Prävention des kolorektalen Carzinoms

Carl M. OnetaMedizinische KlinikSpital Zimmerberg

Prävention des kolorektalen CarzinomsGliederung des Vortrags

1. Epidemiologie und Biologie des KRC

2. Prävention des KRC• Screening• Ernährung/Alkohol• Chemoprävention Primärprophylaxe

Prävention des kolorektalen CarzinomsBedeutung des KRC in der Schweiz

Prävention des kolorektalen CarzinomsRisiko, während des Lebens ein

KRC zu entwickeln• 5 – 6%!• Steigt stark an nach dem Alter von 50 Jahren• Gewisse Faktoren erhöhen

das Risiko für ein KRC:– Individuen mit mittlerem Risiko– Individuen mit hohem Risiko

Prävention des kolorektalen CarzinomsKriterien für Unterscheidung von mittlerem und hohem KRC-Risiko

Mittleres Risiko

• Asymptomatisch• Alter > 50 Jahre• Familienanamnese

bezüglich KRC und KRP ist bland

• Kein IBD (CU/MC)

Hohes Risiko

• Persönliche Anamnese positiv für KRC od. KRP

• Familienanamnese positiv für KRC und KRP

• FAP/HNPCC• IBD

Prävention des kolorektalen CarzinomsRisiko, im Leben an einem KRC

zu erkranken

Prävention des kolorektalen CarzinomsVerteilung von mittlerem und hohem

KRC-Risiko in der Bevölkerung

Prävention des kolorektalen CarzinomsFamiliäre KRC-Prädisposition

• Hereditäres nicht mit Polypose assoziiertes kolorektales Carzinom (Hereditary nonpolyposiscolorectal cancer (HNPCC)

• Familiäre adenomatöse Polypose (FAP)• Atten. familiäre adenomatöse Polypose (AFAP)• Turcot Syndrom• Ashkenasi Jewish 11307K Mutation• Juvenile Kolonpolypose• Peutz-Jeghers Syndrom• Familiales kolorektales Carzinom• Familiäre Colitis ulcerosa und M. Crohn

1%

5%

Prävention des kolorektalen CarzinomsFamiliäre adenomatöse Polypose

(FAP)• Basismodel für die Erforschung des Multistep-

Modells der Carzinogenese des KRC• Mutation des APC-Gens (Tumor-Suppressor-Gen)

auf dem Chromosom 5q• Vorkommen von tubulären, tubulovillösen,

villösen und hyperplastischen Polypen• Periampulläre Aenome mit Entartungstendenz im

Duodenum (immer OGD!)• Ev. in Kombination mit Desmoid-Tumoren

(Gardener Syndrom)

Prävention des kolorektalen CarzinomsKolorektale Polypen (KRP)

• Adenomatöse Polypen 50 – 70% aller Polypen

– Tubuläres Adenom Entartung in 5%– Tubulovillöses Adenom Entartung in 20%– Villöses Adenom Entartung in 40%

• Hyperplastische Polypen ws. keine Entartung

• Inflammatorische Polypen keine Entartung

Prävention des kolorektalen CarzinomsHNPCC (Lynch Syndrom I)

• Autosomal-dominante Prädisposition für das KRC aufgrund Mutationen in den sog. DNA-mismatch repair genes (DNA-Reparaturgene)

• Vorwiegend im rechtsseitigen Kolon (70%)• Exzess von synchronen und metachronen

Carzinomen• Besseres Ueberleben im Vergleich zu

„gematchten“ Kontrollen

Prävention des kolorektalen CarzinomsHNPCC (Lynch Syndrom II)

• Gleiche Kriterien wie das Lynch Syndrom I, aber zusätzlich

• extrakolonische Carzinome– Endometriumcarzinom– Ovarialcarzinom– Magencarzinom– Dünndarmcarzinom– Hepatobiliäre Carzinome

Prävention des kolorektalen CarzinomsKlinische Kriterien für das HNPCC

(Amsterdam-Kriterien)

1) 3 oder mehr Verwandte mit histologisch verifiziertem KRC,

2) wobei einer davon ein Verwandter 1. Grades der anderen beiden ist

3) Befall von mindestens zwei Generationen4) Mindestens ein KRC ist vor dem 50. Lebensjahr

diagnostiziert worden

Prävention des kolorektalen CarzinomsFA eines 50 jährigen Patienten mit KRC

Prävention des kolorektalen CarzinomsFür die Prädisposition verantwortliche

Gene• Oncogene (z.B. H-ras-, K-ras-Mutationen), wenn

aktiviert• Tumor-Suppressor-Gene (z.B. p53 , APC), wenn

inaktiviert• Mismatch Repair Gene (z.B. hMSH2, hMLH1,

hPMS1, jPMS2), im Falle einer Mutation• Telomerase ( hPMS2 )• zusätzlich spielen andere genetische, nebst

epigenetischen und Umweltfaktoren eine modulierende Rolle bei der Expression der Keimbahnstörung

Prävention des kolorektalen Carzinoms„Adenoma to Carcinoma Sequence“

~10 Jahre

Prävention des kolorektalen CarzinomsGliederung des Vortrags

1. Epidemiologie und Biologie des KRC

2. Prävention des KRC• Screening• Ernährung/Alkohol• Chemoprävention Primärprophylaxe

Prävention des kolorektalen CarzinomsRationale Voraussetzungen für ein

Screening des KRC• Fast alle KRC entwickeln sich auf gutartigen

Neoplasien (adenomatöse Polypen)

• Das zeitliche Interfall von der Entwicklung eines gutartigen Polypen bis zum bösartigen Carzinom dauert i.d.R. 5 bis 15 Jahre

• Je früher KRC diagnostiziert werden, desto besser ist ihre Prognose

Prävention des kolorektalen CarzinomsKlinisches Stadium und Prognose

5 - 1530FernmetastasenD

23> 4 LknC2

50 - 701-4 LknC1

31SerosaB2

80 - 85Muscularis propriaB1

95 - 10015SubmukosaA

5-Jahres-Überleben

Häufig-keit (%)

InvasionstiefeStadium

Prävention des kolorektalen CarzinomsIst das Screening für KRC sinnvoll?

• Vom epidemiologischer Gesichtspunkt her: Ja!Häufig, hohe Mortalität, meist nach dem 50. Lebensjahr

• Vom pathophysiologischen Gesichtspunkt her: Ja!90% via Adenoma-Carzinom-Sequenz, Zeitdauer von normaler Schleimhaut bis Carzinom ca. 10 Jahre, 66% der Carzinome im Sigma-/Rectumbereich

• Vom Gesichtspunkt der Effizienz her: Ja!Mehrere Studien haben eine Effizienz eines Screenings bezüglich Mortalitätsreduktion gezeigt

• Vom finanziellen Gesichtspunkt her: Ja!Das Screening ist deutlich kosteneffektiver, sofern die Patienten-Compliance stimmt

• 1418 Patienten mit koloskopischer Polypektomie– Nachkontrolle im Mittel 5.9 Jahre– 97 % klinisch nachkontrolliert– 80 % koloskopisch nachkontrolliert

• 5 asymptomatische, “early stage” Karzinome(erwartet bei Praesenz von Adenomen ohne deren Entfernung 40-50, in gleich altrigen Kohorten 20)

Prävention des kolorektalen CarzinomsUS National Polyp Study

S. J. Winawer, New Engl J Med 1993, 329, 1977 - 81

Auftreten von kolorektalen Karzinom en nach Polypektom ie (US national polyp study)

Prävention des kolorektalen CarzinomsUS National Polyp Study: Auftreten

von KRC nach Polypektomie

Prävention des kolorektalen CarzinomsUS National Polyp Study:

Schlussfolgerungen• effiziente Karzinomprophylaxe durch Polyp-

ektomie

• wenig Karzinome aus übersehenen “flat lesions”

• Nachkontrolle genügend– ohne Adenome nach > 5 Jahren– mit Adenomen nach 3 Jahren

Prävention des kolorektalen CarzinomsScreening-Methoden:Vorteile und Nachteile

• Digitale Rektaluntersuchung• Fäkaler okkulter Bluttest (FOBT)• Flexible Sigmoidoskopie (FS)• FOBT und FS• Barium-Doppelkontrast-Einlauf (BDE)• Kolonoskopie• Virtuelle Kolonoskopie

Minnesota 1993

Schweden 1994

Dänemark1996

England 1996

Anzahl Getestete

31‘157

34‘144

30‘967

52‘258

Nachkontrolle(in Jahren)

13

2 - 7

10

4 - 10

Tumorstadium Dukes A od. B

59% vs 52%

62% vs 43%

56% vs 48%

52% vs 44%

Aufreten von neuen Krebs

82 vs. 121

132 vs. 191

182 vs. 230

360 vs. 420

Senkung der Mortalität

signifikant

signifikant

signifikant

signifikant

Prävention des kolorektalen CarzinomsScreening durch Testen des Stuhles

auf occultes Blut

Prävention des kolorektalen CarzinomsResultat der grossen Screnning-

untersuchungen mittels Suche nach occultem Blut im Stuhl

• Tumorentdeckung in früherem Stadium• Senkung der Karzinom bedingten Mortalität

um 15 - 35 %• Sensitivität 50 - 90 %• Spezifität 90 - 98 %• endoskopische Abklärung bei 40 % nötig !

Prävention des kolorektalen Carzinoms

Screening bez. KRC mittels starrer Ssk +/- Suche nach occultem Blut

S.J. Winawer : J Nat Cancer Inst. 1993, 85, 1311

Sigmoidosko-pie u. FOBT

Sigmoido-skopie

Patientenjahre 33‘543 34‘675

Mortalität 259 270

Mortalitätsrate 7.7 7.8

Karzinom bedingte Mortalität

12 22

Mortalitätsrate 0.36 0.63

Prävention des kolorektalen CarzinomsEmpfohlenes Screening für KRC

bei Personen mit mittlerem Risiko• Generell ab dem 50. Lebensjahr

– FOBT jährlich– FS alle 3 bis 5 Jahre– FOBT jährlich und FS alle 5 Jahre– BDE alle 5 bis 10 Jahre– Koloskopie alle 10 Jahre

Am Cancer Society, 1997

Am Gastroenterol Ass Panel, 1994

Prävention des kolorektalen CarzinomsEmpfohlenes Screening für KRC bei Personen mit hohem Risiko

Am Cancer Society, 1997

Am Gastroenterol Ass Panel, 1994

Prävention des kolorektalen CarzinomsIndikation zur genetischen Abklärung

Absolute Indikationen:– Amsterdam-Kriterien für das HNPCC

erfüllt– Koloncarzinom bei < 35jährigem

Patienten ohne positive FA– Klinische Präsentation mit mehr als 50

Kolonpolypen, mit oder ohne positive FA

Prävention des kolorektalen CarzinomsIndikation zur genetischen AbklärungRelative Indikationen:

– Bethesda-Kriterien erfüllt (minestens 1 Punkt):1. Individuen mit 2 Carzinomen der HNPCC-Domaine

(Endometrium-, Ovarial-, Magen-, Dünndarm, hepatobiliär, Uterus-, Nierenbecken-Carzinom) oder

2. Individuen mit KRC und einem Verwandten 1.Grades mit KRC oder obigen Carzinomen oder adenomatösem Colonpolyp. Ein Carzinom muss vor dem Alter von 45 Jahren diagnostiziert worden sein.

3. Individuen mit KRC oder Endometrium-Carzinom vor dem 45. Lebensjahr

4. Individuen unter 45 Jahren mit rechtsseitigem, histologisch undifferenziertem oder wenig differentiertem KRC

5. Individuen unter 45 Jahren mit KRC mit mucoider Variante eines „oat-cell carcinoma“

6. Individuen mit Adenomen vor dem 40. Altersjahr

Prävention des kolorektalen CarzinomsGenetischen Abklärung

• Genetische Beratung sinnvoll• Bei Erfüllung der absoluten Indikationskriterien wird

direkt eine molekulare Analyse der prädisponierenden Gene eingeleitet

• Bei Erfüllung der relativen Indikationskriterien wird zuerst die „Mikrosatelliten-Instabilität“ (Längenverän-derungen innerhalb kurzer, repetitiver DNA-Sequenzen als Folge defekter DNA-Reparaturproteine), am besten im Tumorgewebe analysiert

• Dauer der Analyse beim ersten Patienten bis zu 18 Monate; sobald Mutation gefunden, höchstens noch ca. 2 Wochen

• Analysen im Humangenetischen Institut in Basel (www.unibas.ch/genetik)

Prävention des kolorektalen CarzinomsGenetischen Abklärung

Prävention des kolorektalen CarzinomsModulation der „Adenoma-Carcinoma-

Sequenz“ durch exogene Faktoren: Primärprophylaxe

Prävention des kolorektalen CarzinomsPrimärprophylaxe: Die Rolle der

Ernährung beim KRC:

• Gemüse und Vollkorn-Getreide in grossen Mengen• Bevorzugte Konsumation von Fisch und Geflügel

anstatt rotem Fleisch und tierischem Fett• Vermeidung von exzessiven Kalorieneinnahmen

Moderate Alkoholkonsumation von < 20g reinem Alkohol pro Tag

• Kein Nikotin• Regelmässige physische Aktivität• Calcium ?, Vitamin D ?• Folat ?• Sulindac, NSAID, Cox II Hemmer ?• Aspirin ?

WHO Consensus Statement

Prävention des kolorektalen CarzinomsEffekte der NSAR auf die

kolorektale Carzinogenese

AverageRisk

Prävention des kolorektalen Carzinoms„Take home message“

High Risk

for CRC

FA

FAFA

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