17.09.2019 1 U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N Nosokomiale Pneumonie DGI ABS-Kurs fellow Berlin 2019 Dr. Miriam Stegemann Antibiotic Stewardship Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Pneumologie Pneumonie-Triade Pneumonie Ort des Erwerbs Immunstatus ambulant erworben (CAP) außerhalb des Krankenhauses immunkompetent nosokomial erworben (hospital-acquired pneumonia, HAP) im Krankenhaus immunkompetent unter Immunsuppression außerhalb des Krankenhauses oder im Krankenhaus erworben schwere Immunsupression
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U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N
Nosokomiale Pneumonie
DGI ABS-Kurs fellowBerlin 2019
Dr. Miriam StegemannAntibiotic StewardshipMedizinische Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Pneumologie
Pneumonie-TriadePneumonie Ort des Erwerbs Immunstatus
ambulant erworben (CAP) außerhalb des Krankenhauses
unter Immunsuppression (pneumonia in theimmunosuppressed host)
außerhalb des Krankenhauses oder im Krankenhaus erworben
schwere Immunsupression
Immundefizit: o Z. n. Organ- oder Knochenmark- bzw. Stammzelltransplantationo Chemotherapie solider / hämatologischer Neoplasien +/- Neutropenieo HIV-Infektion im Stadium AIDS; Immunsuppressive / immunmodulierende Therapie bei
Autoimmunopathieno Glukokortikoidtherapie über mind. 4 Wochen mit einer Erhaltungsdosis ≥ 10mg/d
Orientierung – keine unabhangige Pradiktion(Semi-) Quantitative Kultur: Interpretation immer im klinischen Kontext, bessere Abschätzung der Relevanz bakterieller Isolate im Einzellfall
Ewig „Nosokomiale Pneumonie“ 2017, S3 LL HAP 2017
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Art der respiratorischen Materialgewinnung
Muscedere NEJM 2006
N = 740 (28 ICU), invasiv quantitativ (BAL) vs. nichtinvasiv nicht-quantitative (endotracheale Aspiration)
Art der Materialgewinnung: ohne Auswirkung auf das klinische Outcome und die Antibiotikatherapie
Welche mikrobiologischen Untersuchungen sollen aus respiratorischen Materialien durchgeführt werden?
• Anlage quantitativer Kulturen aus unteren Atemwegsmaterialien (tracheobronchialem Aspirat / BAL); resultierende Keimzahlen: nur orientierender Wert, nicht als unabhängiger prädiktiver Wert für eine Pneumonie zu betrachten, Interpretation im klinischen Kontext
Starke Empfehlung, Evidenz B
• Ausstrichdiagnostik: Negatives Gram-Präparat bei nicht antibiotisch vorbehandelten Patienten hoher negativer prädiktiver Wert
Gramfärbung: hoher negativer prädiktiver Wert bei nicht antibiotisch vorbehandelten Patienten-> Anfertigung sinnvoll, wenn Abx nicht indiziert scheint und ggf. frühzeitig abgesetzt werden soll
Wann und wie soll eine mykologische Diagnostik erfolgen?
Bei V.a. invasive Aspergillose
bei Prädisposition (strukturelle Lungenerkrankung, Autoimmunerkrankung, Leberzirrhose, Influenza-Pneumonie)
Aspergillusdiagnostik: • Gewebebiopsie (Histopathologie + Mikrobiologie)• Aspergilluskultur +/-Galaktomannan-Antigen aus
BAL (Sensitivität niedrig, falsch positive möglich, Interpretation im klinischen Kontext)
S3 LL HAP 2017Starke Empfehlung, Evidenz B
milchglasartige Eintrübung um nodularen Herd „halosign“
pulmonale Einschmelzung mit Luftsichel „crescentsign“
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S3 LL HAP 2017
Candida spp. – KEINE Bedeutung als Pneumonieerreger
Candida spp.: • Regelmaßiger Nachweis bei intubierten Patienten• Keine Rolle als Erreger einer HAP/VAP• Keine Indikation fur antimykotische Therapie Candidadiagnostik nicht empfohlen
Wann und wie soll eine virologische Diagnostik erfolgen?
In der Influenza-Saison• Insbesondere bei Intensivpatienten
• Molekulare Testverfahren aus BAL/TBS/Nasenabstrich/Sputum
S3 LL HAP 2017 https://influenza.rki.de/Schwache Empfehlung, Evidenz C
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Keine Bedeutung als Pneumonieerreger
• Corynebacterium spp.
• Enterococcus spp.
• Neisseria spp.
• α-hämolysierende (vergrünende) Streptokokken
• Koagulase-negative Staphylokokken
• Candida spp.
S3 LL HAP 2017
• Antimikrobielle Therapie in den letzten 90 Tagen (Zeitdauer geschätzt, keine Evidenz)
• Hospitalisierung / invasive Beatmung > 5 Tage
• Medizinische Versorgung in Süd- und Osteuropa, Afrika, Naher Osten, Asien
• Bekannte Kolonisation durch multiresistente Erreger
Risikoadaptierte Therapie: Breitspektrum initial nicht in jedem Fall besser
Niedriges MRE-Risiko = Therapie mit begrenztem Wirkspektrum möglich und empfehlenswert
kaum Unterschiede im Behandlungsergebnis zwischen den Antibiotikaklassen
Penicilline sind vorzuziehen (ABS, Resistenzentwicklung: ESBL, MRSA)
schmale evidenzbasierte Datenbasis
Kalkulierte Therapie bei HAP mit erhöhtem Risiko für MRE
Pseudomonaswirksames Betalaktam
Piperacillin/Tazobactam 3 – 4 x 4,5g
Oder
CefepimCeftazidim (+ grampos. Medik.)
3 x 2 g3 x 2 g
Oder
Imipenem/CilastatinMeropenem
3 x 1 g3 x 1 g
ggf. plus
pseudomonaswirksames Fluorchinolon
CiprofloxacinLevofloxacin
3 x 400mg2 x 500mg
Oder
Aminoglykosid
GentamicinTobramycinAmikacin
1 x 3 – 7mg/kg (Talspiegel < 1μg/ml)1 x 3 – 7mg/kg (Talspiegel < 1μg/ml)1 x 15 – 20mg/kg (Talspiegel < 4 μg/ml)
Starke Empfehlung, Evidenz B S3 LL HAP 2017
Monotherapie bei Pat. ohne sepsisassoziierteOrgandysfunktion/invasive Beatmung
Kombinationstherapie nur bei MRE & sepsisassoziierter Organdysfunktion
mehr Resistenzdruck, Toxizitäten
Nur bei starkem Verdacht auf MRSA zusätzlich Vancomycin oder Linezolid
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Keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Pseudomonas-wirksamen Breitspektrum-Antibiotikaklassen
Mäßig evidenzbasierte Studienlage
Daten meist aus Zulassungsstudien mit Nichtunterlegenheit als Endpunkt
S3 LL HAP 2017
Kalkulierte Therapie bei HAP mit erhöhtem Risiko für MRE
FluorchinoloneZu häufiger Einsatz bei vermeintlicher PCN-Allergie
Ciprofloxacin
Hohes Resistenzpotential
P. aeruginosa: Induktion Kreuzresistenzen gegen Imipenem, Ceftazidim durch MHK Anstieg
C. difficile Risiko → indirekter Kostentreiber
10/2018 EMA: Sehr restriktive Verordnung, Einschränkung der Indikationen
Risiko dauerhafter Nebenwirkungen an Sehnen, Muskeln, Gelenken, Nerven und ZNS
Nur bei mittelschweren – schweren Infektionen, wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen
Besondere Vorsicht bei älteren Patienten, eingeschränkter Nierenfunktion, nach Organtransplantation, laufende Kortikosteroidbehandlung
Patientengruppen von Fluorchinolon-Geschädigten
Verhältnismäßigkeit beim Einsatz
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Piperacillin-Tazobactam Änderung der S I R-Definition ab 01.01.2019 durch EUCAST*
S, I und R beinhalten zukünftig auch eine Dosierungsempfehlung
„S“ bedeutet zukunftig „sensibel bei normaler (standard) Dosierung/Exposition“
„I“ „sensibel bei erhöhter (increased) Dosierung/Exposition“
„R“ bleibt
„I“ bedeutet: Exposition des Erregers kann gegenuber dem Antibiotikum erhoht werden gemäß EUCAST Grenzwerttabelle (→ Dosissteigerung)
Folge für Piperacillin-Tazobactam
Zukünftig für P. aeruginosa immer „I“ = „susceptible increased exposure“ = 4,5g q6h
*Europäisches Kommittee zur Standardisierung der antimikrobiellen Empfindlichkeitsprüfung
Monotherapie vs. Kombinationstherapie
Arthur LE, Cochrane Library 2016
Kombinationstherapie: kein Vorteil gegenüber wirksamer Monotherapie• Einsatz nur bei erhöhtem MRGN-Risiko/septischem Schock →Weniger inadäquate Initialtherapie –
besseres Outcome in retrospektiven Analysen • Kombinationstherapie: mehr Resistenzdruck, Nephrotoxizität• Nach 3 Tagen möglichst Deeskalation auf Monotherapie
Mortalität
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Zusätzlich Glykopeptid oder Oxazolidinon:
Ceftobiprol als Monotherapie bei MRSA-Nachweis bei HAP möglich (nicht bei VAP)
Vancomycin vs. Linezolid? Auswahl abhängig von patientenspezifischen Faktoren:
Blutbild Komedikation mit SSRI Nierenfunktion
Wie sieht die adäquate gezielte Therapie aus bei Nachweis von MRSA?
Vancomycin 2 x 15mg/kg (Talspiegel: 15 – 20 μg/ml)
Linezolid 2 x 600mg
Starke Empfehlung, Evidenz B S3 LL HAP 2017
Critical Care Medicine, January 2018
„..the combination of vancomycin plus piperacillin-tazobactam increases the odds of AKI approximately three-fold. This increased risk was present versus vancomycin monotherapy, piperacillin-tazobactam monotherapy, andvancomycin plus cefepime or carbapenem combination therapy.“
„The mechanism of increased AKI with vancomycin and piperacillin-tazobactam is not known.“
Kombination Vancomycin + PIP TAZO assoziiert mit akuter NierenschädigungWenn MRSA-wirksame Kombinationstherapie mit Betalaktam-AB: Vancomycin + alternatives Pseudomonas-wirksames Betalaktam-AB (Cefepim/Ceftazidim)ODER Linezolid + PIP TAZO (wenn PIP TAZO Therapie der Wahl)
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Beachtung pharmakodynamischer und pharmakokinetischer Parameter
Optimierung der Wirksamkeit Betalaktam-Antibiotika: Prolongierte Infusion
(nach Loading Dose) bei sepsisassoziierterOrgandysfunktion und normaler/hochnormaler Nierenfunktion
Bei eingeschränkter Nierenfkt. in ersten 24h keineDosisreduktion
Gewichtsadaptierte Dosierung
Therapeutisches Drug Monitoring, zukünftig computergestützte Dosierungsfindung anhand individueller Pharmakokinetik
Erhöhtes Risiko für MRE mit höherer MHK Kritisch Kranke Patienten mit schwerer Infektion
Prolongierte Infusion 30% weniger Mortalität
Lancet Infect Dis 2018; 18: 108–20
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Zulassung für HAP inklusive VAP
Einsatz nur bei nachgewiesener Sensibilität bzw. in empirischer Therapie bei bekannter Kolonisation mit MRGN (Carbapenemresistenz) mit nachgewiesener Sensibilität
• Colistin: nur in Kombination, nur bei Carbapenemresistenz
• Ceftazidim/Avibactam: nur bei Nachweis von carbapenemresistenten Enterobakterien
• Ceftolozan-Tazobactam: Stabil gegen Pseudomonas aeruginosa Resistenzmechanismen, ASPECT NP: High dose-Ceftolozan/Tazobactam vs Meropenem -> FDA Zulassung HAP + VAP (2019), Dosis: 2000mg Ceftolozan / 1000 mg Tazobactam q8h, prolongierte Infusion
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• Retrospektive Kohortenstudie
• Antibiotika“prophylaxe“ innerhalb von 2d nach Makroaspiration vs. Supportive management
• Kein Effekt auf Mortalität (OR 0.9; 95% KI 0.4–1.7; P = .7)
• Kein Effekt auf Reduktion von Intensivverlegungen (5% vs 6%; P = .7)
• Eher breitere Antibiotikatherapien (8% vs 1%; P = .002)
• Weniger Antibiotikafreie Tage (7.5 vs 10.9; P < .0001)
Kein klinischer Benefit
Eher höherer Selektionsdruck mit folgender Eskalation
Clinical Infectious Diseases 2018:67
Mandell LA, N Engl J Med 2019;380:651-63.
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Wann soll eine vorzeitige Beendigung der Therapie erwogen werden?
S3 HAP LL 2017Starke Empfehlung, Evidenz B
Therapie nach 3 Tagen beenden, wenn trotz neu aufgetretener Infiltrate HAP klinisch unwahrscheinlich ist
Vermeidung Gefährdung des Patienten durch unnötige Therapie + Toxizitäten
Vermeidung Selektion resistenter Erreger + Superinfektionen durch resistente Erreger
Verkürzte Liegezeit auf Intensivstationen
Bei septischem Schock/ schwerer Sepsis mit anderem Fokus Therapie anpassen
Vorzeitige Beendigung der Therapie = weniger Kollateralschaden
n=89
Absetzen von Antibiotika bei VAP-Verdacht mit initial negativer BAL-Kultur (n=89) + Symptom-Regredienz der Symptome: weniger MRE-Superinfektionen, kein negativer Impact auf Mortalität
Raman Crit Care Med 2013 Starke Empfehlung, Evidenz B
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• Reevaluation nach 48 – 72h: klinisches Ansprechen? Mikrobiologische Ergebnisse?
• Voraussetzung: Materialentnahme für Mikrobiologie (BAL, TBAS) vor Therapiebeginn
Reduktion des Selektionsdruckes
Reduktion der NW durch Antibiotikaexposition
Bei Erregernachweis: gezielte resistenzgerechte, möglichst schmale Therapie
Bei fehlendem Erregernachweis, aber klinischer Besserung: Deeskalation auf Monotherapie (Betalaktamantibiotikum)
Bei fehlendem MRSA-Nachweis: kalkulierte MRSA-wirksame Therapie absetzen
Persistenz von Enterobacteriaceae oder Pseudomonas in TBS: kein Hinweis auf Versagen
Deeskalation der Initialtherapie
Starke Empfehlung, Evidenz B S3 HAP LL 2017
So kurz wie nötig
• Grundlage: nach 6 Tagen Therapie Besserung Dennesen 2001 AJRCCM
• Evidenz: nach 8 versus 15 Tage mit gleichem Erfolg Chastre JAMA 2003
• IDSA 2016: 7 Tage ausreichend, Reduktion von unerw. AB-Effekten IDSA 2016
• Individuell: bei Niedrigrisiko 3 Tage ggf. ausreichend Klompas CID 2017
Therapiedauer
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• Therapiedauer: im Regelfall 7-8 Tage
• Bei speziellen Ätiologien: längere Behandlung erwägen, Reduktion der Rezidivrate, cave Resistenzrate, Staph. aureus Bakteriämie mind. 14d!
Starke Empfehlung, Evidenz A
• Einsatz von Biomarkern zur Therapiesteuerung unklar
Keine Empfehlung, Evidenz B
Wie lange sollten nosokomiale Pneumonien behandelt werden?
S3 HAP LL 2017
Procalcitonin in der Therapiesteuerung
Potentieller Nutzen bei Patienten, bei denen die übliche Therapiedauer nichteingehalten werden kann:
Torres, ERJ Open Res 2018; 4
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• Potentielle Vorteile:- hohe lokale Konzentrationen (MRE)- weniger systemische NW (Darm, Niere)
• Bislang v. a. adjunktiv zu systemischer Therapie
• Datenlage unbefriedigend: kaum prospektive, kontrollierte Studien mit relevanten Fallzahlen
• Bei MRGN, die nur auf Colistin und/oder Aminoglykoside empfindlich sind, sollte eine ergänzende inhalative Therapie mithierfür geeigneten Verneblern zusätzlich zur systemischen Antibiotikatherapie erwogen werden.
ESCMID position paper on the use of nebulized antimicrobials for the treatment of respiratory infections in invasively mechanically ventilated adults CMI 2017:
„… this ESCMID panel does not support the use of nebulation of antibiotics in any of the scenarios assessed because the available evidence is weak and heterogenous …“
Inhalative antimikrobielle Therapie der VAP?
S3 HAP LL 2017Schwache Empfehlung, Evidenz C
• Beachtung von Einflussgrößen: Typ des Aerosol-Generators, die Partikelgröße, Ventilatoreinstellungen, Auswahl der Beatmungsschläuche und Filter
• Vor- und Nachteile verschiedener Verneblertypen:
• Dosierungsbeispiele, bisher nicht standardisiert:
