre iche aerobe gram -negative und auch ein ige
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Früher vorzei t iger Blasensprung (PPRO M)
163
anaerobe Keime ab. Auch Penic i l l in G (5 Mio I .E. i .v. a ls Ini t ia ldosis, gefolgt von 2,5
Mio I .E. i .v. a l le 4 h) is t e in etabl ier tes Therapieschema, welches s ich vor a l lem gegen
Streptokokken, aber weniger gegen gram -negat ive Erreger r ichtet . Makrol ide
(Erythromycin, Azi thromycin) wirken gut gegen Chlamydien, d ie e ine Hauptursache für
neonatale Konjunkt ivi t iden und Pneumonien s ind, und gegen genita le My coplasmen,
d ie e ine wicht ige Ursache von Chor ioamnionit iden bei vorzei t igem Blasensprung
dars tel len. Ausweis l ich der Internetseite www.embryotox.de l iegen ausreichende
Daten zur Gabe von Azi thromycin in der Schwangerschaf t vor, um dieses Präparat
indikat ionsgerecht e inzusetzen 1 9 1 .
Dieses Schema ist dem des NICHD MFM-U Networks ähnl ich und von d iesem
abgele i tet. Es führte nachgewiesenermaßen zu einer Senkung der per inata len
Morbid ität nach f rühem vorzei t igen Blasensprung: Ampic i l l in 2 g i .v. al le 6 h und
Erythromycin 250 mg i .v. a l le 6 h für 48 h gefolgt von Amoxic i l l in 250 mg p.o. a l le 8 h
und Erythromycin 333 mg p.o. a l le 8 h über 5 Tage 4 7 8 .
Bei e iner Al lerg ie gegen Penic i l l ine kann auf Cephalospor ine (z.B. Cefurox im
3 x 1,5 g i .v . über 48 h, gefo lgt von Cefurox im 3 x 500 mg p.o. über 5 Tage, zusätzl ich
e inmalig 1 g Azi thromycin p.o. ) oder auch auf e ine Kombinat ion aus Cl indamycin und
Gentamycin ausgewichen werden.
8.9.4 Tokolyse
Konsensbasier tes Statement 8.S37
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Der Einsatz e iner Tokolyse is t nicht mit e iner s ignif ikanten Verbesserung der
per inata len Morbid i tät und Mor ta l i tä t bei PPROM assozi ier t .
Das pr imäre Z ie l e iner tokolyt ischen Therapie bei f rühem vorzei t igen Blasensprung ist
d ie Möglichkeit der Appl ikat ion antenata ler Stero ide . Grundsätzl ich sol l ten Tokolyt ika
mögl ichst n icht länger a ls 48 h angewendet werden. Besonders bei for tgeschr i t tenen
Befunden (z.B. Mut termundseröf fnung um > 4 cm oder bei k l in ischem V.a. Tr ip le I )
so l l ten s ie nicht mehr zum Einsatz kommen, weil e ine Schwangerschaf tsver längerung
in d iesen Fäl len n icht s innvol l und das Ris iko für ein Tr ip le I hoch ist .
Ein Cochrane-Review 2014 5 1 6 schloss 8 Studien mit 408 Schwangeren und f rühem
vorzei t igem Blasensprung (23 - 36 SSW) ein. Im Vergle ich zu Plazebo ergab s ich
dabei e ine Ver längerung der Latenzzei t um im Median 73 Std. und e ine s ignif ikante
Verminderung der Rate an Gebur ten innerhalb von 48 Std. (RR 0.55; 95% CI 0.32-
0.95). Al lerd ings war d ie Tokolyse vor der 34 SSW mit e iner s ignif ikant erhöhten Rate
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Früher vorzei t iger Blasensprung (PPROM)
164
an Chor ioamnioni t is assozi ier t (RR 1 .79; 95% CI 1.02-3.14) und hatte keinen Einf luß
auf d ie per inata le Morbid ität oder Morta l i tät . Jedoch ist d ie Aussagekraf t der
Metaanalyse durch den Einschluss re lat iv k leiner Studien und durch d ie Tatsache,
dass n icht in a l len Studien Kor t ikostero ide zur Lungenreife indukt ion angewendet
wurden, erhebl ich e ingeschränkt.
8.9.5 Neuroprotektion
Siehe Kapi tel 6.8.1
8.9.6 Maternale und fetale Überwachung
Konsensbasier te Empfehlung 8.E62
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Pat ient innen mit PPROM sol len mit Hinbl ick auf e in Tr ip le I überwacht
werden. Kl in ische Anzeichen s ind maternales Fieber p lus einer der folgenden
Befunde: fe tale Tachykardie (> 160 Schläge/Min.) oder Leukozyten >
15000/µ l oder purulenter Fluor aus dem Muttermund.
Schwangere mit f rühem vorzei t igem Blasensprung sol l ten rout inemäßig auf
Infekt ionszeichen h in untersucht werden. Hierzu gehören d ie oben genannten
k l in ischen Parameter , aber auch Symptome wie schmerzhaf ter Uterus, uter ine
Kontrakt ionen, mütter l icher Blutdruck und Herzf requenz 4 9 0 . Darüber h inaus sol len
zumindest tägl iche Kontro l len des Blutbi ldes und des CRPs erfo l gen. Al lerd ings ist der
Nutzen tägl icher Laborkontrol len umstr i t ten 5 1 7 .
Auch jüngste Untersuchungen haben gezeigt, daß der prädik t ive W ert d ieser
k l in ischen Parameter sehr begrenzt is t . Kunze et a l . beschr ieben für e ine Kombinat ion
aus maternalem Fieber, CRP und Leukozyten zur Prädik t ion e ines FIRS eine AUC von
ledig l ich 0.66 5 1 8 . Musi lova et a l . ber ichteten für e inen CRP-W ert von 17.5 mg/L im
maternalen Serum zur Prädik t ion e iner intraamnialen Infekt ion ode r Inf lammation e ine
Sens i t iv i tät von 47 %, e ine Spezi f i tät von 96 %, e inen pos i t iven Vorhersagewer t von
42% und einen negat iven Vorhersagewer t von 96 % 5 1 9 .
Das tägl iche CTG-Monitor ing bei Pat ient innen mit PPROM ist übl iche k l in ische Praxis .
Al lerd ings s teht derzeit ke ine feta le Überwachungsmethode zur Verfügung, die
zuver läss ig e ine in trauter ine Inf lammation oder Infekt ion anzeig t. W eder das CTG
noch d ie Erweiterung zu einem biophys ikal ischen Prof i l (CTG plus fetale Atem- und
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Früher vorzei t iger Blasensprung (PPROM)
165
sonst ige Bewegungen, feta ler Tonus sowie Fruchtwassermenge) s ind geeignete
Prädik toren für e ine intrauter ine Inf ekt ion (CTG: Sens i t ivi tät 39 %; b iophys ikal isches
Prof i l : 25 %) 5 2 0 . Ebenso wenig s ind regelmäßige Überwachungen der
Fruchtwassermenge s innvol l . Die Verminderung der Fruchtwassermenge ste iger t zwar
das Ris iko für e ine Kompress ion der Nabelschnur und verkürzt nachweis l ich den
Abstand b is zum Einsetzen der Gebur tswehen, di e prädik t iven W erte für e in negat ives
Outcome s ind jedoch n iedr ig 5 2 1 . Die Dopplersonographie hat bei vorzei t igem
Blasensprung keine nachgewiesenen Vor te i le 5 2 2 – 5 2 4 .
Konsensbasier tes Statement 8.S38
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Der Einsatz e iner Amniozentese zur Diagnose e ines Tr ip le I is t nur in
Ausnahmefäl len s innvol l , z.B. bei unk larem maternalem Infekt ionsherd.
Die Durchführung e iner Amniozentese zum Infekt ionsausschluss ist nach wie vor
umstr i t ten 5 2 5 – 5 2 7 . Zum einen is t s ie bei k l in isch asymptomatischen Frauen n icht
s innvol l , zum anderen sol l te bei symptomat ischen Schwangeren wenn mögl ich a l le ine
aufgrund des k l in ischen Bi ldes die Schwa ngerschaf t beendet werden. Für e ine
Amniozentese verble ibt also ledigl ich der k leine Tei l der uns icheren Fäl le , bei denen
wiederum in etwa 50 % der Fäl le kein Fruchtwasser gewonnen werden kann und dann
letzt l ich wieder k l in isch entschieden werden muss.
Auch is t nach wie vor unk lar , welche b iochemischen Parameter, d ie im Fruchtwasser
analys iert werden, d ie beste Prädik t ion für e in Tr ip le I haben. In den wenigen
Kl in iken, d ie e ine Amniozentese zur Diagnose e ines Tr iple I e insetzen, werden
Glukose, LDH und Leukozyten gemessen, e ine Gramfärbung durchgeführt und
Bakter ienkulturen angelegt . Bakter ienkul turen s ind al lerd ings für e ine rasche
Diagnoseste l lung ungeeignet. Auch is t d ie Interpretat ion der übr igen Parameter im
Hinbl ick auf e in Tr ip le I b iswei len schwier ig 4 9 0 . Inzwischen wurden sogar Schnel l tes ts
(Beds ide-Tests) zur Best immung des IL-6 aus dem durch Amniozentese gewonnenen
Fruchtwasser entwickelt 5 2 8 . Die k l in ische Relevanz muß al lerd ings ers t in großen
Studien geprüf t werden.
Konsensbasier tes Statement 8.S39
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Die Prädik t ion e ines Tr ip le I mit te ls im Vaginalsekret gemessener
b iochemischer Parameter is t nach heut igem Kenntnisstand n icht s innvol l .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Früher vorzei t iger Blasensprung (PPROM)
166
Kunze et a l. untersuchten d ie W ert igkei t von Inter leuk in -6 und TNF- zur Prädik t ion
e ines FIRS bei Pat ient innen mit PPROM. Die beiden Parameter wurden im
Vaginalsekret von 99 Pat ient innen gemessen. Das FIRS war def in ier t a ls e ine IL -6
Konzentrat ion im Nabelschnurplasma von > 100 pg/mL und/oder e iner Funis i t is in der
h istopathologischen Untersuchung. Eine Kombinat ion aus k l in ischen Parametern und
IL-6 bzw. TNF- erreichte e ine AUC von 0.92 bzw. 0.94 für das FIRS 5 1 8 .
Zu ähnlichen Ergebnissen kam auch die Arbeitsgruppe um Jacobsson, d ie bei
Pat ient innen mit PPROM die IL -6 Konzentrat ion im Vaginalsekret mit der in der
Amnionf lüssigkeit gewonnen durch Amniozentese vergl ich 5 2 9 . Al lerd ings re ichen d iese
ersten Studien noch n icht aus, um einen rout inemäßigen, k l in ischen Einsatz zu
rechtfer t igen.
8.9.7 Amnioninfusion
Konsensbasier tes Statement 8.S40
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Der Ste l lenwert einer Amnioninfus ion bei PPROM kann nach aktuel ler
Datenlage n icht ausreichend beur tei l t werden.
Ein Cochrane-Review aus 2014 5 3 0 fand e ine stat is t isch s ignif ikante Redukt ion der
Raten an neonatalen Todesfä l len, Seps is oder Infekt ion und Lungenhypoplas ie.
Al lerd ings stammten d iese Daten aus jewei ls nur ein oder zwei sehr k le inen Stu dien,
so dass b is zu e iner grundsätzl ichen Empfehlung der Amnioninfusion wei tere
randomisier t kontro l l ier te Studien notwendig s ind.
8.9.8 Antibiotikaprophylaxe bei B-Streptokokken
Siehe Empfehlungen zur GBS Prophylaxe
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Früher vorzei t iger Blasensprung (PPROM)
167
8.9.9 Entbindung
Konsensbasier te Empfehl ung 8.E63
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Pat ient innen mit PPROM zwischen 24+0 und 33+6 SSW oder zwischen 22
und 23+6 SSW , fal ls e ine Maximaltherapie gewünscht wird, können ab 34+0
SSW entbunden werden. Indikat ionen für e ine sofor t ige Entb indung sind ein
Tr ip le I (V.a. oder bestät ig t) , vorzei t ige Plazentalösung, pathologisches CTG
oder e in hohes Ris iko oder das Vorhandensein e ines Nabelschnurvorfa l ls .
Indikat ionen für d ie sofort ige Beendigung der Schwangerschaf t s ind e in Tr ip le I (V.a.
oder bestät igt ) , vorzei t ige Plazenta lösung, pathologisches CTG oder e in hohes Ris iko
oder das Vorhandensein e ines Nabelschnurvorfa l ls . In a l l d iesen Fäl len is t e ine
For tsetzung der Schwangerschaf t mit e iner Verschlechterung des feta len Outcomes
assozi ier t und is t daher unter keinen Umständen zu empfehlen.
Wenn die oben genannten Ris ikofaktoren n icht vor l iegen, is t e in abwar tendes
Management b is 34+0 SSW internat ional Standard 5 1 5 . W ie d ie Cochrane Meta-
Analyse von Bond et a l. a l lerd ings zeigt , is t das per inata le und maternale Outcome
bei e inem exspektat iven Management vs . geplanter f rüher Entb indung nicht wesent l ich
vom Zeitpunkt des PPROM abhängig 5 1 3 (Tabel le 22). Im Gegensatz zu e inem PPROM
> 34+0 SSW war bei e inem PPROM < 34 SSW die Prävalenz der Endometr i t is bei
geplanter f rüher Entb indung im Vergle ich mit e inem exspektat iven Vorgehen erhöht,
d ie des RDS nicht erhöht und d ie der Chor ioamnionit is n icht verminder t. Keine
Unterschiede zeigten s ich bei der neonatalen Infekt ion. Deshalb ist e in exspektat ives
Vorgehen bei e iner Pat ient in, deren PPROM vor 34 SSW eintrat , auch über d i e 34+0
SSW hinaus ver tretbar .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Früher vorzei t iger Blasensprung (PPROM)
168
Tabel le 22 Neonatale und maternale Morbid ität bei geplanter Entbindung vs.
exspektat ives Vorgehen im Fal le e ines PPROM vor bzw. nach 34+0 SSW
PPROM < 34+0 SSW PPROM > 34+0 SSW
Entbindung vs.
exspektativ
Entbindung vs.
exspektativ
RR 95% CI RR 95% CI
Neonatale Infekt ion 1.61 0.74 – 3.50 0.71 0.47 – 1.07
Neonatale Infekt ion mit
pos i t iver Kul tur bestät igt
1.67 0.52 – 5.35 1.07 0.52 – 2.20
RDS 1.09 0.84 – 1.43 1.45 1.10 – 1.90
Sect io caesarea 1.46 1.08 – 1.96 1.22 1.05 – 1.42
Chor ioamnionit is 0.77 0.45 – 1.30 0.26 0.12 – 0.57
Endometr i t is 2.23 1.29 – 3.84 0.37 0.10 – 1.40
5 1 3
Konsensbasier te Empfehlung 8.E64
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Pat ient innen mit e inem Tr iple I (V.a. oder bestät ig t) so l len e ine Ant ib iose
erhalten und entb inden.
Es gibt derzei t ke inen Hinweis , daß bei Kindern von Pat ient innen mit Tr ip le I , d ie e ine
Ant ibiose erhalten, e ine Korrelat ion zwischen der Dauer der Wehentät igkeit und dem
neonatalen Outcome besteht 4 9 6 , 5 3 1 . Deshalb sol l te bei d iesen Patient innen zunächst
e in vaginaler Entb indungsversuch unternommen werden. Die Sect io caesarea sol l te
den übl ichen Standard-Indikat ionen vorbehalten b le iben, da durch d iese Intervent ion
d ie Rate an W undhei lungenstörungen, Endometr i t is und Thrombophlebit is erhöht wird.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Früher vorzei t iger Blasensprung (PPROM)
169
8.10 Klinisches Management bei PPROM zwischen 34+0 – 36+6 SSW
Die Prävalenz der späten Frühgeburt ( 34+0 – 36+6 SSW) l iegt bei ca. 6 %. Etwa zwei
Dr i t te l a l ler f rühgeborenen Kinder fa l len in d iese Kategor ie. Auch wenn die per inata le
Morbid ität und Morta l i tät in diesem Gestat ionsalter deut l ich ger inger is t a ls bei
Frühgeborenen vor 34+0 SSW oder bei extrem unreif geborenen Kindern, so l iegt s ie
doch beträcht l ich über der re ifgeborener Kinder 5 3 2 . Al le ine d ie respirator ische
Morbid ität spät f rühgeborener Kinder beträgt ca. 10 % und ist damit über 30 mal höher
a ls bei e iner Termingebur t 5 3 3 . Auch ist der Nahrungsaufbau bei spät f rühgeborenen
Kindern kompl izier t . Das St i l len is t zum Tei l erhebl ich erschwert, d ie Kinder bedürfen
in der Regel einer pädiatr ischen Überwachung, d ie of tmals mit Konzepten der
Bindungsförderung kol l id ier t , da nur i n Ausnahmefäl len e ine räumliche Trennung von
Mutter und Kind vermieden werden kann. Daher wäre es schon a l le ine aus prakt ischen
Erwägungen wünschenswert , d ie Gruppe dieser Frühgeborenen so ger ing wie mögl ich
zu hal ten.
Konsensbasier te Empfehlung 6.E65
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Im Falle e ines f rühen vorzei t igen Blasensprunges zwischen 34+0 und 36+6
SSW kann al ternat iv zur zei tnahen Entbindung ein exspektat ives Vorgehen
erwogen werden mit dem Ziel , d ie Schwangerschaf t b is 37+0 SSW zu
pro longieren. Dies g i l t nicht, wenn B -Streptokokken im Vaginalsekret
nachgewiesen werden.
Im Rahmen des PPROMT-Tria l wurden in den Jahren 2004 b is 2013 1839 Frauen
zwischen 34+0 und 36+6 SSW rekrut ier t , d ie e inen vorzei t igen Blasensprung hat ten
(PPROM) 5 3 4 . Vergl ichen wurde eine unmitte lbare Gebur tsein lei tung mit e inem
abwartenden (exspektat iven) Vorgehen. In der exspektat iven Gruppe erfo lgte eine
Gebur tsein lei tung nur bei medizin ischer Indikat ion. Pr imäres Studienzie l war die
neonatale Seps is, sekundäre Studienzie le waren neonatale Morbid ität und Mor ta l i tä t
sowie maternale Ergebnisparameter wie u.a. uter ine Blutung, F ieber und
Entb indungsmodus.
In der Studiengruppe konnte d ie Schwangerschaf tsdauer s ignif ikant ver längert
werden. So kamen nach exspektat ivem Vorgehen 21 % der Kinder nach 37 SSW zur
Welt , in der Kontro l lgruppe ledig l ich 3 %. Die Prävalenz der neonatalen Sepsis war in
beiden Gruppen gleich, al lerd ings trat e in „Respiratory d ist ress syndrom“ (RDS) nach
abwartendem Vorgehen s ignif ikant seltener auf . Aufgrund des höheren
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Früher vorzei t iger B lasensprung (PPROM)
170
Schwangerschaf tsalters bei Geburt in der Gruppe mit abwartendem Vorgehen war
auch das Geburtsgewicht der Kinder s ignif ikant erhöht und damit d ie Aufenthaltsdauer
auf der neonatalen Intens ivs tat ion bzw. im Krankenhaus kürzer. Hingegen trat bei den
Müttern dieser Kinder erwar tungsgemäß häuf iger e ine uter ine Blutung vor oder
während der Gebur t sowie Fieber unter der Gebur t auf . Die Sect iorate war im
Vergle ich zur Gebur tsein le itung s ignif ikant n iedr ig er 5 3 4 .
Die Ergebnisse des PPROMT-Trial werden durch den PPROMEXIL- und PPROMEXIL-
2-Tr ial gestützt . Hier wurden über 700 Pat ient innen mit e inem Blasensprung zwischen
34 und 37 SSW rekrut ier t 5 3 5 , 5 3 6 . 24 Stunden nach Blasensprung erh ie lten d ie Frauen
entweder e ine Geburtsein le i tung oder wurden einem abwar tenden Management
zugeführt . Bei abwar tendem Vorgehen lag d ie Rate an neonataler Seps is bei 4.1%, bei
ak t ivem Vorgehen (Gebur tsein le itung) bei 2.6% (RR 0.64; 95% CI 0.25 –1.63) , d ie an
RDS bei 6 .3% gegenüber 7.8% (RR 1.25; 95% CI 0.67–2.31). Die Prävalenz der Sect io
caesarea betrug 14% bzw. 13% (RR 0.98, 95% CI 0.64 –1.50). W urde a l lerd ings e ine
Kolonisat ion mit B-Streptokokken d iagnost iz ier t , war die Prävalenz e iner „ear ly onset
seps is“ bei den betrof fenen Neonaten s ignif ikant erhöht (15.2 vs . 1.8%; P=0 .04) 5 3 7 .
Eine Metaanalyse, d ie s ieben Studien e inschloss, konnte keine Unterschiede in der
Prävalenz einer neonatalen Seps is und der Notwendigkei t e iner Sect io caesarea
zwischen den Gruppen unmit te lbare Gebur tsein le i tung und abwartendes Vorgehen
f inden 5 3 5 . Eine ökonomische Analyse ergab außerdem, dass d ie Kosten für Mutter
und Kind in der Gruppe mit Geburtsein le itung höher lagen a ls bei abwar tendem
Vorgehen (8.094 Euro vs. 7.340 Euro; Dif ferenz 754 Euro, 95% CI –335 bis 1.802
Euro) 5 3 8 .
Mit t lerwei le l iegt e ine wei tere Metaanalyse zu d ieser Themat ik vor . Dabei wurden fünf
zusätzl iche Arbeiten e ingeschlossen, so daß sich d ie aktuel le Auswer tung nun auf 12
Studien bezieht . Weiterh in kann bei exspektat ivem Vorgehen keine erhöhte Prävalenz
der neonatalen Seps is beobachtet werden. Nach unmitte lbarer Geb ur tsein le i tung war
d ie Rate des RDS, der neonatalen Morta l i tät , der Notwendigkeit zur Beatmung, der
Endomyometr i t is und der Sect io caesarea s ignif ikant erhöht , während d ie Inzidenz der
Chor ioamnionit is ern iedr igt war 5 1 3 . Auch e ine Pat ient Level Meta-Analyse kommt zu
ähnl ichen Ergebnissen 5 3 9 .
Im PPROMEXIL I und I I Tr ia l wurden d ie Pat ient innen, d ie dem exspektat iven Arm
zugeordnet waren, bei 37+0 SSW eingele itet 5 3 5 , 5 3 6 . Im PPROMT Tr ial wurde auch
nach 37+0 SSW weiter zugewarte t 5 3 4 . Beide Strategien haben ihre Berecht igung. Im
ersten Fal le g i l t d ie Geburtsein le itung der Ris ikoredukt ion e iner aszendierenden
Infekt ion bei fast re ifem Kind. Andererseits is t aber auch der Einwand berecht igt,
wieso mit 37+0 SSW plötzl ich e ine Gebur t sein le itung erfo lgen sol l , nachdem vorher
mögl icherweise über 3 Wochen hinweg bei PPROM in 34+0 SSW für Mut ter und Kind
e ine stabi le Situat ion bestand. Diese Fragen müssen in wei teren Studien gek lär t
werden.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Früher vorzei t iger Blasensprung (PPROM)
171
Konsensbasier te Empfehlung 8.E66
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Die k l in ische Überwachung und Antib iot ikatherapie bei PPROM mit 34+0 –
36+6 SSW soll so erfo lgen wie für (22+0)24+0 – 33+6 SSW. Auf d ie
Appl ikat ion antenata ler Stero ide, e ine Tokolyse oder e ine Neuroprotekt ion
mit Magnes ium sol l verzichtet werden.
Die medizin ische Betreuung von Pat ient innen, d ie e inem abwartenden Management
bei PPROM nach 34+0 SSW zugeführt wurden, is t in den genannten Studien nur sehr
oberf lächl ich beschr ieben. Es wurde ledigl ich auf d ie entsprechenden lokalen
Protokol le verwiesen. Es erfo lgte zwar eine prophylakt ische Gabe von Antib iot ika,
jedoch gab es keine Angaben zur Stof fgruppe, Dos ierung und Dauer der Therapie.
Gle iches gal t für d ie Kontrol le von Entzündungsparametern, CTG oder Sonographie
sowie für d ie Frage der stat ionären oder ambulanten Betreuung 5 3 4 – 5 3 6 .
Es g ibt jedoch keinen Grund von den a l lgemeinen Empfehlung en zur Überwachung
und ant ib iot ischen Therapie bei PPROM abzuweichen. Ledigl ich auf d ie Applikat ion
antenata ler Stero ide , e ine Tokolyse oder e ine Neuroprotekt ion mit Magnes ium sol l
verzichtet werden.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Psychosomat ische Begle i tung und unters tützende Therapieangebote
172
9 Psychosomatische Begleitung und
unterstützende Therapieangebote
Konsensbasier te Empfehlung 9.E67
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Schwangere, d ie wegen vorzei t iger W ehentät igkei t s tat ionär behandelt
werden wie auch Frauen nach e iner Frühgebur t, so l l ten ein Angebot für e ine
psychosomat ische Begle itung und unterstützende Therapieangebote
erhalten.
In den Strukturvorgaben des Gemeinsamen Bundesausschuss für Per inatalzentren
ist für Deutschland festgelegt, dass e ine profess ionel le psychosozia le Betreuung der
Eltern in den Bereichen Gebur tshi l fe und Neonatologie im Leis tungsumfang von 1.5
Vol lze i t -Arbeitskräf ten pro 100 Aufnahmen von Frühgeborenen mit e inem
Gebur tsgewicht unter 1500 Gramm pro Jahr vorgehalten werd en muss 5 4 0 . Dies war
2011 jedoch nach e iner Erhebung von Kissgen et a l. nur in 67 % al ler Per inata lzentren
umgesetzt , aber von 96% der Ärzte und Hebammen gewünscht 5 4 1 .
Psychosozia ler Stress während der Schwangerschaf t is t e in nachgewiesener
Ris ikofaktor in der Ät io logie der Frühgebur t. Eine Reihe von
psychosozia len Faktoren wie e inzelne besonders st ressvol le Lebensereignisse, aber
auch permanent andauernde Stressbelastung während der Schwangerschaf t s ind
ebenso mit e iner drohender Frühgeburt assozi ier t wi e schwangerschaf tsbezogene
Ängste 5 4 2 . Eine deutsche Studie mit 589 Schwangeren erfasste
b iopsychosozia le Ris ikofaktoren in der ersten Schwangerschaf tshälf te und konnte für
e ine nachfo lgende Frühgebur t e inen s ignif ikanten Einf luss von fehlender sozia ler
Unters tützung, Par tnerschaf tsproblemen, schwange rschaf tsbezogenen Ängsten wie
auch a l lgemeiner Ängst l ichkei t nachweisen 5 4 3 . Die
mütter l iche Angst während der Schwangerschaf t wird maßgeblich durch e inen
vorher igen Schwangerschaf tsver lust wie f rühe oder späte Fehlgebur t, Totgeburt , aber
auch durch e inen Schwangerschaf tsabbruch erhöht , während e ine vorher ige
Lebendgeburt d ie maternale Angst s ignif ikant senkt. Für e ine vorher ige Frühgebur t
konnte kein Ef fek t auf d ie maternale Schwangerschaf tsangst ges icher t werden 5 4 4 .
Eine Metaanalyse aus 31 Studien fand bei gesteigerter maternaler Ängst l ichkei t in
der Schwangerschaf t e ine Ris ikoerhöhung um 70% für e ine Frühgebu r t (RR 1.70
(95% CI 1.33, 2.18)) 5 4 5 .
Es gibt e ine Vie lzahl von Beobachtungstudien, d ie besonders stressvol le
Lebensereignisse wie Tod e ines nahen Angehör igen, Unfä l le , aber auch
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Psychosomat ische Begle i tung und unters tützende Therapieangebote
173
Terroranschläge oder W etterkatastrophen hinsicht l ich ihres Einf lusses auf e in
Frühgeburtsgeschehen untersuchten, dabei aber zu widersprüchl ichen Ergebnissen
kamen. Zusammenfassend kann festgestel l t werden, dass weniger das s tressvol le
Ereignis selbst a ls dessen persönl iches Stresser leben e inen Einf luss hat. Ereignisse
in der f rühen Schwangerschaf t ste l len e inen s tärkeren Stressor dar a ls im späteren
Schwangerschaf tsver lauf 5 4 6 .
Der Zusammenhang von Frühgeburt und psychosozia lem Stress wird über
b io logische Mediatoren vermitte l t , d ie in neuroendokr ine, neuroinf lammator ische und
immunologische Regelkre ise e ingebunden s ind. Zusätzl ich s ind die
pathophysio logischen Ef fek te e iner r is ikoreichen Lebensweise wie Rauchen,
Dorgenabusus und Mangel - wie Fehlernährung zu berücksicht igen. In Abbildung 13
s ind d ie dem zugrunde l iegenden bio logischen Prozesse schematisch dargeste l l t ,
auch wenn diese noch n icht vol ls tändig vers tanden s ind 5 4 2 .
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Psychosomat ische Begle i tung und unters tützende Therapieangebote
174
Abbi ldung 13 Schema zentra ler pathophys io logischer Regulat ionsmechanismen, d ie
psychosozia len Stress mit Frühgeburt verb inden (modif izier t nach Shapiro et a l . ,
2013) 5 4 2
Unabhängig von der Frage, ob e ine Frühgebur t auch e ine psychosozia le
Ursachendimension hat , s ieht s ich e ine Famil ie bei stat ionär behandel ter drohender
Frühgeburt erhebl ichen psychosozia len Belastungen ausgesetzt 5 4 7 , 5 4 8 .
Neben der Sorge vor den z . T. schwer abschätzbaren gesundhei t l ichen Folgen e iner
Frühgeburt, werden auch d ie therapeut ischen Maßnahmen mit Immobi l is ierung,
Wehenhemmung und Kort isongabe s tressvol l er lebt. Bei Zusatzbelastungen
( f rüheres Ver lus ter lebnis, psychische Vorerkrankungen, Partnerschaf tsprobleme etc .)
f inden s ich dann gehäuf t Ängste und Depress ionen 5 4 9 – 5 5 1 . Gerade auch bei großen
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Psychosomat ische Begle i tung und unters tützende Therapieangebote
175
Famil ien s tel l t d ie Hospi ta l is ierung der Mut ter das famil iäre System unter großen
organisator ischen Druck.
Zur Erfassung von psychischen, aber auch sozia len Belastungsfaktoren b ieten s ich
verschiedene psychometr ische Testverfahren an, z. B. HADS, Babylotse Plus
Screeningbogen etc . 5 5 2 .
Folgende Mögl ichkei ten für e ine psychologische -psychotherapeut ische Unterstützung
von Schwangeren bei drohender Frühgeburt bestehen:
Präventiv:
• Entspannungsverfahren zur Stressredukt ion
• Bei Vorbelastung durch Abort /Fehlgebur t/Frühgebur t: Psychotherapie (z.B.
verhaltenstherapeut ische Kurzzei t therapie mit 12 Stunden)
Akut bei drohender Frühgebur t:
• Kr isenintervent ion
• Gespräche in Konsi lrunde mit al len/ander en involv ier ten Fachbereichen
Bei Stabi l is ierung der Frühgeburtsbestrebung und längerem stat ionären Aufenthal t :
• Ressourcenor ient ier te support ive Gespräche zur:
o Verbesserung der kognit ive Bewält igungsstrategien
o Emot ionalen Entlas tung (v.a. Angstbewält igung)
o Gespräche in Kons i lrunde mit anderen involvier ten Fachbereichen
Schon 1997 konnte Br isch et al . in e iner randomis ier t kontro l l ier t prospekt iven
Intervent ionsstudie bei Schwangeren mit vorzei t iger W ehentät igkei t nachweisen,
dass mit e iner modif izier ten Form der progress iven Muskelentspannung ein
deutl icher Rückgang von Angst und Belastung und auch e ine re lat ive
Schwangerschaf tsver längerung erre icht werden konnte 5 5 3 . Ein
PMR-Train ing während der Schwangerschaf t kann auch d ie pos it ive Empf indung des
Gebur tser lebnisses verstärken 5 5 4 .
Lässt s ich e ine Frühgeburt n icht verh indern, s te l l t das d ie El tern vor enorme
emotionale Belastungen und kann mit hohen sozia len wie f inanzie l len Kosten
verbunden sein. In dieser Situat ion nehmen der psychosozia le Stress und depress iv e
Symptome bei den Müt tern erhebl ich zu 5 5 5 . Stärkere post traumat ische
Belastungssymptome t reten in bis zu 20 % der Frauen nac h f rüher Frühgebur t, aber
auch bei 7 % der Frauen nach Frühgebur tsbestrebungen mit späterer Geburt am
Termin auf (Kontro l len nur in 1.1 %) 5 5 6 . Prädik toren für das
Auf treten von posttraumatischen Stress -Symptomen waren Geburtss tress, ger inge
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Psychosomat ische Begle i tung und unters tützende Therapieangebote
176
sozia le Unters tützung, e ine psychiatr ische Erkrankung der Mut ter und d ie Geburt
e ines sehr unreifen Frühgeborenen 5 5 7 .
Den betrof fenen Paaren sol l te e ine akute psychologische Kr isenintervent ion und
nachfo lgende suppor t ive Gesprächsangebote sowie ggf . e i ne Psychotherapie
angeboten werden. Dadurch wird auch der Aufbau der Eltern -Kind-Bindung
unterstützt .
Die Begle itung durch Selbsth i l fegruppen wie den Bundesverband „Das
Frühgeborene Kind“ 5 5 8 kann den Betrof fenen helfen, so dass auf d iese Mögl ichkei ten
h ingewiesen werden sol l te.
Den betrof fenen Fami l ien sol l ten d ie Angebote im Rahmen der Frühen Hi l fen akt iv
angeboten werden, d ie lokale und regionale Unterstützungssysteme mit koordin ierten
Hi l fsangeboten für Eltern und Kinder b i lden und das Z ie l haben,
Entwick lungsmögl ichkeiten von Kindern und El tern in Fami l ie und Gesel lschaf t
f rühzei t ig und nachhalt ig zu verbessern. Umfassende Informat ionen und lokale
Ansprechpar tner f indet man unter 5 5 9
Als besonders h i l f re ich hat s ich dabei d as Programm Babylotse erwiesen, das e ine
Systemat is ierung der Über lei tung von Fami l ien aus dem Gesundheitssystem heraus in
das Netz der Frühen Hi l fen und andere soziale Sicherungssysteme verfolgt . Kern is t
d ie Lotsenfunkt ion zum Finden und Nutzen der passenden Einr ichtungen aus der
Vie lzahl der Angebote vor Ort.
Al le d iesen Maßnahmen verstehen s ich a ls zusätzl iches Angebot zur fürsorgl ichen
Begle itung der Pat ient in und ihrer Angehör igen durch d ie betreuende Hebamme.
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Abbi ldungsverzeichnis
177
VI. Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Grafische Darstellung der Leitlinienkommission .................................................................................... 16 Abbildung 2 The European Health Report 2010 .......................................................................................................... 50 Abbildung 3 Common pathway der Wehentätigkeit ................................................................................................... 54 Abbildung 4 Pathophysiologische Faktoren einer Frühgeburt ................................................................................... 55 Abbildung 5 Bakteriell-induzierte Inflammation ......................................................................................................... 56 Abbildung 6 Wirkmechanismen von Progesteron. Abkürzungen: PR, Progesteronrezeptor; PG, Progesteron; PIBF,
progesterone induced blocking factor; EZM, extrazelluläre Matrix ........................................................................... 60 Abbildung 7 Referenzwerte für die Zervixlänge bei Einlingsschwangerschaften im Verlauf der Schwangerschaft ... 69 Abbildung 8 Perzentilenverteilung der Zervixlänge gemessen in der 24 SSW (Glockenkurve) und relatives Risiko für
Frühgeburt vor 35 SSW ............................................................................................................................................... 71 Abbildung 9 Kaplan-Meier Kurven für die Schwangerschaftsdauer bei Patientinnen mit Zervixlänge ≤ 25 mm oder >
25 mm gemessen in 24 SSW ....................................................................................................................................... 71 Abbildung 10 Frühgeburtenrate bei Patientinnen mit Z.n. Frühgeburt in Abhängigkeit von der Zervixlänge (< 25 oder
> 25 mm) ..................................................................................................................................................................... 72 Abbildung 11 Nutzen einer Applikation antenataler Steroide in Abhängigkeit vom Gestationsalter ...................... 126 Abbildung 12 Überleben sehr unreifer Kinder (< 26 SSW) in Abhängigkeit vom Timing der Applikation antenataler
Steroide .................................................................................................................................................................... 128 Abbildung 13 Schema zentraler pathophysiologischer Regulationsmechanismen, die psychosozialen Stress mit
Frühgeburt verbinden (modifiziert nach Shapiro et al., 2013) ................................................................................. 174
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Tabel lenverzeichnis
178
VII. Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Federführender und koordinierender Leitlinienautor: ................................................................................ 11 Tabelle 2: Repräsentativität der Leitliniengruppe: Beteiligung der Anwenderzielgruppe ........................................... 11 Tabelle 3: Repräsentativität der Leitliniengruppe: Beteiligung der Patientenzielgruppe ........................................... 13 Tabelle 4: beteiligte Leitlinienautoren/innen: ............................................................................................................. 14 Tabelle 5: Graduierung von Empfehlungen (deutschsprachig) ................................................................................... 31 Tabelle 6: Graduierung von Empfehlungen (englischsprachig nach Lomotan et al. Qual Saf Health Care.2010) ...... 31 Tabelle 7: Einteilung zur Zustimmung der Konsensusbildung ..................................................................................... 32 Tabelle 8: Zusammenfassung aller Interessenkonflikte .............................................................................................. 36 Tabelle 9 Risikofaktoren für eine Frühgeburt .............................................................................................................. 62 Tabelle 10 Technik der vaginalsonographischen Zervixlängenmessung .................................................................... 64 Tabelle 11 Parameter der vaginalsonographischen Zervixlängenmessung ................................................................ 66 Tabelle 12 Effekte einer Therapie mit Progesteron in Einlingsschwangerschaften
nach vorangegangener Frühgeburt ........................................................................................................................... 85 Tabelle 13 Ergebnisse der Prävention der Frühgeburt mit vaginalem Progesteron bei Einlingsschwangerschaften mit
asymptomatischer Zervixverkürzung (≤ 25 mm) vor 24+0 SSW ................................................................................ 101 Tabelle 14 Netzwerkmetaanalyse aus 95 randomisierten, kontrollierten Studien zu Schwangerschaftsverlängerung,
neonatalen Mortalität, RDS und maternalen Nebenwirkungen unterschiedlicher Tokolytika ................................. 113 Tabelle 15 Wirkung von antenatalen Steroide auf die neonatale Morbidität und Mortalität ................................. 122 Tabelle 16 Effekte antenataler Steroide 332 ............................................................................................................... 123 Tabelle 17 Effekte antenataler Steroide auf das Outcome von Kinder zwischen 22+0 und 22+6 SSW ..................... 124 Tabelle 18 Effekte antenataler Steroide auf das Outcome von Kinder zwischen 23+0 und 23+6 SSW ..................... 124 Tabelle 19 Klassifikation für maternales Fieber und Triple I ..................................................................................... 155 Tabelle 20 Geplante Entbindung vs. exspektatives Vorgehen bei PPROM zwischen 24 und 37 SSW ....................... 160 Tabelle 21 Effekt einer Therapie mit Antibiotika auf die maternale und neonatale Morbidität bei PPROM zwischen
24 und 37 SSW .......................................................................................................................................................... 162 Tabelle 22 Neonatale und maternale Morbidität bei geplanter Entbindung vs. exspektatives Vorgehen im Falle eines
PPROM vor bzw. nach 34+0 SSW .............................................................................................................................. 168
Prävention und Therapie der Frühgeburt
Literaturverzeichnis
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