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Pleomorphe Sarkome der Extremitäten. Epidemiologie ... · 3 Abstract Schwaiberger Melanie Vanessa...

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Aus der Abteilung für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte, Handchirurgie - Zentrum im Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum Bergmannsheil der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. H. U. Steinau Pleomorphe Sarkome der Extremitäten. Epidemiologie, chirurgische Taktik, Rezidivquoten und Überlebensraten an 140 Patienten Inaugural - Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr–Universität Bochum vorgelegt von Melanie Vanessa Schwaiberger aus Berlin 2009
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Page 1: Pleomorphe Sarkome der Extremitäten. Epidemiologie ... · 3 Abstract Schwaiberger Melanie Vanessa Pleomorphe Sarkome der Extremitäten. Epidemiologie, chirurgische Taktik, Rezidivquoten

Aus der

Abteilung für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte,

Handchirurgie - Zentrum

im Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum Bergmannsheil

der Ruhr-Universität Bochum

Direktor: Prof. Dr. H. U. Steinau

Pleomorphe Sarkome der Extremitäten. Epidemiologie, chirurgische Taktik,

Rezidivquoten und Überlebensraten an 140 Patienten

Inaugural - Dissertation

zur

Erlangung des Doktorgrades der Medizin

einer

Hohen Medizinischen Fakultät

der Ruhr–Universität Bochum

vorgelegt von

Melanie Vanessa Schwaiberger

aus Berlin

2009

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Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr

Referent: PD Dr. med. M. Lehnhardt

Korreferent: Prof. Dr. med. Andreas Dávid

Tag der Mündlichen Prüfung: 19. Januar 2010

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Abstract

Schwaiberger

Melanie Vanessa

Pleomorphe Sarkome der Extremitäten. Epidemiologie, chirurgische Taktik, Rezidivquoten und

Überlebensraten an 140 Patienten

Problem: Pleomorphe Sarkome/NOS (not otherwise specified) zählen zu der Gruppe der am häufigsten

auftretenden Weichteilsarkome im Erwachsenenalter. In der vorliegenden Studie werden Überlebenszeit und

Rezidivraten in Korrelation zu der chirurgischen Therapie bei Patienten mit pleomorphen Sarkomen der

Extremitäten in Abhängigkeit des Präsentationsstatus (erstmalig aufgetretenes Sarkom versus

Rezidivpräsentation) analysiert.

Methode: Von 1996 bis 2004 wurden 140 pleomorphe Sarkome der Extremitäten in der Klinik für Plastische

Chirurgie der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil operativ versorgt. Die Gesamtüberlebens-

und Lokalrezidivrate wurde mit der Kaplan-Meier-Analyse berechnet. Alle Tumoren wurden retrospektiv in

einem medianen Nachuntersuchungszeitraum von 52 Monaten untersucht. Dabei wurden die folgenden

prognostischen Faktoren der Erkrankung berücksichtigt: Primärtumor oder Rezidivtumor, histologisches

Grading, adjuvante Chemotherapie, Grösse (T1 – 2), adjuvante Radiotherapie, Resektionsstatus.

Ergebnis: Bei 123 Patienten konnte eine R0–Resektion erzielt werden. Eine Majoramputation war bei 7

Patienten notwendig. Die 5-Jahres-Überlebensrate lag für die Gesamtzahl der Patienten bei 72%. Es zeigte sich

ein signifikanter Unterschied zwischen der Gruppe der Primärtumoren (84%, p<0,05) und der der

Rezidivtumoren (62%, p<0,05). Die Lokalrezidivrate betrug 26% (n=36). In 11 Fällen (18%) handelte es sich

dabei um in der eigenen Klinik behandelte Primärtumoren, 25 Patienten (32%) waren bereits auswärtig operiert

und stellten sich mit mindestens dem 1. Rezidiv vor.

Diskussion: Das Auftreten eines Primärtumors bzw. Rezidivtumors, ein in sano resezierter Tumor, die Grösse

und das histologische Grading haben einen signifikanten Einfluss auf die 5-Jahres-Überlebensrate und die

Lokalrezidivrate. Die Prognose für Patienten mit einem NOS–Sarkom wird vor allem durch das primäre

chirurgische Vorgehen bestimmt. Die Behandlung sollte deshalb in einem dafür spezialisierten Zentrum

erfolgen.

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Für David und meine Eltern

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1.   EINLEITUNG ...............................................................................................................................6  

1.2.   FRAGESTELLUNG ..................................................................................................................................... 9  2.   PATIENTEN  UND  METHODIK ............................................................................................ 10  

2.1.   DATENERHEBUNG .................................................................................................................................10  2.2.   STATISTISCHE  AUSWERTUNG ..............................................................................................................12  

3.   ERGEBNISSE ............................................................................................................................ 14  

3.1.   PATIENTENVERTEILUNG.......................................................................................................................14  3.2.   TUMORBEZOGENE  ERGEBNISSE:  LOKALISATION,  HISTOLOGISCHE  KLASSIFIZIERUNG,  TUMORGRÖSSE  UND  TUMORGRADING............................................................................................................15  3.3.   ERGEBNISSE  DER  OPERATIVEN  THERAPIE .........................................................................................15  3.4.   NACHUNTERSUCHUNG:  REZIDIV  –  UND  ÜBERLEBENSRATE............................................................16  

4.   DISKUSSION ............................................................................................................................ 22  

4.1.   WEICHTEILSARKOME............................................................................................................................22  4.1.1.  Epidemiologie ...................................................................................................................................22  4.1.2.  Ätiologie...............................................................................................................................................22  4.1.3.  Klassifikation  der  Weichteilsarkome......................................................................................23  4.1.4.  Klinische  Charakteristika  der  Weichteilsarkome..............................................................27  4.1.5.  Diagnostik  der  Weichteilsarkome............................................................................................28  4.1.6.  Diagnosesicherung..........................................................................................................................30  4.1.7.  Therapie  der  Weichteilsarkome................................................................................................31  4.1.8.  Nachsorge ...........................................................................................................................................34  4.1.9.  Prognose..............................................................................................................................................35  

4.2.   EIGENE  ERGEBNISSE .............................................................................................................................37  4.2.1.  Charakteristika  der  pleomorphen  Sarkome ........................................................................37  4.2.2.  Resektionsstatus ..............................................................................................................................38  4.2.3.  Gesamtüberleben.............................................................................................................................39  4.2.4.  Rezidivraten.......................................................................................................................................41  4.2.5.  Primärpräsentation  versus  Rezidivvorstellungen ............................................................42  

5.   ZUSAMMENFASSUNG............................................................................................................ 47  

6.   LITERATURANGABEN .......................................................................................................... 48  

7.   DANKSAGUNGEN ................................................................................................................... 67  

8.   LEBENSLAUF ........................................................................................................................... 68  

 

 

 

 

 

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1. Einleitung

Weichteilsarkome sind selten auftretende Arten von Neoplasien (Hsu et al., 2004). Sie weisen

eine Inzidenz von 2 - 4 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner auf und machen somit nur

1% aller malignen Tumore aus. Innerhalb der Gruppe der zum Tode führenden

Tumorerkrankungen stellen die Weichteilsarkome einen Anteil von 2% dar (Schlag et al.,

1997; Sampson et al., 1960; Sternberg et al., 1952).

Maligne Weichgewebstumore bilden eine deutlich heterogene Gruppe von Tumoren, von

denen über 50 verschiedene histologische Entitäten mit biologisch unterschiedlichem

Verhalten beschrieben sind (Enzinger et al., 2001).

Die histopathologische Klassifikation der einzelnen Subtypen ist weiterhin in Diskussion; sie

ist bislang uneinheitlich und Gegenstand zahlreicher Untersuchungen. Es wurden wiederholt

neue Subtypen definiert, schon lang bekannte umbenannt oder neue Einteilungen

vorgenommen (Fletcher et al., 2006; Nielsen et al., 2002). Auch die pleomorphen Sarkome,

erstmals 1964 als Maligne Fibröse Histiozytome (MFH) von Stout und O´Brian beschrieben,

sind von diesen Änderungen betroffen. Die gegenwärtig geltende Klassifikation betrachtet

grob die ehemaligen MFH vom pleomorphen-storiformen Typ nun als undifferenzierte

pleomorphe Sarkome und die vormals myxoiden MFH als Myxofibrosarkome.

Auf die Problematik der adäquaten Klassifizierung soll später näher eingegangen werden.

Die vorliegende Arbeit orientiert sich an dieser Klassifikation, die 2002 von der

Weltgesundheitsorganisation (WHO) neu definiert wurde und in der die undifferenzierten

pleomorphen Sarkome/NOS synonym für MFH gelten (Dei Tos, 2006; Fletcher et al., 2002).

Das pleomorphe Sarkom ist neben dem Liposarkom der am häufigsten auftretende Subtyp bei

den Weichgewebssarkomen im Erwachsenenalter (Dei Tos, 2006; Weiss et al., 1998; Mentzel

et al., 1995).

Es tritt im späteren Lebensalter mit einem Häufigkeitsgipfel in der 5. und 6. Lebensdekade

auf, wobei das männliche Geschlecht etwas häufiger betroffen ist als das weibliche (m : w =

1,2 : 1) (Goldberg et al., 2007).

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Für pleomorphe Sarkome wie für alle Weichgewebssarkome gibt es keinen klassischen

prädisponierenden Faktor, der das Entstehen dieser Tumoren begünstigt. Allerdings wird ein

gehäuftes Auftreten in Zusammenhang mit einer vorangegangenen Bestrahlung, bei

Knocheninfarkten, malignen Erkrankungen des hämatopoetischen Systems,

Kortisoneinnahme und beim Morbus Paget beobachtet (Fletcher et al., 2002; Schuh et al.,

2002).

Ebenfalls könnte eine chronische Reizung, zum Beispiel nach einer Implantation

prothetischen Materials, ein Auftreten begünstigen (Schuh et al., 2002).

Maligne Weichgewebssarkome leiten sich von pluripotenten mesenchymalen Zellen ab, die

einerseits die Fähigkeit zur Kollagenfaserproduktion, andererseits histiozytäre

Makrophageneigenschaften besitzen (Remberger et al., 1985).

Offensichtlich aufgrund des großen Weichteilmantels ist die untere Extremität, besonders der

Oberschenkel, im Vergleich zur oberen Extremität deutlich häufiger betroffen (Goldberg et

al., 2007). Im Rumpfbereich treten maligne Weichgewebssarkome vor allem retroperitoneal

auf. Ihr biologisches Verhalten ist hier aber stark abweichend. Die vorliegende Arbeit

beschäftigt sich ausschliesslich mit Extremitätentumoren, da die Klinik für Plastische

Chirurgie und Schwerbrandverletzte, Handchirurgiezentrum an den

Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil an der Ruhr-Universität-Bochum das

operative Referenzzentrum für Gliedmassentumoren darstellt.

Zu den Erstsymptomen zählt bei Weichgewebssarkomen der Extremitäten meist nur eine

tastbare Resistenz oder schmerzhafte Schwellung, die durch die Verdrängung des

umliegenden Gewebes bedingt ist.

Das zunächst lokal destruierende Wachstum ist typisch für pleomorphe Sarkome. Da diese

Tumoren häufig im expandierbaren Weichteilgewebe lokalisiert sind und dadurch erst spät

Symptome zeigen, werden sie meist erst spät diagnostiziert (Steinau et al., 2001; Geer et al.,

1992).

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Bei klinischem Verdacht auf Malignität erfolgt zur ersten Orientierung eine sonographische

Untersuchung, die erste Hinweise über die Tumorausdehnung und -struktur gibt.

Die Magnetresonanztomographie mit Kontrastmittelgabe stellt das wichtigste nichtinvasive

Diagnostikum im Extremitätenbereich dar (Niemeyer et al., 2003). Sie gibt Aufschluss über

Ausbreitung und Morphologie des lokalen Herdes.

Die Diagnosesicherung erfolgt in aller Regel durch eine Inzisionsbiopsie. Nur durch diese

kann ausreichend viel Gewebe für die histopathologische Untersuchung gewonnen werden

(Müller et al., 2008; Katenkamp, 2000). Da vor allem eine hämatogene Metastasierung in die

Lunge erfolgt, ist als Staginguntersuchung ein Thorax-CT angezeigt. Lediglich

Rhabdomyosarkome, Angiosarkome, epitheloide Sarkome und Klarzellsarkome

metastasieren über lokoregionäre Lymphbahnen (Dürr et al., 2004; Fong et al., 1993).

Weichteilsarkome sind seltene Tumore, ihre Diagnosestellung ist schwierig, in bis zu 50% der

Fälle besteht bei Diagnosestellung eine Fernmetastasierung (Lewis and Brennan, 1996).

Die chirurgische Therapie steht bei der Behandlung der Weichteilsarkome im Vordergrund.

Ziel ist die vollständige Tumorresektion weit im gesunden Gewebe mit empfohlenen

Sicherheitsabständen von 2 cm zur Tiefe und 5 cm zur Seite. Keine neoadjuvante oder

postoperative Therapiemöglichkeit scheint in ihrer Effektivität an die chirurgische Therapie

heranzureichen (Fleming et al., 1999; Schlag et al., 1997; Bell et al., 1989; Karakaousis et al.,

1985; Cantin et al., 1968).

Dabei ist aber erwiesen, dass eine postoperative Strahlentherapie bei hochgradig malignen

Weichteilsarkomen zu einer Reduktion der Lokalrezidivraten führt. Auch eine adjuvante

postoperative Chemotherapie führt zu einer Reduktion sowohl von Lokalrezidiven als auch

des Auftretens von Fernmetastasen. Allerdings kommt es zu keinem signifikanten Vorteil in

Bezug auf die Gesamtüberlebensrate (Fletcher et al., 2002; Windhager et al., 2001; Junginger

et al., 2001; Steinau et al., 2001; Sarkoma Meta-Analysis Collaboration, 1997).

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Einfluss auf die Prognose haben laut Literaturangaben neben der R0-Resektion eine geringe

Tumorgrösse, keine lymphogene oder hämatogene Metastasierung, das histologische Grading

des Primärtumors und subkutane Tumoren im Gegensatz zu subfaszialen (Zornig et al., 1992).

1.2. Fragestellung

Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, alle Patienten mit der Diagnose pleomorphes Sarkom/NOS

im Bereich der Extremitäten aus dem Weichgewebstumorregister Bochum von den Jahren

1996 bis 2004 retrospektiv auszuwerten. Dabei wird unter Berücksichtigung des

Präsentationsstatus der Patienten mit einem pleomorphen Sarkom (Primärtumor versus

Rezidivtumor) die Wertigkeit des chirurgisch-therapeutischen Eingriffs untersucht.

Als Variablen werden unter anderem Tumorlokalisation, -größe, Differenzierungsgrad und

Ergebnisse der operativen Therapie erfasst. Überlebens- und Rezidivrate sind in diesem

Zusammenhang als therapeutisches Ergebnis in die Analyse als Endpunkt-Variablen mit

einzubeziehen.

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2. Patienten und Methodik

2.1. Datenerhebung

191 Patienten mit der Diagnose eines pleomorphen Sarkoms wurden während der Jahre 1996

bis einschließlich 2004 im Weichgewebstumorregister in Bochum erfasst.

In diesem Tumorregister wurden bis zum 1.1.2005 insgesamt 1201 Patientenfälle erfasst,

wovon der Anteil der pleomorphen Sarkome mit 191 Fällen 15,9 % ausmacht (Abb. 2.1).

Abb. 2.1: Gesamtzahl der im Tumorregister Bochum erfassten Weichteilsarkome (n=1201) (Stand: 1.1.2005)

Für die vorliegende Studie wurden 13 Patienten, die Metastasen aufwiesen, ausgeschlossen.

In 38 Fällen handelte es sich um Tumoren im Bereich des Rumpfes.

Demzufolge wurden die Krankenakten von 140 Patienten mit einem pleomorphen Sarkom der

Extremitäten ausgewertet.

Das Tumorregister wird in Kooperation zwischen dem Institut für Pathologie und der Klinik

für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte, Handchirurgiezentrum an den

Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil-Ruhr-Universität Bochum geführt.

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Retrospektiv wurden die Daten der Patienten aus den dazugehörigen Akten und dem

Weichgewebstumorregister Bochum über einen durchschnittlichen Beobachtungszeitraum

von 52 Monaten (6-84 Monate) erfasst (Tab. 2.1).

Tab. 2.1: Erfasste Parameter

Parameter Beschreibung

Alter Alter des Patienten bei Diagnosestellung

Geschlecht männlich, weiblich

Lokalisation obere / untere Extremität

TNM-Klassifikation Primärtumorgröße, Metastasenbildung,

Resektionsstatus, Lymphknotenbefall,

Differenzierungsgrad

Präsentation Erstdiagnose: Ort, Zeitpunkt

Rezidive nach Erstoperation im auswärtigen

KH und Rezidive nach Erstoperation im

Bergmannsheil

Strahlentherapie bereits durchgeführte Strahlentherapie (Gray),

neoadjuvant/adjuvant

Chemotherapie bereits durchgeführte Chemotherapie,

neoadjuvant/adjuvant

Operative Therapiemaßnahmen im auswärtigen Krankenhaus nach

Diagnosestellung durchgeführte Operationen,

im Bergmannsheil nach Diagnosestellung

durchgeführte Operationen,

OP-Verfahren (Resektion/Amputation)

Überlebenszeitraum Überlebenszeitraum zwischen Zeitpunkt der

Diagnosestellung und Todeszeitpunkt bzw.

Zeitpunkt der Nachuntersuchung

Rezidivstatus Rezidiventstehung nach Therapie des

Primärtumors

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Die pleomorphen Sarkome wurden nach der TNM-Klassifikation und Stadieneinteilung von

UICC / AJCC (UICC = Union Internationale Contre Le Cancer und AJCC = American Joint

Committee On Cancer) klassifiziert.

Tab. 2.2: Resektionsstadien bei Weichgewebssarkomen

R0 Entfernung weit im Gesunden

R1 Marginale Resektion (mikroskopisch involvierte Tumorränder)

R2 Intraläsionale Resektion (makroskopisch involvierte Tumorränder)

2.2. Statistische Auswertung

Die erhobenen Daten wurden mittels des Statistikprogramms SPSS für Windows ausgewertet,

Version 15.1., SPSS Inc. Chicago, USA. Die Überlebensrate wurde nach der Kaplan-Meier-

Funktion und dem Logrank-Test berechnet. Die Gruppenvergleiche erfolgen mittels des

Mann-Whitney-U-Tests. Die Kaplan-Meier-Funktion berücksichtigt beim Errechnen der

Überlebenszeiten vorhandene Angaben, die bei Überlebensstudien unvollständig sein können.

Dabei werden die Zeitpunkte ermittelt, welche das kritische Endereignis genau beschreiben,

und mit den Zeitpunkten kombiniert, bei denen nur eine geschätzte Annäherung an den

Zeitpunkt gegeben ist. Die Überlebenswahrscheinlichkeit entspricht in diesem Test somit

einer maximalen Annäherung, welche durch zensierte und nichtzensierte Daten ermittelt wird.

Ein weiterer Test zur Schätzung der Überlebenszeit ist der Logrank-Test, welcher die Anzahl

der Endereignisse, unter Annahme der Nullhypothese, in zwei durch Stichproben gebildeten

Gruppen vergleicht. Der Mann-Whitney-U-Test ist ein nicht-parametrischer Test, der zwei

unabhängige Stichproben gegenüberstellt und dann den Medianwert als Vergleichsparameter

nutzt. Dabei kombiniert der Test die Daten aus beiden Gruppen und rangt diese. Diese

Rangwerte werden dann weiter getrennt und summiert. Die Nullhypothese ist null, d.h. dass

die Mediane beider Gruppen identisch sind. Ein p-Wert < 0.05 wurde als signifikant definiert.

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Die statistische Analyse erfolgte in enger Kooperation mit der Abteilung für Medizinische

Informatik, Biometrie und Epidemiologie (Univ. Prof. Dr. H.J. Trampisch) der Ruhr-

Universität Bochum.

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3. Ergebnisse

3.1. Patientenverteilung

Das Durchschnittsalter der 140 Patienten betrug bei Diagnosestellung 61,2 Jahre. Bei

Vorstellung mit einem Rezidivtumor wurde das Alter bei Primärtumormanifestation

berücksichtigt. Der Altersgipfel lag in der 6. – 7. Lebensdekade. Die Streuungsbreite (Range)

betrug 18 - 90 Jahre.

Abb. 3.1: Diagnosealter von 140 Patienten mit pleomorphem Sarkom/NOS

Von den 140 Patienten betrug der weibliche Anteil 49% (n = 68) und der männliche Anteil

51% (n = 72).

62 Patienten (44%) stellten sich bei Aufnahme mit einem Primärtumor und 78 Patienten

(56%) mit einem Rezidivtumor vor.

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Zum Zeitpunkt der Aufnahme konnten bei 13 Patienten Fernmetastasen diagnostiziert werden,

die ausschliesslich in der Lunge lokalisiert waren. Diese Patienten waren von der

vorliegenden Nachuntersuchung ausgeschlossen.

22 Patienten (16%) erhielten eine neoadjuvante Strahlentherapie und 17 (12%) Patienten eine

neoadjuvante Chemotherapie.

16 Patienten unterzogen sich einer neoadjuvanten isolierten Extremitätenperfusion. Jedoch

wird diese Art der Therapie in den Kliniken Bergmannsheil erst seit 2005 in Kooperation mit

der Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie durchgeführt.

Postoperativ wurden 130 (93%) Patienten adjuvant mittels einer Radiatio behandelt.

Eine adjuvante Chemotherapie erhielten 17 (12%) Patienten.

3.2. Tumorbezogene Ergebnisse: Lokalisation, histologische Klassifizierung, Tumorgrösse und Tumorgrading

Von den 140 Patienten mit pleomorphem Sarkom waren die unteren Extremitäten am

häufigsten betroffen. Hier ließen sich 103 Tumore (74%) nachweisen. An den oberen

Extremitäten befanden sich 37 pleomorphe Sarkome (26%). 31 Patienten (22%) zeigten einen

T1-Tumor und 109 (78%) einen T2-Tumor. In Bezug auf die Tumortiefe entwickelten 29

(21%) Patienten einen oberflächlich lokalisierten Tumor und 111 (79%) Patienten einen tief

sitzenden.

Bei 92 Patienten (66%) zeigte sich ein G3-Tumor, gefolgt von einem G2-Tumor der bei 48

Patienten (34%) nachzuweisen war.

3.3. Ergebnisse der operativen Therapie

Von den 140 Patienten konnte bei 123 (88%) eine R0-Resektion vorgenommen werden. Bei

11 Patienten (8%) wurde eine R1-Resektion und bei 6 Patienten (4%) eine R2-Resektion

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durchgeführt. Eine Majoramputation war bei 7 Patienten (5%) notwendig. Allen Patienten

wurde eine adjuvante Bestrahlung empfohlen, falls nicht schon zu einem früheren Zeitpunkt

eine Radiatio durchgeführt worden war. Eine Chemotherapie wurde nur in ausgewählten

Fällen, nämlich beim Vorliegen eines R1- oder R2-Status, unter Studienbedingungen

und/oder unter palliativen Gesichtspunkten in den zuweisenden Tumorzentren durchgeführt.

3.4. Nachuntersuchung: Rezidiv – und Überlebensrate

36 (26%) der insgesamt 140 Patienten entwickelten ein Lokalrezidiv im

Nachuntersuchungszeitraum von median 52 Monaten (Abb. 3.2). Bei 11 (18%) dieser 36

Patienten handelte es sich um einen in der hiesigen Klinik operierten Primärtumor, 25 (32%)

Patienten entwickelten ein Rezidiv, nachdem auswärtig bereits ein Primär- oder Rezidivtumor

entfernt wurde. Diese 25 Patienten stellten sich dann mit mindestens dem erstem Lokalrezidiv

in der Klinik vor.

104 (74%) Patienten zeigten nach 5 Jahren kein Lokalrezidiv. 51 der Patienten (82%), die

einen Primärtumor aufwiesen und im Krankenhaus Bergmannsheil operiert worden waren,

zeigten nach 5 Jahren keine Rezidive. In der Gruppe der auswärtig voroperierten Patienten,

die sich in der Klinik mit einem Rezidivtumor vorstellten, wiesen 53 Patienten (68%) nach

fünf Jahren keine Rezidive auf, was einen statistisch signifikanten Unterschied darstellt

(p<0,05) (Abb. 3.3).

Wird die Tumorgrösse betrachtet, so fällt auf, dass von den 31 Patienten, die einen T1-Tumor

aufwiesen, bei 3 Patienten (10%) ein Lokalrezidiv auftrat. Von den 109 Patienten mit T2-

Tumor erkrankten 33 Patienten (30%) an einem Lokalrezidiv.

Bei der Analyse des Resektionsstatus lässt sich erkennen, dass von den 123 Patienten mit

vorgenommener R0-Resektion 20 Patienten (16%) ein Lokalrezidiv entwickelten. 10

Patienten (91%) der Patienten mit R1-Resektion und 6 (100%) der Patienten mit R2-

Resektion erlitten ein Lokalrezidiv (Tab. 3.1).

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Tab. 3.1: Rezidive nach chirurgischer Behandlung bei 140 Patienten mit pleomorphem Sarkom (n=36)

Variable Patientenanzahl

T1 3 (10%)

T2 33 (30%)

R0 20 (16%)

R1 10 (91%)

R2 6 (100%)

Von den 140 Patienten verstarben im Nachuntersuchungszeitraum insgesamt 39 (28%).

Die 5-Jahresüberlebensrate (overall survival) für alle Patienten lag damit bei 72% (Abb. 3.4).

Signifikante Unterschiede ergaben sich für die Gruppe der Primär- und Rezidivtumore in

Bezug auf die Überlebenszeiten. 10 Patienten (16%) von insgesamt 62, die sich mit einem

Primärtumor vorstellten, verstarben innerhalb von 5 Jahren an ihrem Tumorleiden. Von den

78 Patienten mit einem Rezidiv verstarben 29 Patienten (38%) (Abb. 3.5).

Von den 48 Patienten, die einen G2-Tumor aufwiesen, waren 26% nach 5 Jahren verstorben,

bei den 92 Patienten mit einem G3-Tumor 39%.

Ebenso lässt sich eine eindeutige statistische Signifikanz der Tumorgrösse und der

Resektionsränder in Bezug auf die Überlebenszeit darstellen. 21% der 31 Patienten mit einem

Tumor <5 cm verstarben. In der Gruppe der Patienten mit einem Tumor >5 cm verstarben

39%.

Von den 123 Patienten mit mikroskopisch freien Absetzungsrändern (R0-Resektion)

verstarben 21%, von den 11 Patienten mit einem R1-Tumor 77% und bei einer R2-Resektion

verstarben alle 6 Patienten (100%) innerhalb von 5 Jahren (Tab. 3.2).

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Tab. 3.2: Gesamtüberlebensraten von 140 Patienten mit pleomorphem Sarkom

Patientenanzahl 5-Jahres ÜL p-Wert

Hintergrund primär 62 84% 0.0001 rezidiv 78 62% Histologisches Grading G2 48 74% 0.0001 G3 92 61% Adjuvante Chemotherapie ja 17 68% 0.63 nein 127 71% Adjuvante Strahlentherapie ja 130 76% 0.41 nein 10 71% Tumorgrösse T1 31 79% 0.0001 T2 109 61% Tumortiefe oberflächlich 29 81% 0.12 tief 111 64% Resektionsstatus R0 123 79% 0.0001 R1 11 23% R2 6 0

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Abb. 3.2: Lokalrezidivfreie Zeit des gesamten Patientenkollektivs (n=140)

Abb. 3.3: Lokalrezidivfreie Zeit der operierten Patienten mit Primär- (n=62) und auswärtig voroperiertem

Rezidivtumor (n=78)(p<0,05)

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Abb. 3.4: Gesamtüberleben der 140 Patienten mit NOS-Sarkom (n=140)

Abb. 3.5: Gesamtüberleben der operierten Patienten mit Primär- (n=62) und auswärtig voroperiertem

Rezidivtumor (n=78) (p<0,05)

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Tab. 3.3: Charakteristik des Gesamtkollektivs

[Variable ] gesamt [n] [%] primär [n] [%] rezidiv [n] [%] Geschlecht männlich 72 51% 32 52% 40 51% weiblich 68 49% 30 48% 38 49% Alter Mittelwert 61.2 57.3 65.1 Range 18-90 18-81 32-90 Lokalisation obere Extremität 37 26% 20 32% 17 22% untere Extremität 103 74% 42 68% 61 78% Tumortiefe oberflächlich 29 21% 17 27% 12 15% tief 111 79% 45 73% 66 85% Tumorgrösse < 5cm (T1) 31 22% 11 18% 20 26% > 5cm (T2) 109 78% 51 82% 58 74% Histologisches Grading G2 48 34% 17 27% 31 40% G3 92 66% 45 73% 47 60% Präsentation primär 62 44% rezidiv 78 56% Resektionsstatus R0 123 88% 57 92% 66 85% R1 11 8% 3 5% 8 10% R2 6 4% 2 3% 4 5% Extremität erhalten 133 95% 59 95% 74 95% Major-Amputation 7 5% 3 5% 4 5% Neoadjuvante Therapie Bestrahlung 22 16% 15 24% 7 9% Chemotherapie 17 12% 10 16% 7 9% ILP 16 Adjuvante Therapie Bestrahlung 130 93% 59 95% 71 91% Chemotherapie 17 12% 7 11% 10 13% Rezidiv nach OP 36 26% 11 18% 25 32%

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4. Diskussion

4.1. Weichteilsarkome

4.1.1. Epidemiologie

Maligne Weichgewebstumore sind insgesamt selten auftretende maligne Neoplasien. Die

Inzidenz wird in der Literatur mit ca. 2/100000 Einwohner angegeben. Diese Krebsart

begründet ca. 2% aller tumorbedingten Todesursachen in den entwickelten Ländern (Hoos et

al., 2000; Sampson et al., 1960; Sternberg, 1952). 2007 wurden in den USA 9220

Neuerkrankungen diagnostiziert sowie 3560 Todesfälle in Folge eines Weichteilsarkoms

registriert (Jemal et al., 2007). Das pleomorphe Sarkom/NOS ist neben den Liposarkomen der

am häufigsten diagnostizierte Subtyp im Erwachsenenalter (Peiper et al., 2004; Gibbs et al.,

2001; Fagundes et al., 1992; Bertoni et al., 1985). Die Altersverteilung zeigt eine Häufung in

den höheren Lebensdekaden. Das Auftreten eines malignen Weichteiltumors ist prinzipiell

jedoch in jedem Lebensalter möglich. Das Verhältnis von Männern zu Frauen beträgt ca.

1,2:1, wahrscheinlich aufgrund der höheren Weichteilmasse bei Männern (Goldberg, 2007).

4.1.2. Ätiologie

Da im Kindesalter ein erster Häufigkeitsgipfel auftritt, ist eine genetische Prädisposition

anzunehmen. In Einzelfällen liegt ein klarer Vererbungsmodus vor, wie bei der

Neurofibromatose 1 oder dem Retinoblastom. Ansonsten treten Weichgewebssarkome

gehäuft bei hereditären Erkrankungen wie der tuberösen Sklerose, intestinaler Polyposis und

dem Gardner-Syndrom auf (Fletcher et al., 2002). Zu weiteren prädisponierenden Faktoren

zählt der M. Paget, Knocheninfarkte, maligne Erkrankungen des hämatopoetischen Systems,

Kortisoneinnahme, sowie orthopädische Implantate (Schuh et al., 2002). Als ätiologische

Faktoren werden vor allem die Strahlentherapie und die Exposition gegenüber bestimmten

Chemikalien angesehen. Eine Häufung von Sarkomen nach chronischer Exposition mit

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Polyvinylchlorid, Phenoxy-Herbiziden, Chlorophenolen und vor allem Dioxin ist öfter

beschrieben worden (Wells et al., 2006; Smith et al., 1984; Trojani et al., 1984).

Eindeutige kumulierende Risikofaktoren wie der Nikotinabusus beim Bronchialkarzinom sind

für Weichgewebssarkome nicht bekannt (Niemeyer et al., 2003).

4.1.3. Klassifikation der Weichteilsarkome

In der WHO-Klassifikation werden insgesamt über 170 Weichgewebstumoren beschrieben,

wobei mehr als 60 Sarkomentitäten unterschieden werden (Issels et al., 2004). Die

histopathologische Typisierung erfolgt mittels phänotypischer Differenzierungsmerkmale des

jeweils vorherrschenden Zelltyps. Eine Häufigkeitsverteilung der wichtigsten

Weichteilsarkome ist in der folgenden Tabelle dargestellt (Tab. 4.1).

Tab. 4.1: Relative Häufigkeit einzelner Weichteilsarkomentitäten bei Erwachsenen (Dei Tos, 2006; Fletcher,

2006; Ostendorf et al., 1997)

Pleomorphes Sarkom/NOS 17%

Liposarkom 16%

Fibrosarkom 13%

Unklassifizierbare Sarkome 11%

Synovialsarkom 10%

Neurofibrosarkom 9%

Rhabdomyosarkom 9%

Leiomyosarkom 7%

Angiosarkom 2%

andere 6%

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Zur Bestimmung des Malignitätsgrades bei Weichteilsarkomen existieren verschiedene

Grading-Systeme (van Unnik et al., 1993; Trojani et al., 1984; Costa et al., 1984; Myhre–

Jensen et al., 1983). Diese beziehen sich vor allem auf die Parameter Zellularität und

zellulären Pleomorphismus, Mitoserate und Nekrosegrad. Das überwiegend verwendete

Grading-System (Greene et al., 2002) beschreibt vier Stufen (Tab. 4.2).

Tab. 4.2: histologische Differenzierungsgrade der Weichteilsarkome

G1 gut differenziert

G2 mäßig differenziert

G3 schlecht differenziert

G4 undifferenziert

Im Gegensatz zu den bereits erwähnten Grading-Systemen berücksichtigt die UICC (Union

Internationale contre le cancer) zusätzlich zum Malignitätsgrad die Tumorgrösse und das

Auftreten von Lymphknoten- oder Fernmetastasen (Ostendorf 1997).

Tab. 4.3: TNM – Klassifikation von Weichteilsarkomen

Kurzgefasste TNM-Klassifikation (UICC/AJCC)

T0 kein Beweis für Primärtumor

T1 Tumordurchmesser < 5cm

T2 Tumordurchmesser > 5cm

N0 ohne regionäre Lymphknotenbeteiligung

N1 regionäre Lymphknotenmetastasen

M0 ohne Fernmetastasen

M1 Fernmetastasen

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Tab. 4.4: Stadieneinteilung von Weichteilsarkomen

Stadieneinteilung (UICC/ AJCC)

Stadium IA G1 T1 N0 M0

Stadium IB G1 T2 N0 M0

Stadium IIA G2 T1 N0 M0

Stadium IIB G2 T2 N0 M0

Stadium IIIA G3-4 T1 N0 M0

Stadium IIIB G3-4 T2 N0 M0

Stadium VIA jedes G jedes T N1 M0

Stadium VIB jedes G jedes T jedes N M1

Innerhalb der Gruppe der Malignen Fibrösen Histiozytome unterschied man früher

verschiedene Subentitäten, wie das storiforme-pleomorphe, das myxoide, das Riesenzell-, das

angiomatoide und das inflammatorische MFH (Al-Agha and Igbokwe, 2008). Als

Ursprungszellen des MFH wurden Histiozyten und Fibroblasten angenommen (Meister,

2005). Allerdings hat sich durch die Anwendung von Elektronenmikroskopen,

immunhistochemischer Methoden und molekularbiologischer Techniken gezeigt, dass diese

„facultative fibroblast“ Theorie keinen wissenschaftlichen Wert hat (Dei Tos, 2006).

1992 wurde von Fletcher aus Boston (einem der führenden Weichgewebspathologen) das

ursprüngliche Konzept des Malignen Fibrösen Histiozytoms radikal in Frage gestellt.

Für diese Studie wurden 159 Tumoren mit der Diagnose MFH nachuntersucht. Fletcher

bediente sich hier aktueller morphologischer, immunhistochemischer und ultrastruktureller

Untersuchungsmethoden. Durch diese Reevaluation konnten 63% der Tumoren anderen

Sarkomen zugeordnet werden und 12,6% als Tumoren nicht-mesenchymalen Ursprungs. Von

den verbliebenen 42 Fällen (von denen in der Hälfte der Fälle nur sehr kleine Biopsien zur

Verfügung standen), kam nur eine kleine Gruppe (13% des Gesamtkollektivs) als MFH in

Frage. Doch auch in dieser Gruppe konnten keine reproduzierbaren Kriterien definiert

werden.

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Durch diese Arbeit wurde eine lebhafte Diskussion über die Klassifizierung der MFH

angestossen. Fletcher bezeichnete diese Tumoren fortan als einen morphologischen

Sammelkorb, der eine Vielzahl von gering differenzierten malignen Neoplasien beinhaltet

(Fletcher 1992).

Daraus resultierte der Begriff des not-otherwise-specified sarcoma, des NOS-Sarkoms.

In der Folge zeigte sich, dass die existierenden Begriffe und Definitionen immer mehr

kontrovers diskutiert wurden (Dei Tos, 2006).

2002 wurden die verschiedenen Entitäten des MFH von der WHO neu überarbeitet und

eingeteilt. Die ehemals myxoiden MFH und ein Teil des storiformen-pleomorphen MFH

werden nun als Myxofibrosarkome bezeichnet. Diese weisen eine bessere Prognose auf als die

anderen Subtypen des MFH.

Das Riesenzell-MFH wird als undifferenziertes pleomorphes Sarkom mit Riesenzellen

bezeichnet. Viele vermeintliche Riesenzell-MFH konnten als riesenzellreiche Osteosarkome,

Leiomyosarkome und anaplastische Karzinome reklassifiziert werden.

Das inflammatorische MFH wird nun als undifferenziertes Sarkom mit prominenter

Entzündung benannt. In dieser Gruppe konnten undifferenzierte Liposarkome und

anaplastische Karzinome identifiziert werden.

Für beide Subtypen gilt, dass eine Diagnosestellung nur möglich ist, wenn keine

Differenzierung möglich war (Al-Agha and Igbokwe, 2008).

Das angiomatöse MFH gehört nicht länger in die Gruppe der MFH und wird nun als

angiomatoides fibröses Histiozytom bezeichnet. Es gilt als Tumor unklarer Differenzierung,

der eher junge Patienten betrifft und kaum metastasiert (Dei Tos, 2006).

Das ehemals storiforme-pleomorphe MFH (durch pleomorphe Zellen imponierend) wird nun

als undifferenziertes, hochmalignes pleomorphes Sarkom (pleomorphic sarcoma not

otherwised specified / NOS) definiert und bleibt ebenso wie ein Teil der seltenen „anderen

MFH-Formen“ der sogenannten fibrohistiozytären Gruppe zugeordnet (Al-Agha and

Igbokwe, 2008; Amann, 2008).

Das undifferenzierte pleomorphe Sarkom wird in der aktuellen WHO-Klassifikation als

Synonym für MFH betrachtet (Dei Tos, 2006) (Abb. 4.1).

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Abb. 4.1: Entwicklung der „MFH-Entität“

4.1.4. Klinische Charakteristika der Weichteilsarkome

An der unteren Extremität treten Weichteilsarkome am häufigsten auf, gefolgt von Rumpf,

oberer Extremität, Retroperitoneum und dem Kopf- bzw. Halsbereich (Rechl et al., 2006;

Damron et al., 2003; Nielsen et al., 2002). Das Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New

York City, betrachtete die Lokalisationen von 2044 Tumoren, wobei 53% an den

Extremitäten lokalisiert waren, überwiegend an der unteren (38%). 14% der Tumore verteilten

sich auf den Retroperitonealraum, 13% lagen viszeral, 9% betrafen den Körperstamm und

weitere 11% verteilten sich aufs Mediastinum und die Kopf-Hals-Region (Becker et al.,

2002).

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Pleomorphe Sarkome können sowohl epi- als auch subfaszial wachsen. In der überwiegenden

Zahl der Fälle tritt das Wachstum tief im Weichgewebe auf. Diese subfaszial lokalisierten

Tumore sind zum Zeitpunkt der Diagnosesicherung grösser, da sie erst spät bemerkt werden

(Peiper et al., 2004). Die Patienten klagen meist über eine tastbare Resistenz oder über eine

schmerzhafte Schwellung (Wittekind et al., 2002; Frassica et al., 2000; De Schepper et al.,

2000), wobei diese vor allem durch Druck auf Nerven oder Knochen entsteht, was auch die

erst späte Diagnosestellung erklärt (Wells et al., 2006; Cormier and Pollock, 2004; Damron et

al., 2003). Eine weitere Verzögerung der Diagnose verursachen die meist gutartigen

Verdachtsdiagnosen wie posttraumatische Schwellungen, Hämatome, rheumatische

Schwellung, Muskelverhärtung, Lipom oder Fibrom (Becker et al., 2002).

Die Metastasierung der Weichteilsarkome erfolgt meist hämatogen, wobei in über 70% der

Fälle die Lunge den primären Metastasierungsort darstellt (Billingsley et al., 1999; Vezeridis

et al., 1983). Bei abdominellen und retroperitonealen Primärtumoren finden sich häufiger

auch Lebermetastasen (van Dalen et al., 2001; Lewis et al., 1998). Skelett-, Weichgewebs-,

Hirnmetastasen, sowie Lymphknotenmetastasen treten äußerst selten auf (Mendenhall et al.,

2005).

Eine Ausnahme bilden hier die Rhabdomyosarkome, Angiosarkome, epitheloide Sarkome und

Klarzellsarkome, bei denen vermehrt mit lymphogenen Metastasen gerechnet werden muss

(Dürr et al., 2004; Fong et al., 1993).

4.1.5. Diagnostik der Weichteilsarkome

Der erste Schritt zur Diagnosestellung beinhaltet neben der Anamneseerhebung und

körperlichen Untersuchung die sonographische Beurteilung des Weichteiltumors bezüglich

seiner Grösse, Begrenzung zur Umgebung sowie die Tumorbinnenstruktur (zystische oder

solide Areale), wobei sie für eine exakte Bestimmung der Tumorausdehnung nicht ausreicht

(Rechl et al., 2006; Jügelt et al., 1983).

Zusätzlich sollte ein konventionelles Röntgenbild in 2 Ebenen angefertigt werden. Es

differenziert Weichteil- von Knochentumoren und gibt Aufschluss über eine eventuell

vorliegende pulmonale Metastasierung (Baur et al., 2004; Tonak, 1984).

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29

Das Verfahren der Wahl ist die MRT-Untersuchung. Diese sollte aufgrund der besseren

diagnostischen Aussagekraft dem CT klar vorgezogen werden. Kein anderes Verfahren gibt

aufgrund des Weichteilkontrastes in der Abgrenzung zu Gefässen und Nerven sowie zu den

anatomisch angrenzenden Strukturen so exakte diagnostische Möglichkeiten (Baur et al.,

2003; Demas et al., 1988). Grundlage der MR-Diagnostik sind T1- und T2-gewichtete

Aufnahmen unter Einsatz von intravenösem Kontrastmittel (Knapp et al., 2005). Im MRT

zeigen sich Weichteilsarkome in der T2-gewichteten Sequenz sehr signalintensiv, meist mit

einer inhomogenen Darstellung der Tumorkonfiguration. Als sarkomtypisch werden ein hoher

Anteil an fibroblastenähnlichen Spindelzellen und eine starke Septierung interpretiert. Der

radiologische Verdacht auf ein Weichteilsarkom kann sich aufgrund einer in T1-Gewichtung

muskelisointensen und in T2-Gewichtung signalreichen Abbildung ergeben (Heslin and

Smith, 1999; Hanna and Fletcher, 1995; Kransdorf et al., 1989; Demas et al., 1988).

Durch die hohe Sensitivität der Kernspintomographie können bereits präoperativ Aussagen

über das notwendige Resektionsausmaß und somit auch über die geeigneten

Resektionsmöglichkeiten getroffen werden (Goldmann et al., 1992).

Ergänzend kann eine CT zur Beurteilung der Knochendestruktion sowie eine Angiographie

zur Einschätzung der Vaskularisation durchgeführt werden.

Da sowohl Knochenmetastasen als auch Lymphknotenmetastasen eine Rarität bei

Weichteilsarkomen darstellen, bleiben Knochenszintigraphie und Lymphographie bestimmten

Fragestellungen vorbehalten (Mendenhall et al., 2005; Clarkson and Ferguson, 2004; Cormier

et al. 2004; Fahn and Issels, 2004).

In der letzten Zeit gewinnt die 18Fluorodeoxyglucose-Positronenemissions-Tomographie

(18FDG-PET) zunehmende Bedeutung. Sie scheint nützlich zu sein, um Prognose, Grading

und die Wirksamkeit einer eventuellen Chemotherapie einzuschätzen (Schuetze, 2006, Folpe

et al., 2000). In jüngerer Literatur wird ferner klar, dass 18FDG-PET geeignet ist, die

Ansprechbarkeit auf eine neoadjuvante Chemotherapie bei Weichteilsarkomen

fortgeschrittenen Stadiums zu evaluieren (Schuetze et al., 2005).

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30

4.1.6. Diagnosesicherung

Um die Diagnose zu sichern, sollte als wichtigste Massnahme eine Biopsie durchgeführt

werden.

Es stehen die Feinnadel-, die Stanz-, die Exzisions- und die Inzisionsbiopsie zur Verfügung.

Wegen der einfacheren Durchführung und der minimalen Belastung des Patienten werden die

Feinnadel- und die Stanzbiopsie immer attraktiver (Katenkamp, 2000). Allerdings ist bei der

Feinnadelbiopsie nur eine zytologische Untersuchung eines Gewebeausstriches möglich

(Rechl and Issels, 2004). Ebenso reduziert sich sowohl bei der Feinnadelbiopsie als auch bei

der Stanzbiopsie die diagnostische Sicherheit, ein Grading ist nicht möglich und es ist kein

zusätzliches Material für weitere zytogenetische oder molekularbiologische Untersuchungen

vorhanden (Junginger et al., 2001; Katenkamp, 2000; Niemeyer et al., 2003).

Deshalb sollte als Standard zur Diagnosesicherung die Inzisionsbiopsie gewählt werden

(Müller et al., 2008; Dt. Ges. f. Orthopädie und orthopäd. Chirurgie, 2002).

Bei der Inzisionsbiopsie kann eine grössere Gewebemenge gewonnen werden, was den

Vorteil der sicheren Diagnosestellung bietet. Sie wird bei Tumoren, die grösser als 3 cm sind,

angewendet (Müller et al., 2008, Katenkamp, 2000) und sollte besonders bei Tumoren > 5 cm

der Standard zur Diagnosesicherung sein (Hauser et al., 2007; Lehnhardt et al., 2004). Bei der

Schnittführung ist zu beachten, dass die bei Malignomnachweis erforderlich werdende

Umschneidung der Inzisionsstelle eingehalten werden kann (Steinau et al., 2001; Weiss,

1998). Weiter sollte die Redondrainage inzisionsnah ausgeleitet werden, um diese dann bei

der definitiven Operation mit zu entfernen (Junginger et al., 2001). Der Zugangsweg zum

Tumor sollte so kurz wie nur möglich gehalten werden ohne Eröffnung eines weiteren

Kompartiments, um so wenig gesundes Gewebe wie nur möglich mit Tumorzellen zu

kontaminieren und so die rekonstruktiven Massnahmen nicht zu beeinflussen. Es ist erwiesen,

dass kein erhöhtes Risiko durch die Inzisionsbiopsie in bezug auf die Tumorerkrankung

besteht, sofern diese korrekt durchgeführt wird (Steinau et al., 2001).

Im Extremitätenbereich muss jede subfasziale Biopsie sowohl mit einer Drainage als auch

einer Immobilisierungsschiene versorgt werden, da ein postoperatives Hämatom das

Muskelkompartiment kontaminiert und durch eine Tumorzellverschleppung die Prognose

negativ beeinflusst wird (Damron et al., 2003; Steinau et al., 2001).

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31

Bei oberflächlichen Tumoren, die einen Durchmesser von 3 cm nicht überschreiten, wird eine

Exzisionsbiopsie durchgeführt, bei der der Tumor vollständig mit Sicherheitsabstand

inklusive der oberflächlichen Muskelfaszie entfernt wird (Junginger et al., 2001; Lin et al.,

2002; Steinau et al., 2001; Steinau et al., 1998, 1993).

Ziel der prätherapeutischen mikroskopischen Diagnostik ist die Feststellung der Dignität

sowie des Tumortyps nach der WHO-Klassifikation (Junginger et al., 2001).

4.1.7. Therapie der Weichteilsarkome

Die wichtigste Maßnahme im multidisziplinären Behandlungskonzept der Weichteilsarkome

stellt die onkologische adäquate Resektion weit im Gesunden (R0-Resektion) dar.

Keine anderen neoadjuvanten oder postoperativen Therapiemöglichkeiten erzielen ein

vergleichbar gutes Ergebnis (Müller et al., 2008; Oliveira and Fletcher 2004; Katenkamp,

2000; Enzinger and Weiss, 2001).

Nach Vorliegen der Histologie und nach Festlegung des Procederes innerhalb eines

interdisziplinären Tumorboards erfolgt die operative Planung.

Das operative Vorgehen beginnt mit einer fischmaulartigen Umschneidung der

vorbestehenden Inzisionsstelle sowie der Drainagenkanäle. Nachdem eine subkutane seitliche

Präparation stattgefunden hat, wird die oberflächliche Faszie eröffnet und der Tumor en bloc,

d.h unter Belassung eines gesunden allseitigen Muskelmantels herauspräpariert (Steinau et al.,

1990). Als Sicherheitsabstand sind 4-5 cm zur Seite und 2 cm zur Tiefe allgemeingültig

anerkannt; Reihenuntersuchungen hierzu existieren nicht (Tunn et al., 2004; Cormier and

Ballo, 2004; Weitz et al., 2003; Enzinger and Weiss, 2001).

Bei Infiltration von wichtigen arteriellen Gefässen oder ihrer Ummauerung wird ein

Gefäßersatz mittels autologen Veneninterponats notwendig (Steinau et al., 1993, 1990).

Muskel-, Hautäste und fasziale Blutgefässe sollten intakt bleiben, um so eine bessere

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Perfusion der Wundränder zu leisten oder etwaige Muskellappen zu versorgen (Dürr et al.,

2004).

Wenn Nervenstämme durch eine Tumornähe mitbetroffen sind, gelingt es jedoch meist durch

mikrochirurgische Entfernung der Hüllgewebe, einige wichtige zur Funktion beitragende

Fasern zu erhalten. Eine Lymphadenektomie sollte nur bei klinischem Befall oder bei

bestimmten Sarkomtypen, die häufig lymphogen metastasieren (epitheloidzellige Sarkome,

Rhabdomyosarkome, Synovialsarkome, Klarzellsarkome), durchgeführt werden (Dürr et al.,

2004; Junginger et al., 2001; Tonak et al., 1984).

Bei vorliegendem Knochenbefall erfolgt eine Dekortication oder Teilresektion (Steinau et al.,

2001).

Liegt der Tumorbefall an Händen und Füßen vor, gilt das Ziel, die Exzision weit im Gesunden

durchzuführen nur bedingt, da sonst in den meisten Fällen die Ablatio durchgeführt werden

müsste (Pradhan et al., 2008; Müller et al., 2008; Lin et al., 2002; Steinau et al., 2001). Alle

zur Verfügung stehenden plastisch rekonstruktiven Maßnahmen (Strahlamputation,

modifizierte Amputationen, Verwendung von speziell präparierten osteomyokutanen Lappen

zur Stumpfverlängerung oder mikrochirurgischen Kombinationslappen) sollten ausgeschöpft

werden, um eine R0-Resektion sowie den Erhalt von Basisfunktionen zu erzielen (Wells et

al., 2006; Steinau et al., 2001). Als minimaler Sicherheitsabstand wird hier 1 cm präferiert

(Müller et al., 2008).

Eine Amputation sollte nur dann durchgeführt werden, wenn mit anderen chirurgischen

Verfahren keine R0-Situation erreicht werden kann oder multimodale Therapien unter

Einbeziehung der Strahlentherapie kein gutes funktionelles Ergebnis erzielen können (Lin et

al., 2002; Brien et al., 1995). Als Amputationsindikation gilt die transmetatarsale oder

transmetacarpale Tumorinfiltration, das Durchwachsen der Membranae interosseae, die

locoregionäre Aussaat und der exulzeriert wachsende Riesentumor mit zirkulärem Befall als

Grenzbefund. Um jedoch die iatrogen bedingten Folgen der Amputation zu minimieren,

sollten alle rekonstruktiven Techniken zur Stumpfverbesserung und -verlängerung angewandt

werden (Ghert et al., 2005; Steinau et al., 2001).

In proximalen Extremitätenabschnitten ist der Weichgewebemantel meist ausreichend, um

einen spannungsfreien, primären Wundverschluss zu erzielen. Hingegen kann bei Tumoren,

die distal von Ellenbogen- oder Kniegelenk auftreten, nur selten ein primärer Wundverschluss

erfolgen (Müller et al., 2008; Steinau et al., 2001). Haut-, Muskel- und Faszienlappen sowie

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33

axiale Lappen oder mikrochirurgische Transplantate können zur Defektdeckung eingesetzt

werden. Besonders in Bezug auf eine anstehende adjuvante Radiatio sollte eine suffiziente

Weichgewebsdeckung und der Erhalt oberflächlicher Lymphkollektoren und Venensysteme

angestrebt werden (Lin et al., 2002; Steinau et al., 2001).

Besteht eine Gelenkinfiltration, so kann durch eine Hemiresektion oder eine

Resektionsarthroplastik eine R0-Resektion erzielt werden (Steinau et al., 2001).

Bei multimorbiden Patienten mit exulzerierenden Tumoren, die eine Ablatio trotz nicht zu

erzielender R0-Resektion ablehnen, sollte die Resektion mit Extremitätenerhalt angestrebt

werden. Angesichts der schlechteren Überlebensprognose sind weniger radikale Operationen

vorzuziehen (Steinau et al., 1998).

Generell ist es sehr wichtig, dass sowohl das Biopsie- als auch das Operationspräparat von

einem erfahrenen Weichteilpathologen aufgearbeitet wird. So konnte gezeigt werden, dass es

in bis zu 25% der Fälle zu Fehldiagnosen mit therapeutischer Konsequenz kommt (Arbiser et

al., 2001). Wegen der Seltenheit und der vielen verschiedenen Subentitäten der

Weichteilsarkome ist die Behandlung in Schwerpunktzentren anzuraten. Auf diese

Problematik soll zu einem späteren Zeitpunkt nochmals näher eingegangen werden.

Die Strahlentherapie nimmt im multimodalen Therapiekonzept einen wesentlichen

Stellenwert ein (Wells et al., 2006; O´Sullivan et al., 2003). Studien zeigen, dass eine

postoperative adjuvante Strahlentherapie bei R0-resezierten hochgradig malignen

Weichteilsarkomen (G3 und G4 nach UICC) zu einer Reduktion der Lokalrezidivrate führt.

Jedoch ist nach weiter Exzision von niedrigmalignen Weichteilsarkomen (G1 und G2 nach

UICC) der Wert einer adjuvanten postoperativen Strahlentherapie nicht gesichert (Yang et al.,

1998; Pisters et al., 1996). Pisters et al. stellten fest, dass bei R0-resezierten T1-Tumoren auf

eine adjuvante Strahlentherapie verzichtet werden kann, ohne die Lokalrezidiv- und

Überlebensrate negativ zu beeinflussen (Pisters et al., 2007). Zu einer ähnlichen

Schlussfolgerung kam ebenfalls die Gruppe um Khanfir. Bei Patienten, bei denen die

Sicherheitsabstände unter 1 cm liegen, senkt die adjuvante Strahlentherapie die

Lokalrezidivrate, während bei Patienten mit Sicherheitsabständen über 1 cm und adjuvanter

Strahlentherapie keine signifikante Senkung der Lokalrezidivrate erreicht wird (Khanfir et al.,

2003).

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34

Jedoch führt die Strahlentherapie durch verbesserte lokale Kontrollraten und die damit

verbundene Reduktion der Rezidive und Fernmetastasierung auch zu einem verbesserten

Gesamtüberleben (Lewis et al., 1997).

Die Wirksamkeit einer Chemotherapie ist nicht gesichert und wird kontrovers diskutiert

(Lucas et al., 2008; Goldberg 2007; Pronzato et al., 1998; Seeber et al., 1977).

Weichteilsarkome sind wenig chemosensibel. Dennoch hat eine Metaanalyse (Sarcoma

Metaanalysis Collaboration, 1997) eine signifikante Risikoreduktion bei adjuvant

chemotherapeutisch behandelten Patienten hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit von

Lokalrezidiven und dem Auftreten von Fernmetastasen, nicht aber einen Vorteil hinsichtlich

der Gesamtüberlebensrate gezeigt (Sarcoma Metaanalysis Collaboration, 1997).

Die isolierte, hypertherme Extremitätenperfusion bietet die Möglichkeit, lokal sehr hohe

Zytostatikakonzentrationen anwenden zu können. Auch bei Weichteilsarkomen konnten hier

Erfolg versprechende Ansprechraten im Rahmen von Studien erzielt werden (Hwang et al.,

2003; Noorda et al., 2003).

4.1.8. Nachsorge

Die Nachsorge dient der frühzeitigen Erkennung eines lokalen Tumorrezidivs oder von

Fernmetastasen, damit gegebenenfalls unverzüglich eine Therapie eingeleitet werden kann

(Dellbrück, 1994). Sie sollte bei Weichgewebssarkomen eine körperliche Untersuchung mit

sorgfältiger Befunderhebung, eine Röntgenthoraxuntersuchung sowie eine Sonographie der

Primärtumorregion, der Lymphabflussregionen und der Leber umfassen. Von besonderer

Bedeutung ist die lokale MRT-Untersuchung, die ebenfalls bei jeder Nachsorge erfolgen

sollte. Das erste Follow-up wird drei Monate nach der vollständigen chirurgischen

Behandlung empfohlen.

Als Nachkontrollintervalle werden in den ersten 2 Jahren zwei- bis dreimonatige Abstände,

im 3. bis 5. Jahr alle 4 bis 6 Monate und ab dem 6. Jahr alle 6 bis 12 Monate empfohlen

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35

(Damron et al., 2003; Lewis et al., 1999; Raney et al., 1988; Enzinger and Weiss, 1988;

Dahlin et al., 1986).

Die Literaturangaben hierzu sind jedoch uneinheitlich und variieren insbesondere hinsichtlich

hoch- und niedrig maligner Tumorvarianten. Eine aktuelle Arbeit empfiehlt aufgrund der

Gefahr von Langzeitrezidiven eine Nachuntersuchung mindestens alle 5 Jahre bis zum

Lebensende (Tzeng et al., 2007).

Ein wichtiger Aspekt der postoperativen Betreuung ist ferner die Rehabilitation des Patienten.

Sie soll den Umgang mit der Behinderung erleichtern und umfasst Schritte zur beruflichen,

psychischen und sozialen Rehabilitation. Zusätzlich kann eine intensive physiotherapeutische,

ergotherapeutische oder orthopädische Therapie notwendig werden, besonders wenn eine

Amputation erforderlich war. Als wichtigstes Ziel dieser Massnahmen wird das Agieren des

Patienten im gleichen Umfeld, sowohl familiär als auch beruflich, wie vor der Operation

gesehen. Die Einschränkung der Mobilität scheint von sekundärer Wichtigkeit zu sein

(Schreiber et al., 2006).

4.1.9. Prognose

Die 5-Jahres-Überlebensrate aller Patienten mit einem Weichteilsarkom variiert laut

Literaturangaben zwischen 50 und 100% (Pisters et al., 2002; Yang et al., 1998; Peiper et al.,

1998; Cakir et al., 1995; Dinges and Budach, 1994; Suit, 1992). Die Resektion weit im

Gesunden ist der wichtigste Prognosefaktor bezüglich des Gesamtüberlebens und zur

Verhütung von Lokalrezidiven (Lehnhardt et al., 2004; Steinau et al., 2001).

Unterschiede in der Überlebensrate zeigten sich auch bei Patienten, die nur operiert, und

Patienten, die operiert und bestrahlt wurden. Während Patienten in der operierten Gruppe im

Stadium I eine 5-Jahres-Überlebensrate von 75-79% zeigten, überlebten Patienten, die

zusätzlich bestrahlt wurden, zu nahezu 100%. Im Stadium III bzw. IV zeigt sich eine 5-

Jahres-Überlebensrate von 10% gegenüber 51% (Suit, 1992; Lawrence et al., 1983; Russell et

al., 1977).

Zu den ungünstigen prognostischen Faktoren bei Weichgewebssarkomen zählen ferner ein

niedriger Differenzierungsgrad des Tumors, seine zunehmende Grösse, ein höheres Stadium

des Tumorleidens (Belal et al., 2002; Tanabe et al., 1994; Herbert et al., 1993; Mandrat et al.,

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36

1989; Bertoni et al., 1985), eine tiefe Lokalisation, Auftreten am Körperstamm oder in der

Kopf-Nacken-Region und ein hohes Alter des Patienten (Coindre et al., 2001; Levine, 1999;

Le Doussal et al., 1996; Coindre et al., 1996; Gaynor et al., 1992).

Bei den pleomorphen Sarkomen ist die Exzision im Gesunden ebenfalls der wichtigste

prognostische Faktor bezüglich des Gesamtüberlebens und der Lokalrezidivrate (Peiper et al.,

2004; Belal et al., 2002; Gibbs et al., 2001; Evans, 1993; Fagundes et al., 1992; Stotter et al.,

1990; Markede et al., 1982). Belal et al. konnten diesen Zusammenhang ebenso feststellen. In

ihrer Studie betrug das 5-Jahre rezidivfreie Intervall bei R0-Resektion 35%, während es bei

nicht freien Absetzungsrändern bei 24% lag (Belal et al., 2002).

Bertoni et al. konnten zeigen, dass bei pleomorphen Sarkomen der Extremitäten nicht freie

Resektionsränder, das Auftreten von Rezidiven innerhalb eines Jahres, sowie ein

Tumordurchmesser grösser als 5 cm zu den prognostisch negativen Faktoren gehören. Die 5-

Jahres Überlebensrate lag bei 36%. Weiterhin zeigten sie, dass die Tumorlokalisation distal

zum Knie oder Ellenbogen die Prognose negativ beeinflusst, was auch Kearny et al. bestätigt

haben (Bertoni et al., 1985; Kearny et al., 1980).

Obwohl eine wirkliche Prävention nicht möglich ist, sollte dem Patienten empfohlen werden,

unnötige Strahlenexposition und chemische Noxen (Asbest, Dioxin) zu meiden (Dt. Ges.

Orthopädie, 2002).

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37

4.2. Eigene Ergebnisse

4.2.1. Charakteristika der pleomorphen Sarkome

Entsprechend den Literaturangaben international renommierter Sarkomzentren wie dem

Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York stellen auch im eigenen Krankengut

die pleomorphen Sarkome neben den Liposarkomen die größte Untergruppe der

Weichteilsarkome dar (Lehnhardt et al., 2008; Brennan et al., 2004; Zagars et al., 2003).

Pleomorphe Sarkome können in jedem Lebensalter auftreten, wobei sie gehäuft die höheren

Lebensdekaden betreffen (Peiper et al., 2004; Matsumoto et al., 2003). Dies zeigt sich auch in

der vorliegenden Studie, in der das Durchschnittsalter bei 61,2 Jahren liegt.

Eine signifikante geschlechtsabhängige Häufigkeitsverteilung lässt sich bei den untersuchten

Patienten nicht erkennen (w : 49% / m : 51% ), was im Gegensatz zu der Arbeit von Goldberg

steht, der ein häufigeres Auftreten beim männlichen Geschlecht feststellte (Goldberg, 2007).

Peiper et al. beschreiben eine Verteilung auf die untere und obere Extremität von 55% zu

18%.

Dies entspricht den Ergebnissen der vorliegenden Studie, in der die untere Extremität mit

74% betroffen ist.

Belal et al. konnten ebenfalls zeigen, dass die untere Extremität häufiger betroffen ist. In

dieser Arbeit wurde der Sachverhalt insofern präzisiert, als die Lokalisation proximal oder

distal zum Knie oder Ellenbogen herausgearbeitet wurde: die Patienten wiesen ein vermehrtes

Auftreten im proximalen Bereich auf (Belal et al., 2002).

Bei dem Patientenkollektiv der vorliegenden Untersuchung zeigte sich bei 78% der Patienten

eine Tumorgrösse von über 5 cm. Diese Grössenverteilung korreliert mit den Ergebnissen

anderer Studien (Belal et al., 2002; Le Doussal et al., 1996). Peiper et al. berichten von 97

Patienten, von denen 75% einen Tumor > 5 cm aufwiesen (Peiper et al., 2004). Der hohe

Anteil von T2-Tumoren könnte dadurch erklärt werden, dass die Erkrankung erst in einem

späten Stadium Symptome verursacht. Durch das langsame Wachstum treten Schmerzen erst

im Rahmen der Verdrängung oder Komprimierung umgebender Weichteilstrukturen auf. Sie

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38

verursachen deshalb erst spät Symptome und werden daraufhin oft verspätet diagnostiziert

(Müller et al., 2008; Damron et al., 2003; Stefanovski et al., 2002;  Steinau et al., 2001; Geer et

al., 1992).

Im Zuge des histopathologischen Gradings fanden sich in den Untersuchungen zu dieser

Arbeit zu 66% G3- Tumoren. Dieses Ergebnis ist erwartungsgemäß, da in anderen Studien

ähnliches berichtet wird. Peiper et al. beobachteten bei 97 Patienten mit pleomorphem

Sarkom einen Anteil der G3-diagnostizierten Sarkome von 66% (Peiper et al., 2004), Belal et

al. in ihrem Kollektiv von 92 Patienten von 48% (Belal et al., 2002). Ähnliches berichten auch

Hsu et al. und die Arbeitsgruppe von Matsumoto. Sie verwendeten in ihrem Gradingsystem

allerdings die Einteilung von high- und low-grade Tumoren. So werden die G2-Tumore zu

den low-grade- und G3 zu den high-grade-Tumoren gezählt, so dass bei Hsu et al. 64% der

Sarkome als high-grade-Tumoren beschrieben wurden; bei Matsumoto hatten 102 von 143

Patienten hochgradige Tumore (Hsu et al., 2004; Matsumoto et al., 2003).

4.2.2. Resektionsstatus

In der vorliegenden Studie konnte bei 88% der Patienten eine R0-Resektion erlangt werden.

Entsprechende Ergebnisse erzielten auch Peiper et al.. In ihrem Patientengut lag der Anteil der

R0-Resektionen bei 80% (Peiper et al., 2004). Weitz et al. belegen mit über 1700 Patienten

mit Weichteilsarkomen, die sie über einen Zeitraum von 20 Jahren beobachteten, eine R0-

Resektionsrate von 83% (Weitz et al., 2003).

Die Amputationsrate liegt im vorliegenden Patientenkollektiv bei 5%. Le Doussal und seine

Mitarbeiter erreichten sogar eine Rate von nur 2% (Le Doussal et al., 1996). Dieses Ergebnis

wird von Weitz et al. bestätigt, die von einer Amputationsrate von 7% bei Weichteilsarkomen

berichten (Weitz et al., 2003).

Die Daten belegen die Vorteile von großen Zentren, wo die Amputationsrate insgesamt

deutlich unter 10% gehalten werden kann.

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39

4.2.3. Gesamtüberleben

Bei den in dieser Studie untersuchten Patienten lag die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate für alle

Patienten bei 72%. Einen signifikanten Einfluss auf die Überlebensrate zeigen der

Resektionsstatus, das Grading und die Tumorgrösse. Ein weiterer auf die

Gesamtüberlebensrate positiv einwirkender Faktor ist das Auftreten eines Primärtumors.

Diesen Feststellungen entspricht auch die Arbeit von Belal et al., in der von einer 5-Jahres-

Überlebensrate von 47% berichtet wird. Die um 25% schlechtere Überlebensrate könnte sich

durch die nur bei 65% der Patienten durchgeführte R0-Resektion erklären lassen, die im

eigenen Patientengut bei 88% liegt. Die Arbeit von Belal et al. schliesst ausserdem alle

anatomischen Lokalitäten mit ein, im Gegensatz zu unserer Untersuchung, die sich

ausschliesslich auf die Extremitäten beschränkt (Belal et al., 2002).

So stellten Shinjo et al. fest, dass Patienten, deren Tumoren im Bereich der Extremitäten

lokalisiert sind, eine bessere Überlebensrate aufwiesen gegenüber denjenigen, deren

Erkrankungen an Kopf, Stamm oder Hals auftraten (Shinjo et al., 1994) .

Eine mit den Ergebnissen dieser Untersuchung fast identische Überlebensrate zeigt die Arbeit

von Hsu et al. mit 74% auf. Sie untersuchten 76 Patienten mit pleomorphen Sarkomen. Das

Durchschnittsalter lag bei 52 Jahren. Eine leichte negative Selektion weist die Tumorgröße

auf. In unserem Patientenkollektiv zeigen lediglich 22% der Patienten einen T1-Tumor, in der

Studie von Hsu et al. sind es 54%. Mit einem Anteil von 36% ist die Anzahl der low-grade–

Tumore vergleichbar mit der des untersuchten Patientengutes. Dagegen erzielten Hsu et al.

nur bei 80% der Patienten eine R0-Resektion – 8% weniger als im vorliegenden

Patientenkollektiv. Diese Daten scheinen sich gegenseitig auszugleichen und können als

Erklärung der fast identischen Überlebensrate interpretiert werden.

Ebenso assoziierten Hsu et al. das Grading eines pleomorphen Sarkoms als einen

signifikanten Faktor, der auf die Überlebensrate einwirkt. Für die Richtigkeit dieser

Darstellung spricht die um 26% bessere Überlebensrate für gut differenzierte Tumore (Hsu et

al., 2004). Dies stimmt auch mit den Ergebnissen der Arbeitsgruppe um Pezzi überein, die das

Grading als wichtigen prognostischen Indikator ansehen. Nach fünf Jahren lebten noch 80%

der Patienten mit einem G2-Tumor, wohingegen Patienten mit einem G3-Tumor zu 40%

verstarben (Pezzi et al., 1992).

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40

Die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung unterstützen diese Beobachtungen. Bei

Auftreten eines G2-Tumors liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei 74%, im Gegensatz zu 61%

bei G3-Tumoren.

Auf die prognostische Aussagekraft der Differenzierung des Tumors bezüglich der

Lebenserwartung des Patienten weisen auch die Ergebnisse von Belal et al. hin, deren 5-

Jahres-Überlebensrate bei low-grade-Tumoren bei 58% liegt, aber bei high-grade-Tumoren

auf 31% sinkt (Belal et al., 2002).

Ebenso scheint die Größe einen ungünstigen Einfluss auf die Gesamtüberlebensrate zu haben.

In der Studie von Belal et al. liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei einer Tumorgrösse unter 5

cm bei 80%, bei Tumoren zwischen 5 bis 10 cm bei 41%; bei einer Grösse von über 10 cm

sinkt sie auf 37%. Dies entspricht den Ergebnissen von Pezzi et al. Bei T1-Tumoren liegt sie

bei 82%, bei einer Grösse von 5 bis 10 cm bei 68% und ab einer Grösse von 10 cm bei 51%.

Ähnliches zeigen auch die eigenen Daten. Allerdings wird die Grösse in unserem Patientengut

in Tumore < 5 cm und > 5 cm differenziert. So ergibt sich für eine Tumormasse < 5 cm eine

Überlebensrate von 79% im Gegensatz zu 61% bei > 5cm.

Als einen weiteren statistisch signifikanten Parameter im vorliegenden Patientengut

ermittelten wir den in sano zu entfernenden Tumor. 79% der Patienten, bei denen eine R0-

Resektion möglich war, lebten noch nach 5 Jahren. Bei einer R1-Resektion reduzierte sich die

Überlebensrate auf 23% und bei einer R2-Resektion waren alle Patienten nach 5 Jahren

verstorben. Dieses Ergebnis wird von Belal et al. unterstützt. Sie berichten von einer 5-Jahres-

Überlebensrate von 79% bei einem vollständig entfernten Tumor. Bei positiven

Resektionsrändern lag sie nur noch bei 34%.

Der Einfluss von oberflächlich bzw. tief lokalisierten Tumoren wird hinsichtlich der 5-Jahres-

Überlebensrate kontrovers diskutiert. In der vorliegenden Untersuchung ist die Tiefe des

Tumors kein prognostisch relevanter Parameter. Dieses Ergebnis widerspricht hingegen den

Daten von Kearney und Mitarbeitern. Sie beschreiben die Tumortiefe als einen der

wichtigsten Faktoren, der die Überlebensrate negativ zu beeinflussen scheint. In ihrer

Untersuchung von 167 Patienten mit einem pleomorphen Sarkom lag die 4-Jahres-

Überlebensrate bei Patienten mit einem oberflächlich lokalisierten Tumor bei 65%, bei einem

tiefen Tumor bei lediglich 40% (Kearny et al., 1980).

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41

4.2.4. Rezidivraten

In der vorliegenden Studie entwickelten 26% der Patienten nach 5 Jahren ein Lokalrezidiv.

Le Doussal et al. berichten, dass bei 31% der 216 untersuchten Patienten ein Lokalrezidiv

auftrat (Le Doussal et al., 1996). Ähnliche Ergebnisse erzielten auch Hsu et al.: 29% der

Patienten entwickelten ein Lokalrezidiv (Hsu et al., 2004). Diese positiven Ergebnisse können

durch die bei 80% der Patienten durchgeführte R0-Resektion erklärt werden. Sie stellt, wie

bereits dargelegt, einen der wichtigsten Prognosefaktoren in bezug auf die Lokalrezidivrate

dar.

Dieser Feststellung entspricht auch die Rate von Peiper et al.: von den 97 untersuchten

Patienten entwickelten 31% ein Lokalrezidiv. All diese Resultate decken sich weitgehend mit

den eigenen Ergebnissen. Es besteht jedoch eine leichte negative Selektion bezüglich des

Resektionsstatus (Peiper et al., 2004). Indes erfasst die Studie von Peiper et al. alle

anatomischen Lokalisationen, im Gegensatz zu unserer Arbeit, die sich ausschliesslich auf die

Extremitäten beschränkt.

Die Resultate von Shinjo et al. sind ähnlich. Sie fanden heraus, dass ein nicht vollständig

resezierter Tumor ein hohes Rezidivrisiko birgt (Shinjo et al., 2004). Ebenso assoziierten

Fagundes et al., dass bei 39% der Patienten, bei denen keine R0-Resektion erzielt werden

konnte, ein Lokalrezidiv auftrat, im Gegensatz zu den Patienten mit in sano reseziertem

Tumor. In dieser Gruppe erkrankten nur 9% an einem Lokalrezidiv (Fagundes et al., 1992).

Dies kann von den eigenen Ergebnissen bestätigt werden. Von den 123 Patienten, bei denen

eine R0-Resektion erzielt werden konnte, erkrankten lediglich 20 Patienten (16%) an einem

Lokalrezidiv. In der Gruppe der R2-resezierten Patienten entwickelten alle 6 Patienten

(100%) ein Lokalrezidiv.

Ein weiterer Faktor, der die Lokalrezidivrate negativ zu beeinflussen scheint, ist die

Lokalisation des Primärtumors. So berichten Belal et al. von einer höheren Lokalrezidivrate

bei Tumoren, die sich distal vom Knie oder Ellenbogen befinden, 38% bei distal gelegenen

gegenüber 24% bei proximaler Lokalisation (Belal et al., 2004). Die vorliegenden Ergebnisse

lassen sich dadurch begründen, dass bei distaler Lokalisation eine R0-Resektion ohne ein

verstümmelndes Operationsergebnis schwieriger zu erzielen ist als bei proximaler

Lokalisation.

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42

Eine ungünstige Prognose in bezug auf die Lokalrezidivrate scheint auch die Grösse des

Tumors zu haben. In dieser Studie wiesen 10% der Patienten mit einem T1-Tumor ein

Lokalrezidiv auf. In der Gruppe der Patienten mit einem T2-Tumor zeigte sich bei 30% ein

Rezidiv. Diese Aussage steht zu den Ergebnissen anderer Studien im Gegensatz. Sowohl Le

Doussal et al. als auch Bertoni et al. stellen fest, dass die Grösse des Primärtumors keinen

signifikanten Einfluss auf die Entwicklung eines Lokalrezidivs habe (Le Doussal et al., 1996;

Bertoni et al., 1985).

Betrachtet man diese Ergebnisse, dann zeigt sich, dass die R0-Resektion entscheidend zur

Senkung der Lokalrezidivrate beiträgt. Sie ist der einzige Risikofaktor, der positiv

therapeutisch beeinflusst werden kann.

4.2.5. Primärpräsentation versus Rezidivvorstellungen

Der Rezidivtumor stellt an sich einen ungünstigen Prognosefaktor dar. Risikofaktoren für

seine Entstehung sind neben der nicht erzielten R0-Resektion, die von den meisten Autoren

als ausschlaggebend angesehen wird, unter anderem auch das Tumorgrading und die

Tumorgrösse (Belal et al., 2002; Pezzi et al., 1992). Ist ein Rezidivtumor erst aufgetreten,

dann beeinflusst er negativ die weiteren Rezidivraten und die Überlebensrate. Die um 14%

schlechtere Lokalrezidivrate der Patienten mit Rezidivpräsentation im vorliegenden Kollektiv

scheint dadurch erklärbar, dass ein Rezidivtumor per se schon eine schlechtere Prognose

aufweist als ein Primärtumor (Weitz et al., 2003; Belal et al., 2002). Ebenso ist die

ausschliessliche Bestrahlung oder Chemotherapie für eine effektive Behandlung des Tumors

nicht ausreichend, so dass meistens ein Revisionseingriff nötig wird (Rechl et al., 2006).

In der vorliegenden Studie scheint sich die Wahl des Krankenhauses prognostisch auf die

Überlebensrate auszuwirken.

Von den insgesamt 62 Patienten, die sich direkt in den BG-Kliniken Bergmannsheil operativ

behandeln liessen, überlebten 84%. In der Gruppe der in auswärtigen Krankenhäusern

voroperierten Patienten lag sie bei nur 62%. Leider existieren in der Literatur keine weiteren

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43

Daten, die sich mit der 5-Jahres-Überlebensrate speziell bei pleomorphen Sarkomen in Bezug

auf primär im Schwerpunktzentrum operierte gegenüber ausserhalb operierten Patienten

befasst.

Jedoch wird in Studien bezüglich Weichteilsarkomen je nach Patientenselektion eine 5-

Jahres-Überlebensrate von 50 - 80% angegeben (Weitz et al., 2003; Enzinger et al., 2001;

Weiss et al., 1998; Geer et al., 1992). Daraus lässt sich folgern, dass sich die Gruppe der

Primärtumore an der oberen Grenze befindet, wohingegen die Gruppe der auswärtig

vorbehandelten Patienten an der unteren Grenze der Variationsbreite liegt.

Deshalb muss der chirurgischen Therapie mit dem Ziel der vollständigen Tumorentfernung

die höchste Bedeutung beigemessen werden.

In der vorliegenden Arbeit zeigt der Vergleich zwischen Lokalrezidivraten von primär

diagnostizierten pleomorphen Sarkomen und den Rezidivpräsentationen eine geringere

Rezidivrate bei Patienten, die initial im Krankenhaus Bergmannsheil operiert wurden,

verglichen mit Patienten, bei denen der Primärtumor in einem anderen Krankenhaus operativ

behandelt wurde. Die Lokalrezidivrate nach 5 Jahren beträgt für Primärtumore 18%, die für

Rezidivpräsentationen 32%.

Bei Liposarkomen scheint es sich ähnlich zu verhalten. Zagars et al. vergleichen in ihrer

Studie Lokalrezidivraten von primär diagnostizierten Liposarkomen mit den

Rezidivpräsentationen. Sie konnten nach zehn Jahren eine Lokalrezidivrate für Primärtumore

von 9% und für Redizidivtumore von 34% beobachten (Zagars et al., 1996). Ähnliches

berichtet die Arbeitsgruppe um Lehnhardt (Lehnhardt et al., 2004). In dieser Studie beträgt

die Lokalrezidivrate für die Primärpräsentation 12,5%, für die Rezidivpräsentation 31%.

Diese Ergebnisse verdeutlichen die Wichtigkeit einer Behandlung in spezialisierten Zentren.

Die Arbeitsgruppe von Dudley beschäftigte sich mit dem Phänomen, dass Patienten, die in

einem Schwerpunktzentrum (high-volume-hospital, HVH) behandelt wurden, eine niedrigere

Mortalitätsrate aufwiesen als chirurgisch therapierte Patienten in einem allgemeinen,

peripheren Haus (low-volume-hospitals, LVH) .

In dieser amerikanischen Untersuchung wurden 58.306 Patienten in Hinblick auf die den

operativen Eingriff durchführende Klinik untersucht (high-volume-hospitals vs. low-volume-

hospitals). Es bestätigte sich, dass die Mortalität bei bestimmten chirurgischen Eingriffen an

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44

einem HVH signifikant geringer war. Weiter konnte statistisch bewiesen werden, dass 602

Todesfälle durch eine gezielte Überweisung zu HVH zu vermeiden gewesen wären (Dudley et

al., 2000).

Dieser Sachverhalt wurde bereits in den 1980er Jahren dargestellt. Hughes et al. untersuchten,

ob die Grösse eines Krankenhauses und die damit verbundene Häufigkeit der Durchführung

spezieller Operationen von ausgewählten Krankheitsbildern die Prognose positiv

beeinflussen. In einer Auswertung von 503.662 Patientendaten konnte ein signifikanter

Zusammenhang zwischen der Krankenhausgrösse sowie der Anzahl der durchgeführten

Operationen festgestellt werden. Je geringere Fallzahlen für einen chirurgischen Eingriff

existieren, desto schlechter war das postoperative Ergebnis (Hughes et al., 1987).

Gutierrez et al. untersuchten 4205 Patienten mit Weichteiltumoren, die in HVH und LVH

behandelt wurden. Es zeigte sich, dass Patienten, die sich in einem Schwerpunktzentrum

behandeln liessen, sowohl eine signifikant bessere Überlebensrate als auch ein verbessertes

funktionelles Outcome aufwiesen (Gutierrez et al., 2007).

Die verschiedenen Erklärungsansätze für den Mengen-Mortalitätszusammenhang sollen im

folgenden Abschnitt näher betrachtet werden.

Für bestimmte Erkrankungen sind Ärzte an Krankenhäusern, die viele Patienten versorgen,

besser geschult („Practice makes perfect“). Durch die häufige Durchführung spezieller

Eingriffe werden Ärzte besser trainiert und sind dann für solche Operationen optimaler

ausgebildet. Das senkt die Komplikationsrate, es wird schonender operiert und häufiger eine

Resektion in sano erzielt. Ebenso ermöglichen HVH eine stärkere Spezialisierung der Ärzte.

Ab einer bestimmten Anzahl von Eingriffen können sogar Subspezialitäten in einem

Krankenhaus eingerichtet und eingriffsspezifische Teams eingesetzt werden.

Durch die besseren Ergebnisse werden vermehrt Patienten überwiesen. In vielen Ländern sind

HVH mit akademischen Institutionen verbunden. Diese Einrichtungen erhalten zusätzliche

finanzielle Mittel, mit denen sie eine bessere medizinische Ausstattung finanzieren können.

Ebenso kann dadurch ein grösserer Personalschlüssel finanziert werden, dem mehr Zeit für

Lehre und Forschung zur Verfügung steht oder der sogar für spezielle Projekte freigestellt

wird. Forschung, Forschungsgelder und Lehre verursachen aus diesen Gründen eine dem

neuesten Wissensstand angepasste Behandlung.

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45

Dennoch ergeben sich nicht nur Vorteile. Verlegungen in HVH stellen oft ein Risiko für den

Patienten dar, insbesondere wenn sich dieser in einer kritischen gesundheitlichen Situation

befindet und ein Transport ein hohes Risiko birgt.

Ferner sollten Patienten, die einer sofortigen medizinischen Behandlung bedürfen, nur nach

genauer Abwägung der Vor- und Nachteile in ein HVH verlegt werden, da statt einer

kontinuierlichen Behandlung sogar eine therapeutische Unterbrechung entstehen kann. Ein

weiterer Faktor sind die begrenzten Kapazitäten der HVH. Zudem liegt ein eindeutiges

Ergebnis, ob diese spezialisierten Zentren wirklich jedem Patienten eine angemessene

Behandlung ermöglichen, nicht vor. Auch der Wunsch des Patienten, in einem in der Nähe

seiner Angehörigen gelegenen Krankenhaus behandelt zu werden, was bekanntlich nicht

unerheblich zur Genesung beitragen kann, steht der Unterbringung in einem HVH häufig

entgegen. Ebenso erschwert die räumliche Distanz zwischen Wohnort des Patienten und HVH

regelmässige Nachuntersuchungen. Eine eindeutige Klärung dieser Problematik ist kaum

möglich, da die aufgeführten Punkte nur Vermutungen sind und durch keine signifikanten

Studien belegt werden (Gutierrez et al., 2007; Weitz et al., 2004; Hölscher et al., 2004;

Dudley et al., 2000).

Ähnliches gilt für die histopathologische Aufarbeitung von Weichgewebstumoren. Diese sind

nicht ausschließlich durch klinische und bildgebende Verfahren zu diagnostizieren, sondern

bedürfen einer Gewebeentnahme zur histopathologischen Untersuchung. Nur diese ermöglicht

eine exakte Diagnosefindung.

Wegen der über 170 verschiedenen Typen von gut- und bösartigen Weichteiltumoren, sowie

deren Heterogenität, wegen ihrer teilweise fliessenden Übergänge und der geringen Prävalenz

sollte die histopathologische Diagnosesicherung erfahrenen Pathologen überlassen werden.

Gerade die pleomorphen Sarkome stellen eine sehr heterogene Gruppe dar mit äusserst

unterschiedlichen klinischen Bildern und Ausprägungen (Lehnhardt et al., 2008; Dei Tos et

al., 2006; Fletcher et al., 2006).

Die aufgezeigten Schwierigkeiten in der Diagnostik und der Erzielung einer R0-Resektion

verdeutlichen die Wichtigkeit der frühzeitigen Diagnosestellung, einer engen Zusammenarbeit

zwischen Pathologie und Klinik, spezialisierter Fertigkeiten und Kenntnisse des Chirurgen,

sowie einer konsequenten Nachsorge.

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46

Solche Ansprüche können aber nur erfüllt werden, wenn der Patient in einem spezialisierten

Zentrum behandelt wird. Diese Forderung kann durch die vorliegende Arbeit erhärtet werden,

in der gravierende Unterschiede zwischen solchen Patienten mit pleomorphem Sarkom

festgestellt wurden, die primär in einem Spezialzentrum behandelt wurden oder in einem

auswärtigen nicht spezialisierten Krankenhaus therapiert worden waren. Eine sofortige

Überweisung in ein dafür spezialisiertes Krankenhaus würde die Rezidivraten und die

Überlebenszeit positiv beeinflussen.

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47

5. Zusammenfassung

Pleomorphe Sarkome/NOS zählen zu der Gruppe der am häufigsten auftretenden

Weichteilsarkome im Erwachsenenalter. In der vorliegenden Arbeit wurde der

Krankheitsverlauf von 140 Patienten mit einem pleomorphen Sarkom der Extremitäten, die

sich zwischen 1996 und 2004 in den BG-Kliniken Bergmannsheil behandeln liessen,

analysiert. Es wurden die Überlebenszeiten und Rezidivraten zwischen erstmals aufgetretenen

pleomorphen Sarkomen und Rezidivpräsentationen verglichen.

Von den untersuchten Patienten wiesen 62 (44%) einen Primärtumor auf und 78 (56%) einen

Rezidivtumor. 48 Patienten (34%) stellten sich mit einem G2-Tumor vor, 92 (66%) mit einem

G3-Tumor. Eine R0-Resektion konnte bei 123 Patienten (88%) erzielt werden, eine

Majoramputation war bei 7 Patienten (5%) notwendig.

Ein Rezidiv entwickelte sich im Nachuntersuchungszeitraum (median 52 Monate) bei 36

Patienten. Von diesen handelte es sich bei 11 Patienten (18%) um in der Bochumer Klinik

therapierte Primärtumore, die restlichen 25 Patienten (32%) waren bereits auswärtig operiert

worden und stellten sich mit mindestens dem ersten Rezidiv vor. Die 5-Jahres-Überlebensrate

betrug für das gesamte Patientenkollektiv 72%. Signifikante Unterschiede zeigten sich sowohl

prognostisch für die Gruppe der Primärtumore (5-JÜLR: 84%, p<0,05), als auch für

Rezidivtumore (5-JÜLR: 62%, p<0,05).

Die Ergebnisse zeigen, dass die R0-Resektion eine der wichtigsten Maßnahmen im

multidisziplinären Behandlungskonzept der pleomorphen Sarkome ist. Die Lokalrezidiv- und

Überlebensrate hängen vor allem vom primären chirurgischen Vorgehen ab. Zugleich konnte

gezeigt werden, dass sich die Überlebenszeit verlängert, wenn die Patienten mit pleomorphen

Sarkomen in spezialisierten Schwerpunktzentren behandelt werden.

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7. Danksagungen

Mein Dank gilt

Priv.-Doz. Dr. med. M. Lehnhardt

für

die Einführung ins wissenschaftliche Denken,

die Überlassung des Themas, die freundliche Begleitung

der Promotionsarbeit und die Erstellung des Referates,

Prof. Dr. med. H.-U. Steinau,

für

die perfekte Gestaltung der Rahmenbedingungen,

Prof. Dr. med. C. Kuhnen

für

die Überlassung von Studienmaterial

Dipl.-Stat. Tim Holland-Letz

für

die Beratung in statistischen Fragen und Auswertung der Ergebnisse,

meinem Ehemann David und meinen Eltern

für

liebevolle Unterstützung und Motivation,

meinem Schwiegervater Dr. phil. Hans-Albert Schotes

für

wertvolle Ideen

den kooperierenden Zentren sowie den Patienten

für

ihre Teilnahme an der Studie.

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8. Lebenslauf Persönliche Daten

Name: Melanie Vanessa Schwaiberger

Geburtsdatum: 11. November 1979

Geburtsort: Berlin

Schulische Ausbildung

1986 – 1992 Grundschule am Tegelschen Ort, Berlin

1992-1996 Gabriele von Bülow-Oberschule, Berlin

1996-1999 Bettina von Arnim Oberschule, Berlin

1999 Allgemeine Hochschulreife

Krankenpflegepraktikum

1999 – 2000 Maria Heimsuchung - Caritas Klinik Pankow

Studium

2001 – 2007 Humanmedizin an der Universität Witten/Herdecke

2007 3. Staatsexamen

Medizinische Ausbildung

Seit 01.04.2008 Assistenzärztin in der Abteilung Gynäkologie/Geburtshilfe,

Achenbach Krankenhaus Königs Wusterhausen, Klinikum-

Dahme-Spreewald

(Chefarzt: Dr. med. Rüdiger Müller)


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