Lebensgefährliche Hautreaktionen auf ParacetamolÜberempf indlichkeiten auf Arzneimittel sind auch nach der Einnahme von Paracetamol möglich, das heutzutage ver-schreibungsfrei in jeder Apothe-ke erhältlich ist.
Beim Stevens-Johnson Syndrom (SJS) kommt es nach prodroma-lem Fieber zu schmerzhaften Ulzerationen der Schleim häute im Mund-, Rachen- und Geni-talbereich, bei der toxisch epi-dermalen Nekrolysis (TEN) löst sich die Haut blasenförmig vom Untergrund, bei der akuten ge-neralisierten exanthematischen Pustulose (AGEP) ist sie von Pusteln übersät. Insgesamt sind SJS, TEN und AGEP selten, wen es trifft, lässt sich aber nicht vor-hersehen.
Zwei Kasuistiken, die die FDA jetzt vorstellte, betrafen Kinder. Ein sieben Jahre altes
Die Annahme „was natürlich ist, kann nicht schädlich sein“, ist in Bezug auf Naturkosmetik weit verbreitet. In einer italie-nischen Studie berichtete aller-dings jeder zehnte Patient mit allergischen Erkrankungen über Hautreaktionen auf pflanzliche Cremes und Tinkturen.
In der Studie mit 2661 Patienten hatten sich 48% als Anwender solcher Produkte zu erkennen ge-geben. Gut ein Drittel von ihnen hatte dem „Naturprodukt“ vor synthetischen Alternativen den
Vorzug gegeben, weil die Sicher-heit als besser eingeschätzt wur-de.
bei einem 11 Jahre alten Jungen nach der Einnahme von Parace-tamol Abgeschlagenheit, Fieber und ein Exanthem ein, das mit rötlichen Flecken begann und zu Erosionen und Hautblutun-gen fortschritt. Die Diagnose lautete SJS. Laut FDA kam es so zwischen 1969 bis 2012 zu 67 Hospitalisierungen und 12 To-desfällen. Bei sieben Patienten hatte ein Dermatologe Parace-tamol als Auslöser des SJS/TEN oder AGEP bestätigt. Die FDA geht davon aus, dass es sich um seltene Einzelfälle handelt. Ri-sikofaktoren lassen sich nicht benennen. Patienten, die nach der Einnahme von Paracetamol einen Hautausschlag bemerken, sollten keine weiteren Tabletten einnehmen und sofort einen Arzt aufsuchen.
www.aerzteblatt.de8 „Bei Überempfindlichkeit Medikament absetzen und Arzt aufsuchen“ gilt auch bei Paracetamol
Mädchen war wegen Fieber und einer Rachenentzündung mit drei Dosierungen Paracetamol (10 mg/kg) behandelt worden. Zwölf Stunden später kam es zu
einem rötlichen Hautausschlag über dem Gesäß und an den Bei-nen. In einer Hautbiopsie wurde die Diagnose TEN gestellt. In einem zweiten Fall stellte sich
Jucken, Brennen, ErythemeTrotz der positiven Einschätzung berichteten 11% der Patienten über Hautreaktionen auf die pflanzlichen Externa. Sie bestan-den in der Verschlechterung einer vorhandenen Dermatitis oder im erstmaligen Auftreten von Jucken, Brennen, Erythemen und Schwellungen. Als führende Auslöser von Kontaktallergien wurden Propolis, Teebaumöl und Korbblütler identifiziert. Ein re-levanter Teil der Hautreaktionen geht aber gar nicht auf die Wirk-stoffe, sondern auf andere In-
haltsstoffe zurück, die den Kos-metika beigefügt werden.
Corazza M et al (2013) Contact Dermatitis. Epub ahead of print
doi: 10.1111/cod.12124
634 | Der Hautarzt 9 · 2013
Plausibilität von Rezepturen
Laut der neuen Apothekenbe-triebsordnung müssen Apotheker verordnete Individual-Rezeptu-ren auf Plausibilität und Anwen-dungsdauer überprüfen und dies auch schriftlich dokumentieren. Damit soll sichergestellt werden, dass das vom Arzt verfolgte The-rapieziel erreicht werden kann. Die genaue Vorgehensweise bei der Plausibilitätsprüfung wurde der Leitlinie der Bundesapothe-kerkammer (BAK) entnommen.
Die Plausibilitätsprüfung be-ginnt mit der Frage: „Ist das The-rapiekonzept erkennbar?“ Hier sind bei manchen Rezepturen Zweifel angebracht. Rezeptur 1 steht hier stellvertretend für viele andere.
Betamethason-17-valerat Betamethason-17-valerat zählt nach der Einteilung von Niedner [1] zu den stark wirksamen exter-nen Glucocorticoiden, also zur Klasse III. In einer geringeren Dosierung wird es zu den Klasse- II-Vertretern, also zu den mittel-stark wirksamen Glucocorticoi-den, gerechnet.
Topisch wird Betametha-son-17-valerat bei vielen ver-schiedenen Hauterkrankungen eingesetzt. Dabei stehen die antiphlogistischen, antiprurigi-nösen, anti-inflammatorischen Wirkungen im Vordergrund. Die obere Richtkonzentration liegt bei 0,15%.
Betamethason-17-va lerat weist eine besondere Instabilität auf. Im stark sauren, neutralen und basischen Milieu erleidet das Molekül eine Isomerisierung. Da-durch verliert es 85% seiner Wir-kung [2]. Das pH-Stabilitätsopti-mum von Betamethason-17-vale-rat liegt demzufolge bei pH 3,5.
Um der Isomerisierung vor-zubeugen, schreibt das NRF in
seiner standardisierten Vorschrift den Zusatz eines Citrat-Puffers (pH 4,2) vor, und zwar 5% be-zogen auf die Gesamtmenge (Rezeptur 2).
Lotio alba aquosaLotio alba aquosa bzw. Zinkoxid-schüttelmixtur DAC (NRF 11.22.) gehört gemäß der Definition des Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur. 7. Ausgabe, Grundwerk 2011) zu den „Flüssigen Zubereitungen zur kutanen Anwendung“.
Darin werden Schüttelmix-turen als Suspensionen bezeich-net, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten. Sie können Konservierungsmittel, Antioxi-dantien und weitere Hilfsstoffe wie Stabilisatoren, Emulgatoren und Verdickungsmittel enthalten. Suspensionen können ein Sedi-ment zeigen, das durch Schütteln leicht dispergierbar ist. Die aufge-schüttelte Suspension muss genü-gend lange stabil bleiben, um die Verabreichung einer homogenen Zubereitung zu gewährleisten.
Schüttelmixturen sind im Grunde flüssige Puder [3]. Sie be-stehen aus pulverförmigen An-teilen wie Zinkoxid, Talcum oder Titandioxid und einer wässrigen Komponente. Der Zusatz von Glycerin oder einem anderen Feuchthaltemittel wie Propylen-glycol oder Sorbit-Lösung be-wirkt die Haftung der Puderkom-ponente auf der Haut. Schüttel-mixturen wirken durch die Ver-dunstung des wässrigen Anteils über die große Oberfläche der Puderkomponente kühlend, aus-trocknend, adstringierend und entzündungswidrig (Rezeptur 3). Der Kühleffekt kann durch den Zusatz von Alkohol erhöht werden.
Die Lotio alba aquosa stellt die klassische Schüttelmixtur dar, die vorzugsweise bei einer aku-
ten Hauterkrankung nach dem Motto „feucht auf feucht“ und auf einer normalen, feuchten oder fetten Haut angewendet wird.
Basiscreme DACDie Basiscreme DAC stellt eine ambiphile bzw. amphiphile Creme dar. In der Systematik der halbfesten und f lüssigen Zube-reitungen steht die Basiscreme DAC zwischen den O/W-und W/O-Systemen, es existiert keine innere, disperse und äußere, homogene Phase. Hydrophile und lipophile Phase liegen biko-härent nebeneinander vor. Des-halb besitzen ambiphile Cremes im Vergleich zu hydrophilen Cremes nur einen minimalen Kühleffekt.
Die Basiscreme DAC ist ein universell einsetzbares System. Man kann ihr noch Wasser oder/und Öle/Fette hinzufügen.
Bei Zufuhr von 50% Wasser entsteht aus der ambiphilen eine hydrophile Creme bzw. eine O/W-Creme, bei Zufuhr von maxi-mal 80% Wasser eine hydrophile Lotion bzw. eine O/W-Lotion. Setzt man bis zu maximal 20% Öle oder Fette hinzu, erhält man am Ende eine lipophile Creme.
Die Basiscreme DAC ist indi-ziert bei einer subakuten Hauter-krankung und bei normaler bis leicht trockener Haut.
Damit steht sie in Bezug auf die Akuität und die Hautbeschaf-fenheit in einem Gegensatz zur Zinkoxid-Schüttelmixtur.
Mischung von Zinkoxid-Schüt-telmixtur und Basiscreme DACIn der verordneten Menge von 30 g Zinkoxid-Schüttelmixtur sind als hydrophile, flüssige Kom-ponenten 9 g Wasser und 9 g Gly-cerin enthalten. Da man sich hier weit unterhalb der o.a. 50% befin-det, wird allenfalls ein Übergang
7 Rezeptur 1Betamethason-17-valerat� 0,1 gLotio�alba�aquosa� 30,0 g�Basiscreme�DAC� ad����00,0 g
zwischen einer ambiphilen und einer hydrophilen Creme, aber keine reine hydrophile Creme entstehen. D.h. die durch Ver-dunstung entstehende charakte-ristische Kühlung der ursprüng-lichen Zinkoxid-Schüttelmixtur geht verloren und damit auch ein wesentlicher Teil des Therapie-konzepts.
Der pH-Wert der Zinkoxid-Schüttelmixtur beträgt 8–9, das Wirkoptimum von Zinkoxid pH > 6. Der zur Stabilisierung des Betamethason-17-valerat not-wendige Citrat-Puffer hat einen pH von 4,2. Damit wird das ur-sprünglich leicht basische ins leicht saure Milieu gedrängt. Hier dürfte das Zinkoxid nicht mehr seine optimale Wirkung zeigen können. Somit wäre ein weite-rer Teil des Therapiekonzepts in Frage gestellt. Auf der anderen Seite ist zu befürchten, dass der Citrat-Puffer gegen das basische Milieu der Schüttelmixtur nicht „ankommt“. Eigene pH-Messun-gen bestätigten diese Annahme. Zinkoxid wirkt in wasserhaltigen Vehikel-Systemen auf Glucocor-ticoide katalytisch zersetzend. Studien ergaben, dass die Halt-barkeit solcher Kompositionen nur maximal 4 Monate betragen sollte [4].
Überlegungen zur OptimierungUm das Therapiekonzept des Verordners einer kühlenden, aus-trocknenden und leicht desinfi-zierenden Wirkung zu erhalten, müsste die Lotio alba aquosa aus der Rezeptur herausgenommen und im Wechsel mit der korticoid haltigen Creme ange-wendet werden. Sollte der Verord-ner bei einer solchen Auftren-nung der Rezeptur Probleme be-züglich der Compliance des Pa-tienten sehen, könnte noch fol-gende Maßnahme den gewünsch-ten Kühleffekt bringen.
Der Rezeptur muss so viel Wasser beigefügt werden, bis
sicher eine hydrophile Creme entsteht. Das zugesetzte Wasser inklusive des wässrigen Puffers sollte in der gleichen Weise kon-serviert werden wie die Basis-creme DAC (Rezeptur 4).
Nicht gelöst ist damit das Problem, dass die Basizität der Zinkoxid-Schüttelmixtur den Ci-trat-Puffer „überspielt“ und dass Zinkoxid theoretisch im leicht sauren Milieu des Citrat-Puf-fers nicht seine ursprünglichen Wirkungen zum Tragen bringen kann. Im ersten Fall wäre eine pH-Anpassung mittels verdünn-ter Essigsäure oder Natrium-edetat denkbar. Im zweiten Fall wäre an einen Austausch des Be-tamethason-17-valerat gegen Tri-amcinolonacetonid zu denken. Mit seinem Stabilitätsoptimum bei pH 6,5–7 harmoniert es eher mit dem Wirkungsoptimum von Zinkoxid (Rezeptur 5).
Die Mischung aus Lotio alba aquosa und der nichtionischen hydrophilen Creme könnte man auch als eine emulsionsstabili-sierte Zinkoxid-Schüttelmixtur auffassen. Hierfür gibt es auch im NRF eine vergleichbare, standar-disierte Formulierung, die einen Zinkoxid-Gehalt von 25% auf-weist (Rezeptur 6).
Auch hier herrscht ein neutra-les bis schwach basisches Milieu vor, sodass es mit dem Stabili-tätsoptimum von Triamcinolon-acetonid harmoniert.
Diese emulsionsstabilisierte Zinkoxid-Schüttelmixtur hat auch noch den Vorzug, talcum-frei zu sein (Rezeptur 7).
Korrespondenzadresse
Dr. rer.nat. Gerd WolfApotheker für Offizin-PharmazieRobert-Koch-Apotheke Fauviller Ring 1 53501 Grafschaft-Ringen Fax: 02641 / 75 76 20 [email protected]
Literatur
1. Niedner, R., Ziegenmeyer, J. (Hrsg.) (1992), Dermatika (Wiss. Verlagsgesell-schaft Stuttgart) 82–83, Tab. 4.4
