Dispneden ŞüpheyeTanıdan Tedaviye PAH

Dr.Sevda Şener CömertDr.Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Göğüs Hastalıkları Kliniği

7th InternationalPulmonary Hypertension Forum

Pulmonary Hypertension in 2008: Act early, act on evidence

PAH

İstirahatte , sağ kalp kateterizasyonu ile

ölçülen ortalama PAB ≥ 25 mmHg

Classification of pulmonary hypertension (PH)

1998 2003 2008

Slide courtesy of Sean Gaine.

Dana point, 2008

1- PAH1.1 İdiyopatik PAH1.2 Ailesel PAH1.2.1 BMPR21.2.2 ALK1, endoglin1.2.3 bilinmeyen1.3 ilaç ve toksinlere bağlı1.4 ilişkili olduğu durumlar1.4.1 bağ dokusu hastalıkları1.4.2 HIV infeksiyonu1.4.3 portal HT1.4.4 konjenital kalp hastalıkları1.4.5 şistozomiazis1.4.6 kronik hemolitik anemi1.5 yenidoğanın persistan PH

1’Pulmoner veno-oklüsif hastalık

2- Sol kalp hastalıklarına bağlı PH2.1 sistolik disfonksiyon2.2 diastolik disfonksiyon2.3 kapak hastalıkları

3- Akciğer hastalıklarına ve/veya hipoksemiye bağlı PH3.1 KOAH3.2 interstisyal akciğer hastalıkları3.3 miksed obstrüktif ve restriktif patern gösteren diğer akciğer hastalıkları3.4 uykuda solunum bozuklukları3.5 alveolar hipoventilasyon3.6 kronik yükseklik hastalığı3.7 doğumsal anomaliler

4- Kronik tromboembolik PH

Dana point, 2008

5. Açıklanamayan ve/veya multifaktorial mekanizmalara bağlı

PH

5.1 hemotolojik hastalıklar: miyeloproliferatif sendrom, splenektomi

5.2 sistemik hastalıklar: sarkoidoz, langerhans hücreli

histiyositoz,lenfanjioleiyomyomatozis, nörofibromatozis, vaskülitler

5.3 metabolik bozukluklar: glikojen depo hastalıkları, Gaucher hastalığı,

tiroid hastalıkları

5.4 tümoral obstrüksiyon, fibrosan mediastinit, ktonik böbrek yetmezliği,

dializ

İdiopatik PAH: Epidemiyoloji

Görülme sıklığı: milyonda 1-2 Kadınlarda iki kat fazla Görülme yaşı: 36.4 (E 40, K 30) Etnik eğilim yok Sağ kalım < 5 yıl Skleroderma en sık bağ dokusu hastalığı (%15-20)

Patogenez

Üç ana faktörün kombinasyonu:- Vazokonstrüksiyon- Vasküler remodeling- Thromboz

Slide courtesy of Maurice Beghetti.

PAH’da patofizyoloji

Gaine S. JAMA 2000; 284:3160-8.

AdventiaMediaIntima

Smooth muscle dystrophy

Early intimal proliferation

Normal IrreversibleReversible

Intimal proliferation & fibrosis

Thrombosis

Plexiform lesions

Medial hypertrophy

Pre-pro-ET pro-ET

Endotelin-1

vazokonstriksiyonproliferasyon

ETA ETB-

Endotelin reseptor

antagonistleri

L-arginine L-citrulline

vazodilatasyonanti-proliferasyon

cGMP

PDE5

PDE5 inhibitörleri-

- vazodilatasyonanti-proliferasyon

AMPc

Prostasiklin (PgI2 )

Arachidonic acid PgI2

Prostasiklintürevleri+

Nitrik oksid

Endotelin Prostasiklin NO

Pulmoner Dolaşım:Endotel Tonus ve Yapısının

Düzenlenmesi

ET’in Patolojik Etkileri

VazokonstriksiyonProliferasyon (damar düz kası,

fibroblast)

FibrozisInflamasyon

Hipertrofi(kardiyak/vasküler) ET

Aşırı ArtışBirçok organ

(karaciğer, akciğer, böbrek)

IndüksiyonDamar cidarında

stres İskemi

PAH tanısının konulması niçin önemli?

Şüphelenilmezse tanı konulması gecikebilir.

Doğal seyrine bırakılırsa prognozu kötüdür.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavi edilebilir.

Tanının gecikme nedenleri:• PAH bilincinin eksik olması• Semptomların spesifik olmaması• Diğer hastalıklarla karıştırılması

Hoeper, ERS 2003

Semptomdan- PAH tanısına geçen süre ortalama 2.5 yıl

PAH tanısı geç konulmakta

Zaman/Hastalığın şiddeti

PAPPVR

Kardiyakoutput

Pre-klinik Semptomatik stabil

Semptom eşiği

RV disfonksiyon

ProgresifKötüleşme

Pulmoner hipertansiyonun progresyonu

Egzersiz

İstirahat

Sev

iye

PAH’ın fonksiyonel sınıflaması (WHO)

IIFiziksel aktivitede hafif kısıtlılık var. Dinlenme sırasında rahatsızlık yok, ancak normal fizik aktivite hastada solunum sıkıntısına, halsizliğe, göğüs ağrısına veya presenkopa yol açıyor.

III Fizik aktivitede belirgin kısıtlılık var. Dinlenme sırasında sorun yok, ancak hafif aktiviteler bile solunum sıkıntısına, halsizliğe, göğüs ağrısına veya presenkopa yol açıyor.

IPAH’lı hastanın normal fiziksel aktivitesinde kısıtlılık yok. Gündelik aktiviteleri solunum sıkıntısı, halsizlik, göğüs ağrısı veya presenkopa yol açmıyor

IV Dinlenme sırasında hiçbir aktivitede bulunamayan ve sağ kalp yetersizliği bulguları olabilen hastalar. Solunum sıkıntısı ve/veya halsizlik dinlenim sırasında var olabilir ve yakınmalar herhangi bir fizik aktivite ile artar.

WHO World Symposium, Venice 2003

% 1

% 24

% 63

% 12

Sınıf I Sınıf II Sınıf III Sınıf IVFrench Databease Experience

Humbert ve ark. Am J Respir Crit Care Med 2006

PAH hastalarının fonksiyonel sınıflara göre dağılımı

%10

%20

%30

%40

%50

%60

%70

%80

PAH tanısı ileri evrede konulmaktadır !

D'Alonzo GE, et al. Annals Int Med 1991; 115:343-9.

PAH - Fonksiyonel Sınıf ve SürviM

edMed

yan

yan

s s üürvrv

ii (y (yıl)ıl)

Sınıf Sınıf I & III & II0

1

2

3

4

5

6

SınıfSınıf IV IVSınıfSınıf III III

2.6 yıl

0.5

6 yıl

PAH, prognozu kötü, mortalitesi yüksek bir hastalıktır

Medyan sağ kalım 2.8 yıl

0

20

40

60

80

100

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5İzlem yılı

Sağ

kalım

(%)

D’Alonzo et al. Ann Internal Med 1991;115:343

% 68 % 48 % 34

McLaughlin VV, et al. Chest 2004; 126: 78S-91S

Farklı PH tiplerinde prognoz

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 1 2 3 4 5İzlem yılı

Sağk

alım

(%)

Konjenital KH

Portopulmoner

İdiyopatik (İPAH)

Bağ Doku. Hast

HIV

Tarama erken tanıda önemlidir

Yüksek riskli popülasyonda tarama önerilmektedir:

iPAH aile öyküsü olanlar Bağ dokusu hastalıkları Pulmoner emboli Konjenital kalp hastalığı

WHO Dünya Sempozyomu, Venedik 2003

Erken Tanı için Tarama Yapılmalıdır

% 1

% 24

75%

% 12Has

tala

r (%

)

% 63

020406080

100

I II III IV

100

806040200

% 44% 28

% 11

II III IV

Has

tala

r (%

)

39%

Hachulla E, et al. Arthritis Rheum 2005; 52:3698-700. Humbert M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:1023-30.

Taranmamış Taranmış

WHO sınıf WHO sınıf

Dispne

Angina

Senkop

Ödem

Reynaud fenomeni

PAH’dan Ne Zaman Şüphe Edilmeli?

Tanıdaki SemptomlarDispne %94Senkop %61Palpitasyon %50Siyanoz %33Bacak ödemi %11Jeneralize nöbetler %11

Göğüs ağrısı %5.5

Semptomların başlamasından tanıya kadar geçen ortalama süre 2.5 yıl

Sandoval J, et al. J Am Coll Cardiol 1995; 25:466-74.

PAH taraması

Açık kalp ya da akciğer hastalığı olmadan nefes Açık kalp ya da akciğer hastalığı olmadan nefes darlığı veya nefes darlığında açıklanamayan darlığı veya nefes darlığında açıklanamayan

artışla birlikte altta yatan kalp/akciğer hastalığıartışla birlikte altta yatan kalp/akciğer hastalığı

Toraks radyografisiToraks radyografisiEEKKGG

PulmonPulmonerer h hiipertpertaansinsiyyonondan şüphelenmedan şüphelenme

EEkkookkardiardiyyograografifi Simon Gibbs’un izniyle

PAH için Tanı StratejisiSemptomlar & fizik muayeneTarama Eşlik eden bulgularEKGToraks radyografisiTranstorasik ekokardiyografiSFT & AKGV/Q sintigrafisiSpiral BTPulmoner anjiyografiKan testleri & immünolojiHIV testiAbdominal ultrason6 dakika yürüme testi, doruk VO2Sağ kalp kateterizasyonu & vazoreaktivite

PH şüphesi

PH saptanması

PH sınıfı belirlenmesi

PAH tipinin değerlendirilmesi

Egzersiz kapasitesi

Hemodinamikler

Acil

yaklaşım

Galiè N, et al. Eur Heart J 2004;25:2243-2278.

EKO

Normal PH

Pulmonaryflow velocity

RV

RARA

RVLVLV

LALA

Triküspidregurgitation jet

Pulmonaryflow velocity

Triküspidregurgitation jet

Kesin tanı: sağ kalp kateterizasyonu

PAH tanımı mPAP ≥25 mmHg dinlenme durumunda

Sağ Kalp Katateri

Tedavi başlamadan önce zorunludur.

Tanıyı kesinleştirir.

Hemodinamik bozulma ve prognoz değerlendirmesi açısından önemli.

KKB’ne yanıt verebilecek olanları bulabilmek için önemli. Pulmoner vazoreaktivite testi (NO*, adenozin, prostanoid ile) *NO: Nitrik Oksit

ESC Guidelines - Galiè N, et al. Eur Heart J 2004; 25:2243-2278

PAH’da Tedavi HedefleriHedef kısa süreli semptomatik iyileşmenin ötesindedir

Hastalığın kontrolü

Semptomatik fayda

Yaşam kalitesinde

düzelme

Sağkalım süresinde

artışSlide courtesy of Marius Hoeper

Hedef Odaklı Tedavi

Tedavinin hedefleri : 6-dakika yürüme testi > 380 m Egzersiz tepe sistolik kan basıncı >120 mmHg Tepe Vo2 > 10.4 ml/ dk-1/ kg-1

Hedefe ulaşılmışsa.............tedaviye devamHedefe ulaşılmamışsa........kombine tedavi ?

Hoeper M.M; ERJ 2005, 26

Vazoreaktivite Testi Hangi İPAH’lı hastaya kalsiyum kanal blokerleri verilmeli !

Pulmoner arterin genişleyebilme yeteneği henüz kaybolmamış olmalı

•İ.V epoprostenol•İ.V adenozin

•İnhalasyon ile•nitrik oksid

•Kalp debisi ↔ veya ↑•Ortalama PAB > 10 mmHg düşüş ile <40 mmHg

Kalsiyum antagonisti başlanır. Ampirik verilmez!!!

Sınıf I, C düzeyi kanıt. İPAH dışında Sınıf IIb

Bu teste olumlu yanıt verenlerin oranı ~%10

Tedavi Kalsiyum kanal blokerleri

nifedipin, diltizem, amlodipin Prostosiklinler

epoprostenol (iv), treprostinil (sc), berabrost (po), iloprost (inhaler)

Endotel reseptör antagonistleribosentan (nonselektif), sitaxsentan-ambrisentan (selektif)

Fosfodiesteraz inhibitörlerisildenafil

Endotelin R AntagonistleriBosentan (I A) veya Prostanoid Analogları

Iloprost inh (IIa B), Treprostinil (IIa B), Beraprost (IIb B) veya

PDE-5 inhibitörleri Sildenafil (I A) veya

Sürekli IV ProstasiklinEpoprostenol (I A) Atriyoseptestomi (IIa C)

ve/veyaAkciğer transplantasyonu (I C)

Oral KKB (IC)

KKB’ye devam

Sürekli Yanıt

NYHA I-II için

Evet Hayır

Epoprostenol (I A)Bosentan (IIa B)

Treprostinil (IIa B) Iloprost IV (IIa C)

Düzelme yok veya kötüleşme :

KombineTedavi?(IIb C)

Uzmana Sevk

PAH

Akut Vazoreaktivite Testi

Destekleyici Tedavi ve Genel Önlemler (IIa C)

NYHA Sınıf IVNYHA Sınıf III

PAH Tedavi AlgoritmasıOral antikoagülanlar (IIa C)

Diüretikler (I C)Oksijen (II a C) Digoksin (IIb C)

Egzersiz kısıtlamasıDoğum kontrolüPsikolojik Destek

Infeksiyonların önlenmesi

Vazoreaktivite pozitif

Adapted from Galiè N, et al. Eur Heart J 2004; 25:2243-2278

Vazoreaktivite negatif

Her hastanın yararlanabileceği tedaviler

Sağ ventrikül önyükünü azaltmak •Digoksin:

•Afib’de ventrikül hızını kontrol•Amiodaron:

•Sinüs ritmine döndürmek ve tutmak için

iPAH’ta yaşamı 3 kat uzatır

Diüretikler

Antiaritmikler

Warfarin

O2 satürasyonu %90’nın üstünde tutulmalı

O2 inhalasyonu

Steward S. Pulmonary Arterial Hypertension. Taylor and Fancis , 2005 UK,

Randomize kontrollü çalışma yok!!!!

Sınıf I, Kanıt C

PAH’da Konvansiyonel Tedavi

Kombine Tedavi Şeması

PAH tanısıVazoreaktivite testi

negatifNYHA III veya IV

Başlangıç değerlendirmesi ve 3-6 ay tekrar değerlendirme (6-dakika yürüme testi > 380 m, egzersiz tepe sistolik kan basıncı >120

mmHg, tepe Vo2 > 10.4 ml/ dk-1/ kg-1Hedefe ulaşılmamışsa Hedefe ulaşılmışsa

İlk basamak tedavi bosentan

Tedaviye Devam

Sildenafil ilavesi

inhale iloprost ilavesi

Inhale iloprostan intravenöz iloprosta

geçişAcil akciğer

transplantasyonu

Tedaviye Devam

Tedaviye Devam

Tedaviye Devam

Hoeper M, et al. ERJ 2005; 26:858-63.

PAH sağkalımında prognostik faktörler

Fonksiyonel kapasite- NYHA / WHO- Fonksiyonel sınıf I ve II’de 5 yıllık sürvi % 80

Egzersiz kapasitesi - 6-dakika yürüme testi- > 380 m ise 5 yıllık sürvi % 60-80

Hemodinamik- mRAP, CI

Eko/Doppler- Tei indeksi, effüzyon, eksantrik indeksi, RA alanı

Sitbon O, et al. JACC 2002;40:780; Tei C, et al. J Am Soc Echocardiogr 1996:9:838

PAH takibi hangi yöntemle yapılır ?

Fonksiyonel sınıflama 6-dakika yürüme testi

Kardiyopulomoner egzersiz testi (egzersiz sistolik kan basıncı, maksimum Vo2 )

Sağ kalp kateterizasyonu:(SğA basıncı, kalp debisi, SvO2)- rutin takip yöntemi değil .

Araştırma yöntemleri ( BNP, kardiyo-MR, nin invazif-CO ölçümü)-rutin takip yöntemi değil

Ekokardiyografi (SlV ve SğV diyastol sonu alan, TEI-index)

Uzman kliniklerinde tedavi• Bireysel tedavi planı

3 ayda bir izleme Tedavi kararları şunlara dayandırılır:

• Hastanın iyilik durumu• Fonksiyonel sınıftaki değişim• 6 dakika yürüme mesafesindeki değişim• Ekokardiyografi, biyo-göstergeler ve kardiyak kateterizasyon

Yanıtın ve klinik ilerlemenin değerlendirilmesi

Simon Gibbs’in izniyle

FS: I ya da II

PAH takibi neyle yapılır ?

NYHA Fonksiyonel Sınıflaması

Kum

ulat

tif s

ağka

lım

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108Zaman (ay)

p < 0.001

NYHA FC III(n = 120)

NYHA FC IV(n = 58)

p < 0.0001

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108

NYHA FC I or II(n = 91)

NYHA FC III or IV(n = 75)

Tedavisiz iv PGI2 tedavisinden 3 ay sonra

Sitbon O, et al. J Am Coll Cardiol 2002; 40:780-8.

İPAH hastalarında NYHA fonksiyonel evrelerine göre sağkalım

Zaman (ay)

6-DYT > 380 m

6-dakika yürüme testi

6-dakika yürüme testi

Miyamoto S, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:487-92.

Kısa mesafe yürüyenler(< 332 m, n = 22)

Uzun yürüyenler ( 332 m, n = 21)

ay

0

20

40

60

80

100

Sur

vi (%

)

0 10 30 4020 50 60

p < 0.001(logrank test)

6-dakika yürüme testi

6-dakika yürüme testi

Miyamoto S, et al. AJRCCM 2000; 161:487-92.

Fonksiyonel sınıf ile korelasyon

6 d

akik

ada

yürü

nen

uzak

lık (m

)

Kontrol NYHA II NYHA III NYHA IV

*†‡

*†*

0

100200

300

400500

600

700

800

>600 m

400-

550 m

250-

400 m

<200 m

Kardiyopulmoner egzersiz testi

PAH takibi neyle yapılır ?

Peak VO2 > 10,4 ml/min/kgPeak sistolik KP > 120 mmHg

Kardiyopulmoner egzersiz testi

Maksimum oksijen tüketimi

Küm

ülat

if sa

ğ ka

lım (%

)

Zaman (yıl)

Tepe VO2 > 10.4 ml/kg/min

100

80

60

40

20

00 1 2 3

Tepe VO2 10.4 ml/kg/min

Wensel R, et al. Circulation 2002; 106:319-24.

Takipte EKO

EKO’da ölçülen PAP her zaman güvenilir değil ve prognoz ile korelasyonu iyi değil.

Prognoz ile korelasyonu iyi olan EKO bulguları:• Sol ventrikül dolumu (LV enddiyastolik alan)• Sağ ventrikül enddiastolik alan• TEI-index• Perikard sıvısının olması

PAH Takibinde Sonuç

PAH hastalarının tedavisinde takibin önemi büyüktür. Düzenli takiplerde fonksiyonel kapasitenin, 6-dk.

yürüme mesafesinin değerlendirilmesi yararlıdır. Tedavi hedeflerinin belirlenmesi terapötik yaklaşımı

belirlemede ve prognozu düzeltmede yardımcı olabilir. PAH hastalarının tedavisi farklı uzmanlıklar arasında

yakın bir işbirliği gerektirir.

PAH TedavisiÖzet

Şüphelenilmezse tanı konulması gecikebilir.

Doğal seyrine bırakılırsa prognozu kötüdür.

Günümüzde Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon tedavi edilebilir.

Gelecekten beklenenler

PAH bilincinin gelişmesi ve yaygınlaşması. Epidemiyolojik verilerin artırılması. Erken tanı olanaklarının geliştirilmesi. Tarama ve takipde kullanılabilecek non-invazif yöntemlerin

bulunması. Fizyopatalojisi konusunda daha çok araştırma. Kombine tedaviler konusunda randomize kontrollü

araştırmalara gerek var. Erken tedavi olanakları. Daha etkili cerrahi, transplantasyon olanakları.