Pädiatrische

Stoffwechselerkrankungen

Priv.-Doz. Dr. med. F. Walther

Pädiatrische Stoffwechselerkrankungen

Definition im engeren Sinne

= hereditäre Störungen des Intermediärstoffwechsels

auf der Basis ererbter Enzymdefekte (Enzymopathien)

einschließlich Transportstörungen von Substanzen (Membran-

Transport in Darm, Nierentubuli, Mitochondrien etc.)

„Inborn errors of metabolism“ (Garrod, 1909)

= Erkrankungen, denen metabolische Störungen

zugrunde liegen

oder in deren Verlauf transiente oder

persistente Störungen des intermediären

Stoffwechsels auftreten

Pädiatrische

Stoffwechselerkrankungen

im weiteren Sinne

- Infekte, Dehydratation bei Kindern:

oft Ketone (= Ketose) Ansäuerung (= Azidose)

- endokrinologische Leiden: Diabetes mellitus

- nephrologische Erkrankungen: Störung des

Fettstoffwechsels, renale Osteopathie

- Vitaminmangelerkrankungen: Vit.-D-Mangel-Rachitis

etc.

Pädiatrische

Stoffwechselerkrankungen

Beispiele:

im weiteren Sinne,

Ursachen der Enzymdefekte

(Ätiologie)

- genetische Mutationen

- meist sogenannte „monogene Leiden“ =

1 Gen defekt 1 Eiweiß defekt:

Enzym

Transportmolekül („Carrier“)

Ionenkanal

Rezeptormolekül

Hormon o. a. Signalmolekül

Regulator bei Transkription oder Translation

Enzyminhibitor /-akzelerator

Regulatorprotein in der Embryonal-/Fetalentwicklung

etc. etc.

- meist „autosomal-rezessiv“ vererbt

Enzymopathien Pathogenese

gesund:

Substrat A Umwandlung durch Enzym in Reaktionsprodukt B

A BEnzym

AB

EnzymC

Kofaktor

Kofaktor

AB

EnzymC

Kofaktor

Enzymopathien Pathogenese

gestörte Enzymfunktion oder gestörter Kofaktor:

- Mangel an Substanz B

- Überschuß an Substanz A

Überangebot von A ermöglicht ungewöhnliche

Stoffwechselwege, die zur Produktion von C aus A führen

A BEnzym

AB

EnzymC

Kofaktor

Kofaktor

AB

EnzymC

Kofaktor

Beispiele

Phenylketonurie (Häufigkeit: 1 : 10.000)

1. gestörter Stoffwechselschritt

Phenylalanin-

Hydroxylase

Tyrosin

Tetrahydrobiopterin Dihydrobiopterin

Phenylketone

Phenylalanin

Phenylketonurie

2. Folgen:

Überschuß an Substrat A = Phenylalanin:

Verdrängung anderer aromatischer Aminosäuren

- an Blut-Hirnschranke,

- an Enzymen für Neurotransmittersynthese,

- bei Proteinsynthese

Hirnschädigung, schwere Entwicklungsstörung

Überschuß an Substanzen C = Phenylketone:

eher geringe Bedeutung für Stoffwechselhemmung

Phenylketonurie

3. Behandlung:

phenylalaninarme = eiweißarme Diät

+ Aminosäurensupplement

+ Mineralien, Vitamine

Hereditäre Fruktose-Intoleranz (Häufigkeit: 1 : 40.000)

1. gestörter Stoffwechselschritt

Fruktaldolase B

Dihydroxyazeton-

Phosophat

Glyzerinaldehyd

Fruktose

Fruktose-1-

Phosphat

2. Folgen:

Überschuß an Substrat A = Fruktose-1-Phosphat:

Enzymhemmung durch Fruktose-1-Phosphat

intrazelluläre „Vergiftung“

- schwerer Leberzellschaden, Lebensgefahr

für Säuglinge!

- Unterzuckerung (=Hypoglykämie) epileptische Anfälle

- Darmschleimhaut, Niere betroffen

Hereditäre Fruktose-Intoleranz

3. Behandlung:

fruktosearme = fruchtzucker- und saccharosearme Diät

+ Vitamine

Hereditäre Fruktose-Intoleranz

Galaktosämie (Häufigkeit 1 : 70.000)

1. gestörter Stoffwechselschritt

Laktose Glukose

Galaktose UDP-Glukose

UDP-Galaktose

Galaktitol Glukose-1-

Phosphat

Galaktose-1-

Phosphat

Galaktose-1-Phosphat-

Uridyltransferase

2. Folgen:

Überschuß an Substrat A = Galaktose-1-Phosphat:

- Enzymhemmung durch Galaktose-1-Phosphat:

intrazelluläre „Vergiftung“

- Organschäden: Leber, Niere, Gehirn

- schwere Gedeihstörung; foudroyanter Verlauf möglich Tod

vermehrte Bildung von Substanz C = Galaktitol: Speicherung in

Augenlinsen Katarakt (grauer Star)

Fehlen von Reaktionsprodukt B = UDP-Galaktose:

Entwicklung der Zellen von Hirn und Gonaden beeinträchtigt geistige Retardierung, Infertilität

Galaktosämie

3. Behandlung:

laktosefreie = milchproduktefreie Diät

+ galaktosearme Diät

Galaktosämie

Allgemeine Pathogenese Symptomatik

Mangel an Substanz B:

- Syntheseschritte behindert:

z. B. Kohlenhydrat-Stoffwechsel: Hypoglykämien zerebrale Anfälle

z. B. Galaktosämie: UDP-Galaktose fehlt Galaktosylierung der

Nervenzellen

- Energiemangel:

z. B. Atmungskettendefekte

Überschuß der Substanzen A und C:

Vergiftung!

- betroffen v. a. Gehirn, Leber, Nieren (etc.);

- Vergiftungssymptome:

Erbrechen, Koma u. a. neurolog. Spt.

Epidemiologie

Anzahl der bekannten monogenen Erbkrankheiten: > 6 500

kumulative Inzidenz: 1 : 100

davon mit Störung des Intermediärstoffwechsels: 3 800

kumulative Inzidenz: > 1 : 1 000

bekannter biochemischer Basisdefekt: > 500 Erkrankungen

schwerer Hirnschaden bei > 70 Enzymopathien

behandelbare erbliche Stoffwechselstörungen: > 50

Prinzip der diätetischen Behandlung von

Enzymopathien

verminderte Zufuhr der umsatzgestörten Substanz A und deren biochemischer Vorläufer

= Diät + Ersatz (Supplementierung) von Mineralien, Vitaminen

und Energieträgern, + evtl. Gabe der Enzym-Kofaktoren, + evtl. Ersatz des fehlenden Reaktionsproduktes B + evtl. Medikamente zur „Entgiftung“ (z. B. Ammoniak- Entgiftung) + bei akuter endogener Intoxikation: Konversion der Katabolie in Anabolie durch forcierte Energiezufuhr (Glukose, evtl. Fette)

Diätetische Behandlung von

Enzymopathien

Problem: rechtzeitige Behandlung!

Lösung: Massenscreening im Neugeborenenalter

Prinzipien der Diagnostik von

Enzymopathien

A ) Neugeborenenscreening

B ) Selektives Screening

A) Neugeborenenscreening

= "Massenscreening"

- Blutuntersuchung

bei allen Neugeborenen am 3. Lebenstag

- Material:

eingetrocknete Blutstropfen auf Filterpapier

empfohlene (zu suchende) Erkrankungen:

A) Störungen des Intermediärstoffwechsels

Phenylketonurie (PKU),

Galaktosämie,

Biotinidase-Mangel,

B) hormonelle Erkrankungen:

Hypothyreose,

adrenogenitales Syndrom

Konventionelles Screening

moderne Methode:

Tandem-Massenspektrometrie (TMS)

= Nachweis von Acylcarnitinen und Aminosäuren

im Trockenblut

- 30 Erkrankungen mit einer Labormethode erfaßt!

- Screening bereits am 3. Lebenstag möglich

- ersetzt konventionelles Screening (noch) nicht

Erweitertes Screening

Tandem-Massenspektrometrie (TMS)

- für die Erfassung durch TMS wird die Suche nach

folgenden Erkrankungen empfohlen:

PKU

MCAD-Defekt (gestörte -Oxidation der mittelkettigen

Fettsäuren)

LCHAD-, VLCAD-Defekt

CACT (Carnitin-Acylcarnitin Translokase-Defekt)

CPT-I-, CPT-II-Defekt (Carnitin-Palmitoyltransferase-Def.)

Ahornsirup-Krankheit

Glutarazidurie

Isovalerianazidurie

Für diese Erkrankungen erfolgt ein flächendeckendes

Neugeborenen-Screening in Deutschland seit 2004

Phenylketonurie (PKU),

Galaktosämie,

Biotinidase-Mangel

Bei diesen 15 Erkrankungen wird die Diagnose in der ersten

Lebenswoche gestellt und sofort eine Behandlung begonnen!

Hypothyreose

adrenogenitales Syndrom

MCAD-Defekt (gestörte -Oxidation der mittelkettigen

Fettsäuren)

LCHAD-, VLCAD-Defekt, Defekt des trifunktionalen Proteins

CACT (Carnitin-Acylcarnitin Translokase-Defekt)

CPT-I-, CPT-II-Defekt (Carnitin-Palmitoyltransferase-Def.)

Ahornsirup-Krankheit

Glutarazidurie

Isovalerianazidurie

Aktuell empfohlene Screening-Kh:

B) Selektives (spezielles) Screening

= Stoffwechseldiagnostik

bei ersten Symptomen mit V. a. eine

Stoffwechselerkrankung

z. B. bestimmte neurologische Auffälligkeiten

Basisdiagnostik:

- Säuren-Basen-Haushalt

- Blutglukose

- Blut-Laktat

- Blut-Ammoniak

- Ketonausscheidung im Urin

- „Leberwerte“ (Aminotransferasen)

Selektives (spezielles) Screening

spezielle Diagnostik:

- Blut-Aminosäuren

- Urin auf Organosäuren + Aminosäuren

- Acylcarnitine (Trockenblut TMS etc.)

zum Ausschluß von

Aminoazidopathien: Tyrosinämie etc.

Harnstoffzyklusstörungen: Ammoniak im Blut

Organoazidurien: Propionazidämie, Methylmalonazidurie,

Ahornsirup-Kh. etc.

Erfassung von Kindern mit Hypercholesterinämie

durch Familienanamnese in der Praxis! Blutentnahme!

Selektives (spezielles) Screening

Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)

gestörter

Stoffwechselsektor

Erkrankungen

(Beispiele)

defekte Enzyme /

Basisdefekt

(Beispiele)

Kohlenhydratstoff-

wechsel

Glykogenspeicher

-krankheiten,

Glukose-6-Phosphatase,

Glukose-6-Phosphat-

Translokase etc.

Galaktosämie, Galaktose-1-Phosphat-

Uridyltransferase

Fruktose-

Intoleranz,

Fruktaldolase

Glukoneogenese-

Defekte

Fruktose-1,6-

Diphosphatase,

Phosphoenolpyruvat-

Carboxykinase etc.

Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)

gestörter

Stoffwechselsektor

Erkrankungen

(Beispiele)

defekte Enzyme /

Basisdefekt

(Beispiele)

Endstrecke des C-

Skelett-Abbaus

Pyruvat-Stoffw.,

Pyruvat-Deydrogenase,

Pyruvat-Carboxylase

Zitronensäure-

Zyklus,

Dihydrolipoyl-Dehydrog.,

Fumarase

Atmungskette

(Protein-)Komplexe I bis

V, z.B. Cytochrom-C-

Oxidase

Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)

gestörter

Stoffwechselsektor

Erkrankungen

(Beispiele)

defekte Enzyme /

Basisdefekt

(Beispiele)

Intermediärstoff-

wechsel

der Aminosäuren

Phenylketonurie Phenylalanin-

Hydroxylase

Tyrosinämie

Fumaryl-Azetoazetase

Harnstoffzyklus-

defekte

Ornithin-

Transcarbamylase etc.

Zystinose ? (Zystin-Speicherung in

Lysosomen)

Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)

gestörter

Stoffwechselsektor

Erkrankungen

(Beispiele)

defekte Enzyme /

Basisdefekt

(Beispiele)

Intermediärstoff-

wechsel

der Aminosäuren

Ahornsirupkrank-

heit

Verzweigtketten-2-

Ketosäure-Dehydrogenase

Organoazidämien/

-urien

Propionyl-CoA-

Carboxylase

Methylmalonyl-CoA-

Mutase

Nichtketotische

Hyperglyzinämie

Glycin-Cleavage-Enzyme

etc. etc.

Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)

gestörter

Stoffwechselsektor

Erkrankungen

(Beispiele)

defekte Enzyme /

Basisdefekt

(Beispiele)

Fettstoffwechsel Hyperlipoprotein-

ämien

meist keine isolierten

Gendefekte, polygen;

monogen:

Rezeptordefekte

-Oxidationsde-

fekte der

Fettsäuren

SCAD, MCAD, LCAD,

etc.

Ketolyse-Defekte 3-Ketosäure-CoA-

Transferase etc.

Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)

gestörter

Stoffwechselsektor

Erkrankungen

(Beispiele)

defekte Enzyme /

Basisdefekt

(Beispiele)

Peroxisomale

Enzymdefekte

Zellweger-

Syndrom

genereller

Funktionsverlust der

Peroxisomen

Adrenoleuko-

dystrophie

neonatal: totaler Fkt.;

X-chromos.: Einzel-Fkt.

Refsum-Krankheit infantil: totaler Fkt.;

Einzel-Fkt.

Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)

gestörter

Stoffwechselsektor

Erkrankungen

(Beispiele)

defekte Enzyme /

Basisdefekt

(Beispiele)

Steroidstoffw. der

Nebenniere

adrenogenitales

Syndrom

21-Hydroxylase,

11--Hydroxylase etc.

Purin- und

Pyrimidin-Stoffw.

heterogene,

multisystemische

Krankheitsbilder

Phosphoribosyl-

Pyrophosphat-Synthetase-

Überaktivität etc.

Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)

gestörter

Stoffwechselsektor

Erkrankungen

(Beispiele)

defekte Enzyme /

Basisdefekt

(Beispiele)

Porphyrien Porphyria cutanea

tarda

Uroporphyrinogen-

Decarboxylase

akute

intermittierende P.

Porphobilinogen-

Desaminase

-Aminolävulin-

säure-

Dehydratase-P.

-Aminolävulinsäure-

Dehydratase

kongenitale

erythropoietische

P.

Uroporphyrinogen-III-

Kosynthase

Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)

gestörter

Stoffwechselsektor

Erkrankungen

(Beispiele)

defekte Enzyme /

Basisdefekt

(Beispiele)

Stoffw. der

Mineralien und

Spurenelemente

Wilsonsche

Erkrankung

? (Kupferspeicherung)

Menkes-Syndrom Kupfermangel +

Kupferfehlverteilung

Mg, Zn, Mn, Mo,

Se

Absorptionsstörungen,

fehlender Einbau in

Enzyme oder Kofaktoren

Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)

gestörter

Stoffwechselsektor

Erkrankungen

(Beispiele)

defekte Enzyme /

Basisdefekt

(Beispiele)

Bindegewebs-

stoffwechsel

Achondroplasie/

Hypochondro-

plasie

Fibroblast-Growth-

Factor-Receptor (1, 2, 3,

4)

Achondrogenesis

Kollagen-II-Synthese

Kniest-Syndrom

Kollagen-II-Synthese

Osteogenesis

imperfecta

Kollagen-I-Synthese

Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)

gestörter

Stoffwechselsektor

Erkrankungen

(Beispiele)

defekte Enzyme /

Basisdefekt

(Beispiele)

Bindegewebs-

stoffwechsel

Ehlers-Danlos-

Syndrome

Typ IV: Kollagen-III-

Synth.

Typ VI A: Lysyl-

Hydroxylase

Epidermolysis

bullosa hereditaria

simplex: Keratin 5, 14

junctionalis: Laminin 5,

Integrin 4 u.a.

dystrophica: Kollagen VII

Marfan-Syndrom z.T. Fibrillin 1,

meist jedoch unbekannt

Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)

gestörter

Stoffwechselsektor

Erkrankungen

(Beispiele)

defekte Enzyme /

Basisdefekt

(Beispiele)

Mukopolysaccha-

ridosen

Pfaundler-Hurler-

Krankheit etc.

-L-Iduronidase

Mukolipidosen Mukolipidose II

(I-cell-disease)

etc.

N-Azetylglukosamin-

Phosphotransferase

Sphingolipidosen GM2-

Gangliosidosen

Hexosaminidase A, B

Tay-Sachs-

Krankheit etc.

-N-

Azetylgalaktosaminidase

Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)

gestörter

Stoffwechselsektor

Erkrankungen

(Beispiele)

defekte Enzyme /

Basisdefekt

(Beispiele)

Transportstörungen 1-Antitrypsin-

Mangel

Signalpeptid-Sequenz

Zystinurie Carrier für Zystin und

dibasische Aminosäuren:

proximal-tubulär und

intestinal

Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)

gestörter

Stoffwechselsektor

Erkrankungen

(Beispiele)

defekte Enzyme /

Basisdefekt

(Beispiele)

Transportstörungen Hartnup-

Krankheit

Carrier für neutrale

Aminosäuren: proximal-

tubulär und intestinal

lysinurische

Protein-Intoleranz

Carrier für Lysin,

Arginin, Ornithin:

proximal-tubulär und

intestinal

renal-tubuläre

Azidosen Transport von H+, Na+,

K+, Cl-; Rezeptordefekte

für Aldosteron

Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)

gestörter

Stoffwechselsektor

Erkrankungen

(Beispiele)

defekte Enzyme /

Basisdefekt

(Beispiele)

Vitaminstoffwechsel Cobalamin

(Vitamin B12)

Absorption; Transport;

intrazell. Umwandlung

Cholekalziferole

(Vitamin D) 1--Hydroxylase;

Gewebsrezeptor für 1,25-

Dihydroxy-

Cholekalziferol

Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)

gestörter

Stoffwechselsektor

Erkrankungen

(Beispiele)

defekte Enzyme /

Basisdefekt

(Beispiele)

Störungen der

Neurotransmitter

GABA-

Stoffwech-

selstörungen

Glutamat-Decarboxylase;

GABA-Transaminase;

Sukzinatsemialdehyd-

Dehydrogenase

etc. etc.