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Pharmakokinetik von Antibiotika - PEG- · PDF fileZusammenfassung • Standarddosierungen...

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Bei Intensivpflegepatienten klinisch relevant? PEG, Bad Honnef-Symposium, Königswinter, 30.-31. März 2015 Alexander Brinkmann Klinik für Anästhesie, operative Intensivmedizin und spezielle Schmerztherapie Pharmakokinetik von Antibiotika
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Page 1: Pharmakokinetik von Antibiotika - PEG- · PDF fileZusammenfassung • Standarddosierungen von antiinfektiven Arzneistoffen bei Intensivpatienten sind nicht sinnvoll! o Insbesondere

Bei Intensivpflegepatienten – klinisch relevant?

PEG, Bad Honnef-Symposium, Königswinter,

30.-31. März 2015

Alexander Brinkmann

Klinik für Anästhesie, operative Intensivmedizin und spezielle

Schmerztherapie

Pharmakokinetik von

Antibiotika

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Adäquate Antibiotikatherapie? Sepsis, schwere Sepsis, septischer Schock

• Auswahl der richtigen Substanz, Kombinationstherapie o PEG-Empfehlung (2010), S3-Leitlinie rationale AB-Therapie

Deutsche Gesellschaft für Infektiologie (2013)

o ABx, webbasiertes Programm (Charité Berlin, www.dgai-abx.de)

o ABS-Projekt, „Antibiotikaführerschein HDH“ (2013)

• Zeitpunkt des Therapiebeginns

• Pharmakokinetik (PK), Pharmakodynamik (PD) o Abtötungskinetik der gewählten Substanz

Zeit- oder konzentrationsabhängig

o Individuelle Dosierung: „One size fits“ all? (tDM, seit 2009)

Serumkonzentration/Wirkortkonzentration, Drug Monitoring (tDM)

Resistenzentwicklung

o Applikation bei b-Lactamantibiotika

Bolus oder prolongierte/kontinuierliche Applikation

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Ziele der Dosisanpassung bei der

Therapie mit Antiinfektiva

Resistenzentwicklung

Toxizität und Sicherheit

Effektivität

finanzielle Ressourcen

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Adäquate Antibiotikatherapie Abtötungskinetik

Zeit [h]

MHK

Spitzenspiegel/MHK

Zeit>MHK

AUC/MHK

Zeit

Ko

nzen

trati

on

Zeit über MHK Penicilline, Cephalosporine,

Carbapeneme, Makrolide,

Linezolid

AUC24/MHK Chinolone,Tigecyclin,

Vancomycin, Daptomycin

cmax/MHK Aminoglykoside, Chinolone,

Daptomycin, Colistin Konzentration

Je höher, desto besser!

Zeit > MHK

Je länger, desto besser!

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b-Lactam-Antibiotika Septic shock, survival

Chi-Square p = .0127

Logistic regression p = .0076

17

22 41

269

Kumar, A, unpublished data, 2012 T > MIC (%)

<30 30-60 60-90 >90

surv

ival (%

)

0

10

20

30

40

50

60

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Erregerspektrum

Erregerempfindlichkeit

Immunkompetenz des Patienten

Penetrationsfähigkeit des

Antibiotikums an den

Infektionsfokus

Morbidität (Normal-/Intensivstation)

Alter, Gewicht, Größe

Morbidität (Normal-/Intensivstation)

Organfunktion (Niere, Leber)

Klinischer Erfolg

MHK

Antibiotika-

konzentration

am Infektionsort

Verordnete Dosis

und Applikationsart

Antibiotikadosierung Eine Herausforderung?

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Adäquate Antibiotikatherapie Eine Frage der Dosis u./o. Applikation?

• Traditionelle Konzepte “one size fits all“ verfehlen PK/PD-Ziele o Unzureichende bakterielle Abtötung o Resistenzentwicklung

• Intensivpatienten o Variabilität der substanzspezifischen

Pharmakokinetik (vor allem b-Lactam-AB) o Bakterien häufiger MHK↑↑, resistent

• Individualisierte Dosierung und Applikation mit TDM o Prolongierte, kontinuierliche Applikation o Kakulationsprogramme (z.B. CADDy, webbasiert,

www.thecaddy.de)

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Roberts JA et al., 2009, Crit Care Med

Adäquate Antibiotikatherapie Sepsis verändert die Pharmakokinetik

If dosing does not account for

these changes – suboptimal

Suboptimal

patient outcomes?

ARF RRT method (C(I)HD, HF, HDF)

Altered CL • blood/effluent flow

(↑ Vd)?

Plasma Concentrations

??

ARF - acute renal failure, RRT- renal replacement therapy

Vd – volume of distribution, CL clearance

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b-Lactam-AB bei Intensivpatienten Verteilungsvolumen

Pereira JG et al., 2011, Critical Care

mean/range of means

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Kreatininclearance Intensivpatienten, kontinuierliche ABT

255 Patienten (16%) Clearance > 100 mL/Minute

847 Patienten (54%) mit einer Clearance < 60 mL/Minute

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y = 2,935 + ,074 * X; r2 = 0,473; r = 0,69

Meropenem-Clearance Kreatinin-Clearance, Korrelation

Kreatinin Clearance [ml/min]

Me

rop

en

em

Cle

ara

nc

e [

l/h

]

Meropenem-

Clearance

Normalwert:

14-18 l/Std.

238 Patienten und 557 Meropenem-Messungen -5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250

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Meropenemdosierung in Abhängigkeit von der Meropenem-Cl

Meropenem-Tagesdosis

n=238 Patienten,

557 Messungen

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PK/PD-Ziele (fT>MIK) Mero und Pip

Erhöhte renale Clearance

ARC augmented renal clearance

Carlier M, Crit Care 2013

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Mitte Dosisintervall Ende Dosisintervall

2

4

8

16

32

64

128

256

512

Meropenem, n=238 Piperacillin, n= 550

mg/l, [Log2] Cpss unter kontinuierlicher Applikation

80% > MHK

49% > 4 x MHK

60% > MHK

35% > 4 x MHK

100% > MHK (PSA)

90% > 4 x MHK

Meropenem n=89

Piperacillin n=109

361 Patienten gesamt

68 ICUs, 10 Länder

67% Bolus-Applikation

33% Prolongierte Appl.

(> 2 Std)

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PK/PD-Ziel (Serumkonzentration > MIK)

Daten aus der DALI-Studie

De Waele JJ, Intensive Care Med 2014

Risikofaktoren für das Nichterreichen des PK/PD-Zieles:

• Bolusapplikation des Antibiotikums

• Erhöhte Kreatinin-Cl

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Antibiotic dosing of critically ill patients is notoriously difficult. Because multiple factors influence achievement of pharmacokinetic and pharmacodynamic targets. Linezolid is no exception!!

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mg/L

Potentiell subtherapeutische

Wirkstoffkonzentrationen:

• AUC24h < 200 mg*h/L: 63% der Patienten

• Cmin < 2 mg/L: 50% der Patienten

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42-jährige Patientin

sCAP, VAP, septischer Schock

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0

2

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6

8

10

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14

16

18

20

12.03.2013 13.03.2013 14.03.2013

0

50

100

150

200

250

300

Serum mg/L ELF (BS) mg/L ELF (BAL) mg/l AUC 24h (mg*h/L)

PK/PD Ziel:

AUC 24 h 160-300 mg*h/L

Serumspiegel 6.5-12 mg/L

Pea F, J Antimicro Chemother, 2012

Linezolid

Linezolid:

• Initialdosis 1200 mg/24 Std. kontinuierlich

• 2. Tag nachdosieren von 300 mg und

• Dosissteigerung auf 2400 mg/Tag

• 3. Tag Dosisreduktion auf 1800 mg/Tag

Meropenem

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

12.03.2013 13.03.2013 14.03.2013

Serum mg/L ELF (BS) mg/L ELF (BAL) mg/l

Meropenem:

• Initialdosis 3000 mg/24 Std. kontinuierlich

Pleurasekret: 8,0 mg/L (74%) Pleurasekret: 1,6 mg/L (12%) PK/PD Ziel:

Serumspiegel 8-16 mg/L

4 x MHK, 100% der Zeit

45%

100%

Adäquate Antibiotikatherapie In diesem klinischen Fall tatsächlich eine Frage

der Dosis u./o. Applikation?

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Linezolid Serumkonzentrationen Individuelle Dosierung, kont. Applikation

0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

Lin

ezo

lid

Cp

ss m

g/L

Tag 1 Tag 2-3 Tag 4-5 Tag 6-10

0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

Lin

ezo

lid C

lea

ran

ce

L/S

td.

PK/PD Ziel: AUC 24 h 160-200 mg*h/L

Serumspiegel 6.5-12 mg/L

Pea F, J Antimicro Chemother, 2012

Dosierung n=20 Patienten: Kontinuierliche Applikation

Tagesdosis: 600 -2400 mg/Tag

Dosissteigerung n = 7 (35%)

Dosissenkung n = 3 (15%)

Frey, OR et al., Poster ESCMID, Barcelona, 2014 EUCAST: 2x600 mg iv: AUC 24h 200-275 mg*Std./L, 8,3-11,5 mg/L

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• 22 critically ill obese patients

o (BMI > 30 kg/m2)

• Septic shock o n=6 versus n=6

• Contiuous versus bolus

• SAPS II o 55 versus 43* p=0.02

• Clinical improvement day 4 o 9 (82%) versus 8(73%)

• Mortality o 1 (9%) versus 4 (36%)

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Linezolid Plasma and ELF

Bolus versus continuous application

ELF/plasma

ratio %

De Pascale G et al, 2015, Intensive Care Med

PK/PD target attainment • 22 critically ill obese patients

o (BMI > 30 kg/m2)

• Contiuous versus bolus

• % T > MIC (85%, 100%) 2 mg/l o 100(91)% versus 45(27)%,

p=0.02 (p=0.01, unbound drug)

• % T > MIC (100%) 4 mg/l o 73% versus 9%, p=0.01

• Pulmonary penetration rate o 99 (IQR 94-104) vs.

87% (79-95), p=0.001 (Monte- Carlo-Simulation)

ELF = epithelial lining fluid

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• Dose and dose interval are paramount decisions to achieve antibiotic adequacy, especially in:

o Critically ill patients

- Septic shock, high CI

- Large Vd, Crea-Cl > 160 ml/min

- Immunosuppressed patients

o Obese patients

- BMI > 25kg/m2

• Antibiotic Underexposure:

o Reduced efficacy

o Higher mortality

o Development of antimicrobial resistance

Individual dosing by the aid of TDM would clearly be the best solution

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Zusammenfassung

• Standarddosierungen von antiinfektiven Arzneistoffen bei

Intensivpatienten sind nicht sinnvoll! o Insbesondere bei b-Lactam-Antibiotika

o Veränderte pharmakokinetische Rahmenbedingungen (krankheitsbedingt)

- Arzneistoffelimination, Verteilungsvolumen etc.

o Große Gefahr der Unterdosierung oder Überdosierung

• Kontinuierliche Applikation + tDM o Sicheres Erreichen PK/PD Zielwerten (> 60% der Zeit > 4 x MHK)

o Bessere Gewebepenetration

o Verringerung der Gefahr von Resistenzbildung

• TDM und individuelle Dosierung der b-Lactame o Hilfreiche Ergänzung unseres diagnostischen Armamentariums

o Multizentrische Studien bei Intensivpatienten sind in Vorbereitung

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