Patho-physiologische Ursachen
der Schmerz-Chronifizierung
H.O. HandwerkerH.O. Handwerker
FAU, Erlangen
Department of Physiology & Pathophysiology
Beispiel:
Patient mit chronischen Rückenschmerzen .
Parästhesien an der Aussenseite des Oberschenkels,
Keine Reflexabschwächungen (PSR, ASR, Mictionsreflexe)
� Was ist die Pathophysiologie?
Terminale
Receptormoleküle
Axon Nociceptorzelle
Gewebe
Schema eines Nociceptors
Zellkörper
RückenmarkZentrale Terminale
zentralesNeuron
Nociceptorzelle
H+Hitze
G q
TRPV1-Rezeptorkanal
(Capsaicinrezeptor)
Nozizeptorendigung
und TRPV1
-80
-60
-40
-20
mV
10 2 3 min
TRPV1
Na+, Ca2+
Capsaicin
K+
Hitze
K+
Reiz
Na +
G s
-80
-60
-40
-20
mV
10 2 3 min
Schwelle
Nav 1.7
_
Nav 1.8
Spannungsgesteuerte
Natriumkanäle (Nav)
2pK
TREK1, TRAAK
G-Protein gekoppelte
Rezeptoren
NaV 1.7
S.D.Dib-Hajj, Y.Yang, J.A. Black, S. Waxman, Nature Reviews, 2013
ColdCold Plate (0Plate (0°°C)C)
Nav1.8 ist essentiell für Nozizeption bei kalten Temperaturen
NaV1.7 NaV1.830°C 30°C
An
zah
l d
er
Sp
rün
ge
etc
.
NaV1.8 -/-Wildtyp0
5
10
15
20
25
30
35
Zimmermann et al., Nature (2007) 447:855-8
ColdCold Plate (0Plate (0°°C)C)
Keine APs bei 10°C!!
10°C
etwas breitere APs
10°C
Hitzestrahlung
Entzündungs-Hyperalgesie
Nach Irritation der Haut mit Senföl
• A-delta Schmerz
• C-Schmerz
„Polymodale“ Nociceptoren Mechano-insensitive „stumme“ Nociceptoren„Polymodale“ Nociceptoren
(80% in menschlicher Haut)
� Mechanisch erregbar
� Kleine rezeptive Felder
� Dienen vermutlich der Lokalisation
und dem „physiologischen“ Schmerz
� Capsaicin-Antwort korreliert nicht
mit Capsaicin-Schmerz
Mechano-insensitive „stumme“ Nociceptoren
(20% in menschlicher Haut)
� Mechanisch erregbar nur im entzündeten Gewebe
� Grössere rezeptive Felder
� Wichtig für Sensibilisierung und Hyperalgesie
� Capsaicin-Antwort korreliert besser mit dem
Schmerz
� Vermitteln die „neurogene“ Entzündung
Nociceptorsensibilisierung bei
Entzündungen
� „Spontanaktivität“ durch Entzündungsmediatoren
� Hitzehyperalgesie
� Mechanische Hyperalgesie
- Pin prick
- Druck- Druck
- Allodynie
� „Sekundäre“ Hyperalgesie
Chronifizierung von Entzündungen
führt zur Chronifizierung von Nociceptorsensibilisierung
und zu synaptischer Plastizität
Beispiel:
Patient mit chronischen Rückenschmerzen .
Parästhesien an der Aussenseite des li Oberschenkels,
ASR li nicht auslösbar.
� Was ist die Pathophysiologie?
Molekulare Veränderungen
an partiell lädierten Nervenbündeln:• - Accumulation von NaV 1.8 und 1.9 Kanälen an Läsionsstellen
• - Expression abnormer Na-Kanäle, z.B. des embronalen NaV 1.3
• - Vermehrtes Auftreten abnormer NaV-kanäle in scheinbar gesunden
Nachbaraxonen
• - Expression normalerweise nicht vorkommender Kanäle und Rezeptoren
z.B. TRPM8
- Schlüsselrolle von Nerve Growth Faktoren (NGF)
Beispiel: Chronischer Rückenschmerz
entzündlich – neuropathisch?
Neuropathische Komponente:
- mechanische Irritation von Nervenwurzeln
- Wirkung des Materials von Disk-Hernien an Nervenwurzeln
- TNFα aus Makrophagen auch an nicht betroffenen Ganglien
- Schlüsselrolle von Nerve Growth Faktoren (NGF)
H+Hitze
G q
TRPV1-Rezeptorkanal
(Capsaicinrezeptor)
Nozizeptorendigung
und TRPV1
-80
-60
-40
-20
mV
10 2 3 min
TRPV1
Na+, Ca2+
Capsaicin
K+
Hitze
K+
Reiz
Na +
G s
-80
-60
-40
-20
mV
10 2 3 min
Schwelle
Nav 1.7
_
Nav 1.8
Spannungsgesteuerte
Natriumkanäle (Nav)
2pK
TREK1, TRAAK
G-Protein gekoppelte
Rezeptoren
� TRP – Kanäle
� G-Protein gekoppelte Kanäle
� Neurotrophin – Rezeptoren
� Cytokin - Rezeptoren
� Spannungsabhängige Kanäle: NaV und K+ - Kanäle
� Entzündungsschmerz und Hyperalgesien
bedingt durch Veränderungen am Transduktionsprozess
� Spannungsabhängige Kanäle: NaV und K+ - Kanäle
� Neuropathischer Schmerz und Hyperalgesien bedingt
durch Veränderungen der conduktilen Nervenmembran
Spontanaktivität und „unidirektionaler Block“
etwa 1970
Mikroneurographie
Kleggetveit, Namer et al., unpublished,2009
Haut
Hautnervenfaser
„resetting“
(a) Plastizität von Nociceptoren
� Nociceptorschmerz
� Neuropathischer Schmerz
Wichtige neuropathische Schmerzen:Wichtige neuropathische Schmerzen:
1. Mononeuropathie (z.B. Nervenverletzung)
2. Polyneuropathie (z:B. Diabetische Polyneuropathie)
3. Polyneuropathie (z-B. Postherpetische Polyneuropathie)
Wo liegen die Generatoren?
Generatoren des chronischen neuropathischen Schmerzes
Beispiel: Mononeuropathie nach Kettensägenunfall
- Aussprossen von lädierten Axonen
Beispiel: Postherpetische NeuropathieBeispiel: Postherpetische Neuropathie
- Läsion und Untergang von Ganglienzellen
Beispiel:
Patient mit chronischen Rückenschmerzen .
Patient wurde operiert, Sequester des nc pulposus entfernt.
Schmerz tritt nach einer Latenzzeit wieder auf. Schmerz tritt nach einer Latenzzeit wieder auf.
Neuerliche OP nach Spondylolisthesis, Stabilisierung der
Lendenwirbel.
Rückenschmerz tritt nach einer Latenz wieder auf.
Was ist der Schmerzgenerator?
Pathophysiologie
a) Nociceptor-Sensibilisierung
b) Schädigung peripherer Nervenbahnen
c) Veränderte synaptische Prozesse im ZNS
d) Reaktivität von Hirnstrukturen undd) Reaktivität von Hirnstrukturen und
strukturelle Veränderungen im Gehirn
Lit: Peripheral and central sensitization as risk factors of low back pain
H.O. Handwerker
Hasenbring, M., Rusu,A., Turk, D. (Eds)
Oxford University Press, Oxford, UK
Intracutaneous capsaicin injection
flare
1 cm
pin prick
hyperalg.
touch
hyperalg.
caps. inj.
C.J. Woolf, Pain 1911
Die wichtigsten Vermittler im Rückenmark
• Hemmende Interneurone
• Mikroglia• Mikroglia
Sensitization by disinhibition
nociceptive
nerve fiber
+
Harvey et al., Science, 304:884, 2004
T-neuron
+Gly-
interneuron-
Deficit of inhibitory mechanisms
Zeilhofer et al. Annu Rev Pharmacol. 2012
(C) Veränderte synaptische Prozesse im ZNS
Nociceptive
Nervenfaser
+
�Wichtige Rolle der
�Interneurone
+
Erregung
Hemmung
� GABA
� Glycin
� β-Endorphin
� Encephalin
-
PAG
Das Schmerzkontrollsystem bei der Ratte
anteriores cingulum
medialer
prefrontaler cortex
PAG
amygdala
dorsomedialer
hypothalamus Rostrale
Ventromediale
medulla
dorsaler ret. Kern
plus/minus
Aus Heinricher M.M., Tavares, I., Leith, J.L., Lumb B.M.
Brain Research Reviews 60: 214-225, 2009
Tail flick test –
leicht narkotisierte Ratte
„off-cells“ – Schmerzhemmung
„on cells“ – Schmerzverstärkung
Fields & Basbaum
Textbook of Pain
Melzack & Wall, Eds, 3rd ed., 1984
Absteigende schmerzhemmende Bahnsysteme und ihre Transmitter
Zerebraler Kortex
Thalamus
Mittelhirn
Hypothalamus
PAG
β-Endorphin
Noradrenalin
Mittelhirn
Pons/Medulla
Rückenmark
Raphé-Kerne
Locus coeruleus
Formatio reticularis
Enkephalin
Dynorphin
Serotonin
(d) Reaktivität von Hirnstrukturen
�Veränderung der Balance im corticalen Netzwerk (resting state networks – fMRI)
�Abschwächung der deszendierenden Hemmung und Verstärkung der deszendierenden FacilitierungVerstärkung der deszendierenden Facilitierung
�Asymetrie der thalamischen Erregung
�Verschmälerung der Hirnrinde in schmerzrelevantencortikalen Arealen
Somatotope Projektion
In der Hinrinde
(Penfield und Rasmussen)
Thalamus
Hirnstamm
Rückenmark
CRPS: cortical reorganisation
D1
D5
UL
Hand
1.8 cm
2.5 cm
0.9 cm
1.6 cm
CRPS normal
Maihöfner et al., NEUROLOGY, 2003
D1/D5 UL/hand
SFC
ant. insula
IFC
MFC
SFC
C. Maihoefner
Schmerzreduktion korreliert mit
Rückgang der Reorganisationcortical reorganisation pre and after therapy versus pain (MPQ)
= initial measurement1
10
∆ McGill versus ∆ reorganisation: r = 0.82; p < 0.05
= initial measurement
= follow up2
Neurology, 2003
Neurology, 2004C.Maihöfner
Phantomschmerz
Ist chronischer Schmerz eine Krankheit?
Gibt es eine gemeinsame Pathophysiologie verschiedener Schmerzerkrankungen, wenn sie chronisch werden?
Hinweise aus Brain-Imaging:
� Veränderung der Balance im corticalen Netzwerk(resting state networks – fMRI)(resting state networks – fMRI)
� Abschwächung der deszendierenden Hemmung und Verstärkung der deszendierenden Facilitierung
� Asymmetrie der thalamischen Erregung
� Verschmälerung der Hirnrinde in schmerzrelevantencortikalen Arealen